1月 26, 2021

CKDにおける貧血のメカニズム

要約

貧血は、転帰不良に関連するCKDの一般的な特徴です。 CKDにおける貧血患者の現在の管理は物議を醸しており、最近の臨床試験では、赤血球生成刺激剤に関連する罹患率と死亡率の増加が示されています。ここでは、CKDの貧血の根底にある分子メカニズムへの最近の洞察を調べます。これらの洞察は、この形態の貧血の根底にある病態生理学的プロセスを直接標的とする新しい診断テストと治療法の開発に有望です。

貧血は、170年以上前にリチャードブライトによって最初にCKDに関連付けられました。 1腎臓病が進行すると、貧血の有病率が高まり、ステージ5 CKDのほぼすべての患者に影響を及ぼします。2CKDの貧血は、生活の質の低下、心血管疾患、入院、認知障害、死亡率の増加に関連しています。2

CKDの貧血は、通常、正常細胞性、正常色素性、および低増殖性です。エリスロポエチンの刺激に関与する循環因子の実証、および1950年代のエリスロポエチン（EPO）の主な供給源としての腎臓3,4は、EPO欠乏症がCKDの貧血の主な原因であるという仮説を生み出しました。 1970年代後半と1980年代のEPOの精製とクローニング5–7により、循環EPOのレベルを定量化するための免疫学的アッセイの開発が可能になりました。 CKDの貧血では一般に正常またはわずかに増加しますが、同様に正常な腎機能を持つ貧血患者のEPOレベルは10〜100倍高いため、EPOレベルは貧血の程度に比べて不適切に低いと見なされます。8-10このようなアッセイの重要な制限の1つ貧血管理は、1980年代後半に組換えヒトEPOの導入により革命を起こしました。11,12

貧血管理は、1980年代後半に革命を起こしました。このおよび関連する赤血球生成刺激剤（ESA）は、衰弱させる症状を改善し、関連する合併症（二次的な鉄過負荷、感染症、および移植を妨げる感作）を伴う輸血への依存から患者を解放することにより、患者に大きな利益をもたらしました。初期の研究でも、高血圧、発作、透析アクセス凝固の悪化など、ESAを投与された患者に副作用が認められました14,15。さらに、ESAは、死亡率、致命的ではない心血管イベントなど、貧血に関連する有害な結果を軽減しません。左心室肥大、入院、および腎疾患の進行、前向き無作為化対照試験2。実際、血液透析および透析前のCKD患者の両方における最近の試験は、ESAを標的ヘモグロビンに投与することにより、死亡、有害な心血管イベント、および脳卒中のリスクの増加を示しています。レベル> 11 g / dl.16–19の二次分析これらの研究は、ヘモグロビンの上昇自体がリスクの増加をもたらすのではなく、ESAの高用量とESAに対する相対的な耐性をもたらすことを示唆していますが、これは直接研究されていません。 22

ESAがこれらの悪影響をもたらすのはなぜですか？相対的なEPO欠乏症は、CKDの貧血の一因となる可能性がありますが23、それが唯一の原因ではありません。確かに、CKDの貧血は患者の約10％〜20％でESAに耐性があります2。特に非常に高用量または治療に耐性のある患者では、超生理学的用量のESAが他の組織にオフターゲット効果をもたらす可能性があります。これらの発見は、CKDにおける貧血の分子メカニズムを理解することへの関心を新たにし、低ヘモグロビンの根底にある病態生理学をより厳密に標的とする新しい治療法を開発することを期待しています。

EPO欠乏症以外に、他に何が寄与しているのかCKDの貧血？多くの研究は、循環尿毒症誘発性の赤血球生成阻害剤が貧血に寄与することを示唆していますが、これはいくつかの研究で論争されており、特定の阻害剤は特定されていません13,23。放射性同位元素標識研究によって示されるように、赤血球生存の短縮も寄与します。 23–25病因は完全には明らかではありませんが、代謝的および機械的要因が提案されています23,24。貧血または透析液の喪失による葉酸やビタミンB12などの栄養不足は、現在、血液透析患者でのサプリメントの日常的な使用ではまれです。 .23血液透析患者は歴史的に再発性輸血による二次鉄過剰症を発症しましたが、ESA治療の現代では、CKDの貧血の主な原因として鉄ホメオスタシス障害の役割がますます認識されています。

