Mekanismer for anæmi i CKD

januar 26, 2021

Mekanismer for anæmi i CKD

Abstrakt

Anæmi er et almindeligt træk ved CKD forbundet med dårlige resultater. Den nuværende behandling af patienter med anæmi i CKD er kontroversiel, med nylige kliniske forsøg, der viser øget sygelighed og dødelighed relateret til erytropoiesestimulerende midler. Her undersøger vi nyere indsigt i de molekylære mekanismer, der ligger til grund for anæmi af CKD. Disse indsigter giver løfte om udvikling af nye diagnostiske tests og terapier, der direkte er rettet mod de patofysiologiske processer, der ligger til grund for denne form for anæmi.

Anæmi blev først forbundet med CKD for over 170 år siden af Richard Bright. 1 Efterhånden som nyresygdommen skrider frem, øges anæmi i prævalens og påvirker næsten alle patienter med trin 5 CKD.2 Anæmi i CKD er forbundet med nedsat livskvalitet og øget hjerte-kar-sygdom, indlæggelser, kognitiv svækkelse og dødelighed.2

Anæmi i CKD er typisk normocytisk, normokrom og hypoproliferativ. Demonstrationen af en cirkulerende faktor, der er ansvarlig for at stimulere erythropoiesis, og nyrerne som den vigtigste kilde til erythropoietin (EPO) i 1950erne3,4 medførte hypotesen om, at EPO-mangel er en fremherskende årsag til anæmi i CKD. Oprensning og kloning af EPO i slutningen af 1970erne og 1980erne 5-7 muliggjorde udviklingen af immunologiske assays til kvantificering af niveauer af cirkulerende EPO. Selvom det generelt er normalt eller let øget i anæmi af CKD, betragtes EPO-niveauer som uhensigtsmæssigt lave i forhold til graden af anæmi, fordi ligeledes anæmiske patienter med normal nyrefunktion har 10-100 gange højere EPO-niveauer.8-10 En vigtig begrænsning af sådanne analyser er, at de måler alle immunogene EPO-fragmenter, som ikke alle korrelerer med biologisk aktivitet. 11,12

Anæmihåndtering blev revolutioneret i slutningen af 1980erne med indførelsen af rekombinant human EPO. Dette og relaterede erytropoiesestimulerende midler (ESAer) gav patienterne stor fordel ved at forbedre deres svækkende symptomer og frigøre dem fra afhængighed af blodtransfusioner med deres tilknyttede komplikationer (sekundær jernoverbelastning, infektioner og sensibilisering, der hindrer transplantation) .2,13-15 Imidlertid selv i de indledende undersøgelser blev der observeret bivirkninger hos patienter, der fik ESAer, herunder forværret hypertension, krampeanfald og dialyseadgangskoagulation.14,15 Desuden reducerer ESAer ikke bivirkninger forbundet med anæmi, såsom dødelighed, ikke-fatale kardiovaskulære hændelser, venstre ventrikulær hypertrofi, hospitalsindlæggelser og progression af nyresygdom i prospektive randomiserede kontrollerede forsøg.2 Faktisk viser nylige forsøg i både hæmodialyse og prædialyse CKD-patienter en øget risiko for død, uønskede kardiovaskulære hændelser og slagtilfælde ved administration af ESAer til målrettet hæmoglobin niveauer > 11 g / dl.16–19 Sekundære analyser af disse undersøgelser antyder, at forhøjet hæmoglobin i sig selv ikke giver den øgede risiko, men snarere højere doser af ESAer og relativ resistens over for ESAer, selvom dette ikke er blevet undersøgt direkte.20,21 Derudover er ESAer blevet forbundet med øget progression af malignitet og død hos kræftpatienter.22

Hvorfor ville ESAer have disse bivirkninger? Selvom relativ EPO-mangel kan bidrage til anæmi af CKD, 23 er det ikke den eneste årsag. Faktisk er anæmi af CKD resistent over for ESAer hos ca. 10% –20% af patienterne.2 Det forekommer sandsynligt, at suprafysiologiske doser af ESAer, især ved meget høje doser eller hos patienter, der er resistente over for behandling, har effekter uden for målet i andre væv. Disse fund har fornyet interessen for at forstå de molekylære mekanismer for anæmi i CKD med håb om at udvikle nye terapier, der nærmere retter sig mod den underliggende patofysiologi af lavt hæmoglobin.

Bortset fra EPO-mangel, hvad der ellers bidrager til anæmi af CKD? Talrige undersøgelser tyder på, at cirkulerende uræmisk-inducerede erythropoiesis-hæmmere bidrager til anæmien, selvom dette er blevet omtvistet i nogle undersøgelser, og der er ikke identificeret nogen specifikke hæmmere.13,23 Forkortet overlevelse af røde blodlegemer bidrager også som vist ved radioisotopmærkning. 23-25 Selvom ætiologien ikke er helt klar, er metaboliske og mekaniske faktorer blevet foreslået.23,24 Ernæringsmæssige mangler, såsom folat og vitamin B12, på grund af anoreksi eller dialysat-tab er i øjeblikket usædvanlige med den rutinemæssige anvendelse af tilskud hos hæmodialysepatienter .23 Mens hæmodialysepatienter historisk har udviklet sekundær jernoverbelastning fra tilbagevendende blodtransfusioner, har den moderne æra med ESA-behandling afsløret en stadig mere anerkendt rolle for uordnet jernhomeostase som en væsentlig bidragyder til anæmi af CKD.

Baseret på dets evne til at donere og acceptere elektroner er jern afgørende for mange vigtige biologiske reaktioner, inklusive ng iltransport, cellulær respiration og DNA-syntese.Denne samme egenskab gør imidlertid overskydende jern giftigt ved at generere frie radikaler, der kan beskadige eller ødelægge celler. Systemiske og cellulære jernniveauer skal derfor reguleres tæt. Størstedelen af jern (20-25 mg) tilvejebringes ved genanvendelse fra senescerende røde blodlegemer, som fagocyteres af retikuloendoteliale makrofager for at opbevare jern, indtil det er nødvendigt, med mindre mængder tilvejebragt ved diætabsorption i tolvfingertarmen (1-2 mg) og frigivelse fra leverbutikker. Plasmajern, som cirkulerer bundet til transferrin, er relativt begrænset til 3 mg og skal derfor vendes flere gange for at imødekomme de daglige krav til erytropoiese. Uden reguleret mekanisme til fjernelse af jern er typiske jerntab 1–2 mg dagligt, hovedsageligt fra tarm- og hudcelleafgivelse og menstruation hos kvinder i den reproduktive alder. Systemisk jernbalance opretholdes derfor ved at regulere jernabsorption og jernfrigørelse fra opbevaringssteder i leveren og retikuloendotelmakrofager.26

CKD-patienter har øget jerntab, estimeret til 1-3 g pr. År hos hæmodialysepatienter på grund af kronisk blødning fra uræmi-associeret blodpladedysfunktion, hyppig flebotomi og blodfangning i dialyseapparatet.23 CKD-patienter, især hæmodialysepatienter, har også nedsat jernabsorption i kosten. Oralt jern var faktisk ikke bedre end placebo og var mindre effektivt end intravenøst jern til forbedring af anæmi, forbedring eller forebyggelse af jernmangel eller reduktion af ESA-dosis hos hæmodialysepatienter.27-29 Derudover modtager mange CKD-patienter ESAer, som nedbryder den cirkulerende jernbassin ved at øge erythropoiesis. CKD-patienter er således tilbøjelige til ægte jernmangel, og jerntilskud er en del af grundstenen i anæmi-behandling i CKD. Intravenøst jern foretrækkes til hæmodialysepatienter på grund af nedsat jernabsorptionsdiæt.2

Ud over ægte jernmangel har mange CKD-patienter funktionel jernmangel, der er kendetegnet ved nedsat jernfrigivelse fra kropsforretninger, der ikke er i stand til at imødekomme efterspørgslen efter erythropoiesis (også kaldet reticuloendothelial jernblokade). Disse patienter har lav serumtransferrinmætning (et mål for cirkulerende jern) og normalt eller højt serumferritin (en markør for legemsjernlagre). Nogle af disse patienter behandles med intravenøst jern, en tendens, der ser ud til at stige med den nylige kontrovers omkring ESAer. For patienter med højt serumferritin ≥500-800 ng / ml er ledelsen imidlertid mindre klar.2 Bekymringer for behandling af disse patienter med jern inkluderer dårlig effektivitet og potentialet for bivirkninger, herunder oxidationsmedieret vævsskade fra overskydende jernaflejring og øget risiko for infektion. En begrænsning er, at højt serumferritin ikke er specifikt for øgede jernjernlagre, fordi ferritin også påvirkes af infektion, betændelse, leversygdom og malignitet.2