電子を供与および受容するその能力、鉄は、以下を含む多くの重要な生物学的反応に不可欠です。酸素輸送、細胞呼吸、およびDNA合成。しかし、この同じ特性は、細胞を損傷または破壊する可能性のあるフリーラジカルを生成することにより、過剰な鉄を有毒にします。したがって、全身および細胞の鉄レベルは厳しく規制されなければなりません。鉄の大部分（20〜25 mg）は、老化赤血球からのリサイクルによって提供されます。老化赤血球は、細網内皮系マクロファージによって貪食され、必要になるまで鉄を貯蔵します。十二指腸での食事による吸収によって提供される量は少なくなります（1〜2 mg）。肝臓店からの放出。トランスフェリンに結合して循環する血漿鉄は、3 mgに比較的制限されているため、赤血球生成の1日の要件を満たすには、数回ひっくり返す必要があります。鉄除去の規制されたメカニズムがない場合、典型的な鉄の損失は、主に生殖年齢の女性の腸および皮膚細胞の脱落と月経から、1日1〜2mgです。したがって、全身の鉄のバランスは、肝臓および細網内皮マクロファージの貯蔵部位からの食事による鉄の吸収と放出を調節することによって維持されます。26

CKD患者は、血液透析患者で年間1〜3gと推定される鉄の損失が増加しています。 、尿毒症に関連する血小板機能障害からの慢性出血、頻繁な静脈切開、および透析装置での血液トラップのため。23CKD患者、特に血液透析患者も、食事による鉄の吸収が損なわれています。確かに、経口鉄はプラセボよりも優れておらず、貧血の改善、鉄欠乏の改善または予防、または血液透析患者のESA投与量の削減において静脈内鉄よりも効果が低かった27–29。さらに、多くのCKD患者はESAを受け取り、循環を枯渇させます。赤血球生成を増加させることによる鉄プール。したがって、CKD患者は真の鉄欠乏症になりやすく、鉄補給はCKDの貧血治療の主力の一部です。血液透析患者には、食事による鉄の吸収が損なわれるため、静脈内鉄が好まれます。2

真の鉄欠乏に加えて、多くのCKD患者は、体の貯蔵庫からの鉄放出が損なわれ、満たすことができないことを特徴とする機能性鉄欠乏を患っています。赤血球生成の需要（細網内皮細胞の鉄遮断とも呼ばれます）。これらの患者は、血清トランスフェリン飽和度（循環鉄の尺度）が低く、血清フェリチン（体の鉄貯蔵のマーカー）が正常または高い。これらの患者の一部は静脈内鉄で治療されており、ESAを取り巻く最近の論争とともに増加しているようです。ただし、血清フェリチンが500〜800 ng / ml以上の患者の場合、管理はあまり明確ではありません。2これらの患者を鉄で治療することに関する懸念には、効果の低さや、過剰な鉄沈着による酸化剤を介した組織損傷などの副作用の可能性が含まれます。感染のリスクの増加。 1つの制限は、フェリチンは感染、炎症、肝疾患、および悪性腫瘍の影響も受けるため、高血清フェリチンは体の鉄貯蔵の増加に特異的ではないということです。2

最近のデータは、ヘプシジン過剰が障害の原因である可能性があることを示唆しています多くのCKD患者に見られる食事性鉄吸収と細網内皮細胞の鉄遮断。 2000年から2001年に3つのグループによって独立して発見された30–32ヘプシジンは、全身の鉄ホメオスタシスの維持に関与する主要なホルモンです26。十二指腸腸細胞、細網内皮マクロファージ、および肝細胞で、血漿への鉄の侵入を阻害します33。炎症性サイトカインは、おそらく侵入する病原体から鉄を隔離するメカニズムとして、ヘプシジン転写を直接誘導し、鉄の隔離、低鉄血症、および貧血を特徴とします。 CKDを含む多くの慢性疾患の例です。