Nylige data tyder på, at overskydende hepcidin kan tegne sig for de nedsatte diætabsorption af jern og reticuloendothelial cellejernblokade til stede hos mange CKD-patienter. Opdaget uafhængigt af tre grupper i 2000-2001,30-32 hepcidin er det vigtigste hormon, der er ansvarlig for at opretholde systemisk jernhomeostase.26 Produceret af leveren og udskilt i cirkulation, 30–32 hepcidin binder og inducerer nedbrydning af jerneksportøren, ferroportin, på duodenale enterocytter, retikuloendoteliale makrofager og hepatocytter til at hæmme jernindtrængning i plasma.33 Inflammatoriske cytokiner inducerer direkte hepcidintranskription, 26 formodentlig som en mekanisme til at binde jern fra invaderende patogener, hvilket fører til jernbinding, hypoferræmi og anæmi, der er kendetegnende for af mange kroniske sygdomme inklusive CKD.

Udviklingen af analyser til måling af bioaktivt hepcidin i de sidste 2-3 år har antændt en overflod af undersøgelser, der undersøger rollen af hepcidinoverskud i anæmi af CKD. Talrige studier viser nu, at hepcidin er forhøjet hos CKD-patienter.26,34-36 Mekanismer, der foreslås at tage højde for, er øget ekspression af inflammatoriske cytokiner og reduceret renal clearance.26,34-36 Undersøgelser er i gang for at bestemme, om hepcidin-måling vil have diagnostisk nytte hos CKD-patienter med hensyn til jernstatus, inflammatorisk status eller ESA-respons eller resistens. Komplicerende faktorer er manglen på ensartethed i hepcidinmålinger ved forskellige analyser 37 og det komplekse samspil mellem forskellige faktorer, der påvirker hepcidinniveauer hos CKD-patienter, herunder jern, betændelse og nedsat renal clearance, der har tendens til at øge hepcidin og anæmi, ESAer, dialyseclearance og hypoxi, der har tendens til at reducere hepcidin.26

Anerkendelse af en nøglerolle for overskydende hepcidin ved at forårsage den funktionelle jernmangel og anæmi i CKD har antændt interessen for at målrette hepcidin-ferroportinaksen som en ny behandlingsstrategi for denne sygdom.Ved at blokere hepcidin og / eller øge ferroportinaktiviteten, kunne disse midler forbedre jernabsorptionen og jernmobilisering i kosten fra patienternes egne kropsforretninger og derved minimere behovet for suprafysiologiske doser af intravenøst jern og ESAer med deres potentielle bivirkninger. Det er vigtigt, at hos CKD-patienter med overskud af hepcidin, forventes store intravenøse bolus af jern at have begrænset effektivitet, fordi meget af jernet hurtigt optages i leveren og sekvestreres, og resten, der inkorporeres i røde blodlegemer, ville blive genbrugt ineffektivt. . Derudover ville selve intravenøst jern yderligere øge hepcidinniveauerne35 og forværre dette fænomen. Flere strategier, der undersøges, inkluderer antagonisering af hepcidin direkte, hæmning af hepcidinproduktion, interferering med hepcidin / ferroportin-interaktion eller stabilisering af ferroportin.38-41 Indledende små undersøgelser tyder på, at målretning mod denne vej kan øge jernmobilisering og hæmoglobin i dyremodeller for anæmi af kronisk sygdom .39–41 Bivirkningsprofilerne, og om disse strategier vil vise sig effektive til behandling af anæmi af CKD hos mennesker, forbliver ukendte.

Sammenfattende er anæmi af CKD en multifaktoriel proces på grund af relativ EPO-mangel, uremisk- inducerede hæmmere af erytropoies, forkortet overlevelse af erytrocytter og uordnet jernhomeostase. Nyligt arbejde har identificeret hepcidinoverskud som en væsentlig bidragyder til den uordnede jernhomeostase og anæmi af CKD ved at forringe jernabsorptionen og jernmobilisering fra kropsforretninger (figur 1). Forbedring af vores forståelse af de molekylære mekanismer, der ligger til grund for anæmi ved CKD, giver løfte om at udvikle nye farmakologiske midler, der tættere er målrettet mod de underliggende patogene mekanismer ved denne sygdom for forbedret effektivitet og reducerede behandlingsrelaterede bivirkninger.

iv xmlns : xhtml = “http://www.w3.org/1999/xhtml”> Figur 1.

Skematisk gengivelse af de mekanismer, der ligger til grund for anæmi af CKD. Jern og EPO er afgørende for produktionen af røde blodlegemer i knoglemarven. Tilgængelighed af jern kontrolleres af leverhormonet hepcidin, som regulerer jernabsorptionen og makrofagjerngenvinding fra senescent røde blodlegemer. Der er flere feedback-sløjfer, der styrer hepcidinniveauer, herunder jern og EPO. Hos CKD-patienter (især i nyresygdomspatienter i endestadiet ved hæmodialyse) har hepcidinniveauer vist sig at være meget forhøjede, formodentlig på grund af nedsat renal clearance og induktion ved betændelse, hvilket fører til jernbegrænset erytropoies. CKD hæmmer også EPO-produktion i nyrerne og kan også føre til cirkulerende uræmisk-inducerede hæmmere af erytropoies, forkortet levetid for røde blodlegemer og øget blodtab. Sorte og grå pile repræsenterer normal fysiologi (sort for jern og hormonelle strømninger, grå for regulatoriske processer). Farvede pile repræsenterer de yderligere effekter af CKD (blå for aktivering, rød for inhibering). RBC, røde blodlegemer.

Oplysninger

J.L.B. og H.Y.L. have ejerandel i et startup-selskab, Ferrumax Pharmaceuticals Inc., som har licenseret teknologi fra Massachusetts General Hospital baseret på det arbejde, der er citeret her og beskrevet i tidligere publikationer.

Anerkendelser

JLB støttes delvist af National Institutes of Health Grants RO1 DK087727 og K08 DK-075846 og en Claflin Distinguished Scholar Award fra Massachusetts General Hospital. H.Y.L. understøttes delvist af National Institutes of Health Grants RO1 DK-069533 og RO1 DK-071837.

Fodnoter

Udgivet online foran udskrivning. Offentliggørelsesdato tilgængelig på www.jasn.org.