過去2〜3年間の生物活性ヘプシジンを測定するアッセイの開発は、CKDの貧血におけるヘプシジン過剰の役割を調査する多くの研究に火をつけました。現在、多くの研究で、CKD患者でヘプシジンが上昇していることが示されています26,34–36。これを説明するメカニズムは、炎症性サイトカインによる発現の増加と腎クリアランスの減少です。26,34–36ヘプシジン測定に診断効果があるかどうかを判断する研究が進行中です。鉄の状態、炎症の状態、またはESAの反応性または抵抗性に関するCKD患者の有用性。複雑な要因は、さまざまなアッセイによるヘプシジン測定の均一性の欠如37と、ヘプシジンを増加させる傾向がある鉄、炎症、腎クリアランスの低下など、CKD患者のヘプシジンレベルに影響を与えるさまざまな要因の複雑な相互作用、貧血、ESA、透析クリアランス、およびヘプシジンを減少させる傾向のある低酸素症。26

CKDの機能的鉄欠乏および貧血を引き起こすヘプシジン過剰の重要な役割の認識は、ヘプシジン-フェロポルチン軸を新しいものとして標的にすることに関心を呼び起こしました。この病気の治療戦略。ヘプシジンをブロックしたり、フェロポーチン活性を高めたりすることで、これらの薬剤は患者自身の体内貯蔵からの食事による鉄の吸収と鉄の動員を改善し、それによって潜在的な副作用を伴う超生理学的用量の静脈内鉄とESAの必要性を最小限に抑えることができます。重要なことに、ヘプシジン過剰のCKD患者では、鉄の大部分が肝臓に急速に取り込まれて隔離され、残りが赤血球に取り込まれるため、鉄の大量静脈内ボーラスは効果が限られていると予測されます。 。さらに、静脈内鉄自体がヘプシジンレベルをさらに上昇させ35、この現象を悪化させます。調査中のいくつかの戦略には、ヘプシジンに直接拮抗する、ヘプシジン産生を阻害する、ヘプシジン/フェロポーチン相互作用を妨害する、またはフェロポーチンを安定化することが含まれます38–41。 .39–41副作用プロファイルと、これらの戦略がヒトのCKD貧血の治療に有効であるかどうかは不明です。

要約すると、CKD貧血は、相対的なEPO欠乏、尿血症による多因子プロセスです。赤血球生成、赤血球生存期間の短縮、および鉄ホメオスタシスの障害の誘発された阻害剤。最近の研究では、ヘプシジン過剰が、食事による鉄の吸収と体内貯蔵庫からの鉄の動員を損なうことにより、CKDの鉄の恒常性と貧血の障害の主な原因であることが確認されています（図1）。 CKDの貧血の根底にある分子メカニズムの理解を深めることで、この疾患の根底にある病原性メカニズムをより厳密に標的とし、有効性を改善し、治療に関連する有害な結果を減らす新しい薬剤の開発が期待されます。

iv xmlns ：xhtml = “http://www.w3.org/1999/xhtml”>図1.

CKDの貧血の根底にあるメカニズムの概略図。鉄とEPOは、骨髄での赤血球産生に不可欠です。鉄の利用可能性は、老化した赤血球からの食事による鉄の吸収とマクロファージの鉄の再循環を調節する肝臓ホルモンのヘプシジンによって制御されます。鉄やEPOなど、ヘプシジンレベルを制御するフィードバックループがいくつかあります。 CKD患者（特に血液透析中の末期腎疾患患者）では、おそらく腎クリアランスの低下と炎症による誘発が原因で、ヘプシジンレベルが非常に上昇し、鉄制限赤血球生成につながることがわかっています。 CKDはまた、腎臓によるEPO産生を阻害し、循環尿毒症によって誘発される赤血球生成の阻害剤、赤血球の寿命の短縮、および失血の増加につながる可能性があります。黒と灰色の矢印は通常の生理機能を表しています（鉄とホルモンの流れは黒、規制プロセスは灰色）。色付きの矢印は、CKDの追加の効果を表しています（活性化の場合は青、抑制の場合は赤）。 RBC、赤血球。

開示

J.L.B。およびH.Y.L.ここで引用され、以前の出版物に記載されている作業に基づいてマサチューセッツ総合病院から技術をライセンス供与している新興企業、Ferrumax PharmaceuticalsInc。の所有権を持っています。

謝辞

JLB国立衛生研究所助成金RO1DK087727およびK08DK-075846と、マサチューセッツ総合病院からのClaflin Distinguished ScholarAwardによって部分的にサポートされています。 H.Y.L. National Institutes of Health Grants RO1DK-069533およびRO1DK-071837によって部分的にサポートされています。

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  • オンラインで公開印刷前に。公開日はwww.jasn.orgで入手できます。

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