↵
1. Bright R
: Tilfælde og observationer: Illustrerende for nyresygdom ledsaget af sekretion af albuminøs urin. Guys Hosp Rep 1: 338, 1836
↵
1. KDOQINational Kidney Foundation
: KDOQI Clinical Retningslinjer for praksis og kliniske praksisanbefalinger for anæmi ved kronisk nyresygdom. Am J Kidney Dis 47: S11 – S145, 2006pmid: 16678659
↵
1. Erslev A
: Humoral regulering af produktion af røde blodlegemer. Blod 8: 349–357, 1953pmid: 13032205
↵
1. Jacobson LO,
2. Goldwasser E ,
3. Fried W,
4. Plzak L
: Nyrens rolle i erythropoiesis. Natur 179: 633–634, 1957pmid: 13418752
↵
1. Miyake T,
2. Kung CK ,
3. Goldwasser E
: Oprensning af humant erythropoietin.J Biol Chem 252: 5558–5564, 1977pmid: 18467
1. Lin FK,
2. Suggs S,
3. Lin CH,
4. Browne JK,
5. Smalling R,
6. Egrie JC,
7. Chen KK,
8. Fox GM,
9. Martin F,
10. Stabinsky Z,
11. Badrawi SM,
12. Lai PH,
13. Goldwasser E
: Kloning og ekspression af det humane erythropoietingen. Proc Natl Acad Sci USA 82: 7580–7584, 1985pmid: 3865178
↵
1. Jacobs K,
2. Skomager C,
3. Rudersdorf R,
4. Neill SD,
5. Kaufman RJ,
6. Mufson A,
7. Seehra J,
8. Jones SS,
9. Hewick R,
10. Fritsch EF,
11. Kawakita M,
12. Shimizu T,
13. Miyake T
: Isolering og karakterisering af genomiske og cDNA-kloner af humant erythropoietin. Natur 313: 806–810, 1985pmid: 3838366
↵
1. Cotes PM
: Immunreaktiv erythropoietin i serum. I. Bevis for analysemetodens gyldighed og estimaters fysiologiske relevans. Br J Haematol 50: 427–438, 1982 pmid: 7066196
1. McGonigle RJ,
2. Wallin JD,
3. Shadduck RK,
4. Fisher JW
: Erythropoietinmangel og inhibering af erytropoies ved nyreinsufficiens. Nyre Int 25: 437–444, 1984 pmid: 6727139
↵
1. Garcia JF,
2. Ebbe SN,
3. Hollander L,
4. Cutting HO,
5. Miller ME,
6. Cronkite EP
: Radioimmunoanalyse af erythropoietin: Cirkulerende niveauer hos normale og polycytemiske mennesker. J Lab Clin Med 99: 624–635, 1982pmid: 7069267
↵
1. Sherwood JB,
2. Carmichael LD,
3. Goldwasser E
: heterogeniteten af cirkulerende humant serum erythropoietin. Endokrinologi 122: 1472–1477, 1988pmid: 3345722
↵
1. Cotes PM,
2. Tam RC ,
3. Reed P,
4. Hellebostad M
: En immunologisk krydsreaktant af erythropoietin i serum, som kan ugyldiggøre EPO radioimmunoassay. Br J Haematol 73: 265-268, 1989 pmid: 2818943
↵
1. Eschbach JW
: Anæmi ved kronisk nyresvigt: Patofysiologi og virkningerne af rekombinant erythropoietin. Kidney Int 35: 134-148, 1989pmid: 2651751
↵
1. Winearls CG,
2. Oliver GØR,
3. Pippard MJ,
4. Reid C,
5. Downing MR,
6. Cotes PM
: Virkning af humant erythropoietin afledt af rekombinant DNA på anæmi hos patienter opretholdt ved kronisk hæmodialyse. Lancet 2: 1175–1178, 1986pmid: 2877323
↵
1. Eschbach JW,
2. Egrie JC ,
3. Downing MR,
4. Browne JK,
5. Adamson JW
: Korrektion af anæmi af nyresygdom i slutstadiet med rekombinant humant erytropoietin. Resultater af et kombineret fase I og II klinisk forsøg. N Engl J Med 316: 73–78, 1987pmid: 3537801
↵
1. Besarab A,
2. Bolton WK,
3. Browne JK,
4. Egrie JC,
5. Nissenson AR,
6. Okamoto DM,
7. Schwab SJ,
8. Goodkin DA
: Virkningerne af normal sammenlignet med lave hæmatokritværdier hos patienter med hjertesygdomme, der får hæmodialyse og epoetin. N Engl J Med 339: 584–590, 1998pmid: 9718377
1. Parfrey PS,
2. Foley RN,
3. Wittreich BH,
4. Sullivan DJ,
5. Zagari MJ,
6. Frei D
: Dobbeltblind sammenligning af fuld og delvis anæmi korrektion hos hændende hæmodialysepatienter uden symptomatisk hjertesygdom. J Am Soc Nephrol 16: 2180–2189, 2005pmid: 15901766
1. Singh AK,
2. Szczech L,
3. Tang KL,
4. Barnhart H,
5. Sapp S,
6. Wolfson M,
7. Reddan D
; CHOIR Investigators: Korrektion af anæmi med epoetin alfa ved kronisk nyresygdom. N Engl J Med 355: 2085–2098, 2006pmid: 17108343
↵
1. Pfeffer MA,
2. Burdmann EA,
3. Chen CY,
4. Cooper ME,
5. de Zeeuw D,
6. Eckardt KU,
7. Feyzi JM,
8. Ivanovich P,
9. Kewalramani R,
10. Levey AS,
11. Lewis EF,
12. McGill JB,
13. McMurray JJ,
14. Parfrey P,
15. Parving HH,
16. Remuzzi G,
17. Singh AK,
18. Solomon SD,
19. Toto R
; TREAT-efterforskere: Et forsøg med darbepoetin alfa i type 2-diabetes og kronisk nyresygdom.N Engl J Med 361: 2019–2032, 2009pmid: 19880844
↵
1. Szczech LA,
2. Barnhart HX,
3. Inrig JK,
4. Reddan DN,
5. Sapp S,
6. Califf RM,
7. Patel UD,
8. Singh AK
: Sekundær analyse af CHOIR-studiet epoetin-alfa-dosis og opnåede hæmoglobinresultater. Kidney Int 74: 791–798, 2008pmid: 18596733
↵
1. Solomon SD,
2. Uno H,
3. Lewis EF,
4. Eckardt KU,
5. Lin J,
6. Burdmann EA,
7. de Zeeuw D,
8. Ivanovich P,
9. Levey AS,
10. Parfrey P,
11. Remuzzi G,
12. Singh AK,
13. Toto R,
14. Huang F,
15. Rossert J,
16. McMurray JJ,
17. Pfeffer MA
; Forsøg på at reducere kardiovaskulære hændelser med Aranesp Therapy (TREAT) Undersøgere: Erythropoietisk respons og resultater i nyresygdom og type 2-diabetes. N Engl J Med 363: 1146–1155, 2010pmid: 20843249
↵
1. Bennett CL,
2. Becker PS,
3. Kraut EH,
4. Samaras AT,
5. West DP
: Vejledende skæringspunkter: Administration af erytropoiesestimulerende midler til patienter med kronisk nyresygdom med kræft. Semin Dial 22: 1–4, 2009pmid: 19175532
↵
1. Schrier RW
1. Besarab A,
2. Ayyoub F
: Anæmi ved nyresygdom. I: Diseases of the Kidney and Urinary Tract, redigeret af Schrier RW, 8. udg., Philadelphia, Lippincott Williams og Wilkins, 2007, s. 2406-230
↵
1. Eschbach JW Jr,
2. Funk D,
3. Adamson J,
4. Kuhn I ,
5. Scribner BH,
6. Finch CA
: Erythropoiesis hos patienter med nyresvigt, der gennemgår kronisk dialyse. N Engl J Med 276: 653–658, 1967pmid: 6018456
↵
1. Vos FE,
2. Schollum JB,
3. Coulter CV,
4. Doyle TC,
5. Duffull SB,
6. Walker RJ
: Overlevelse af røde blodlegemer hos patienter med langvarig dialyse. Am J Kidney Dis 58: 591-598, 2011pmid: 21715072
↵
1. Babitt JL,
2. Lin HY
: Molekylære mekanismer for hepcidinregulering: Implikationer for anæmi af CKD. Am J Kidney Dis 55: 726–741, 2010pmid: 20189278
↵
1. Fudin R,
2. Jaichenko J,
3. Shostak A,
4. Bennett M,
5. Gotloib L
: Korrektion af uræmisk jernmangelanæmi i hæmodialyseret patienter: En prospektiv undersøgelse. Nephron 79: 299-305, 1998pmid: 9678430
1. Macdougall IC,
2. Tucker B,
3. Thompson J,
4. Tomson CR,
5. Baker LR,
6. Raine AE
: En randomiseret kontrolleret undersøgelse af jerntilskud hos patienter behandlet med erythropoietin. Kidney Int 50: 1694–1699, 1996pmid: 8914038
↵
1. Markowitz GS,
2. Kahn GA,
3. Feingold RE,
4. Coco M,
5. Lynn RI
: En evaluering af effektiviteten af oral jernterapi i hæmodialysepatienter, der modtager rekombinant humant erythropoietin. Clin Nephrol 48: 34–40, 1997
↵
1. Krause A,
2. Neitz S,
3. Mägert HJ,
4. Schulz A,
5. Forssmann WG,
6. Schulz-Knappe P,
7. Adermann K
: LEAP-1, et hidtil ukendt stærkt disulfidbundet humant peptid, udviser antimikrobiel aktivitet. FEBS Lett 480: 147–150, 2000
1. Park CH,
2. EV-værdi,
3. Waring AJ,
4. Ganz T
: Hepcidin, et urinantimikrobielt peptid syntetiseret i leveren. J Biol Chem 276: 7806–7810, 2001pmid: 11113131
↵
1. Due C,
2. Ilyin G,
3. Courselaud B,
4. Leroyer P,
5. Turlin B,
6. Brissot P,
7. Loréal O
: Et nyt museleversspecifikt gen, der koder for et protein homologt med humant antimikrobielt peptid hepcidin, overudtrykkes under jernoverbelastning. J Biol Chem 276: 7811–7819, 2001pmid: 11113132
↵
1. Nemeth E,
2. Tuttle MS,
3. Powelson J,
4. Vaughn MB,
5. Donovan A,
6. Ward DM,
7. Ganz T,
8. Kaplan J
: Hepcidin regulerer cellulært jernudstrømning ved at binde til ferroportin og inducere dets internalisering. Science 306: 2090–2093, 2004
↵
1. Ganz T,
2. Olbina G,
3. Girelli D,
4. Nemeth E,
5. Westerman M
: Immunoanalyse for humant serum hepcidin.Blod 112: 4292–4297, 2008pmid: 18689548
↵
1. Ashby DR,
2. Gale DP ,
3. Busbridge M,
4. Murphy KG,
5. Duncan ND,
6. Cairns TD,
7. Taube DH ,
8. Bloom SR,
9. Tam FW,
10. Chapman RS,
11. Maxwell PH,
12. Choi P
: Plasmahepcidinniveauer er forhøjede, men reagerer på erythropoietinbehandling ved nyresygdom. Kidney Int 75: 976–981, 2009pmid: 19212416
↵
1. Zaritsky J,
2. Young B,
3. Wang HJ,
4. Westerman M,
5. Olbina G,
6. Nemeth E,
7. Ganz T,
8. Rivera S,
9. Nissenson AR,
10. Salusky IB
: Hepcidin – en potentiel ny biomarkør for jernstatus i kronisk nyresygdom. Clin J Am Soc Nephrol 4: 1051–1056, 2009 pmid: 19406957
↵
1. Kroot JJ,
2. Kemna EH,
3. Bansal SS,
4. Busbridge M,
5. Campostrini N,
6. Girelli D,
7. Hider RC,
8. Koliaraki V,
9. Mamalaki A,
10. Olbina G,
11. Tomosugi N,
12. Tselepis C,
13. Ward DG,
14. Ganz T,
15. Hendriks JC,
16. Swinkels DW
: Resultater af den første internationale runde-robin til kvantificering af urin- og plasma-hepcidin-analyser: Behov for standardisering. Haematologica 94: 1748–1752, 2009pmid: 19996119
↵
1. Sun CC,
2. Vaja V ,
3. Babitt JL,
4. Lin HY
: Målretning mod hepcidin-ferroportinaksen for at udvikle nye behandlingsstrategier for anæmi ved kronisk sygdom og anæmi ved betændelse. Am J Hematol 87: 392–400, 2012pmid: 22290531
↵
1. Sasu BJ,
2. Cooke KS,
3. Arvedson TL,
4. Plewa C,
5. Ellison AR,
6. Sheng J,
7. Vintre A,
8. Juan T,
9. Li H,
10. Begley CG,
11. Molineux G
: Antihepcidin-antistofbehandling modulerer jernmetabolisme og er effektiv i en musemodel af inflammationsinduceret anæmi. Blood 115: 3616–3624, 2010pmid: 20053755
1. Steinbicker AU,
2. Sachidanandan C,
3. Vonner AJ,
4. Yusuf RZ,
5. Deng DY,
6. Lai CS,
7. Rauwerdink KM,
8. Winn JC,
9. Saez B,
10. Cook CM,
11. Szekely BA,
12. Roy CN,
13. Seehra JS,
14. Cuny GD,
15. Scadden DT,
16. Peterson RT,
17. Bloch KD,
18. Yu PB
: Hæmning af morfogenetisk proteinsignalering dæmper anæmi forbundet med inflammation. Blod 117: 4915–4923, 2011pmid: 21393479
↵
1. Theurl I,
2. Plan A ,
3. Sonnweber T,
4. Nairz M,
5. Theurl M,
6. Willenbacher W,
7. Eller K ,
8. Wolf D,
9. Seifert M,
10. Sun CC,
11. Babitt JL,
12. Hong CC ,
13. Menhall T,
14. Gearing P,
15. Lin HY,
16. Weiss G
: Farmakologisk inhibering af hepcidinekspression vender anæmi fra kronisk sygdom hos rotter. Blood 118: 4977–4984, 2011pmid: 21393479

admin