A vérszegénység mechanizmusai a CKD-ben

január 26, 2021

A vérszegénység mechanizmusai a CKD-ben

Kivonat

A vérszegénység a CKD gyakori jellemzője, amely rossz eredménnyel jár. A CKD-ben szenvedő vérszegénységben szenvedő betegek jelenlegi kezelése ellentmondásos, a közelmúltban végzett klinikai vizsgálatok kimutatták az eritropoézist stimuláló szerekkel kapcsolatos megnövekedett morbiditást és mortalitást. Itt megvizsgáljuk a CKD vérszegénységének alapját képező molekuláris mechanizmusok közelmúltbeli betekintését. Ezek a felismerések ígéretet tesznek olyan új diagnosztikai tesztek és terápiák kifejlesztésére, amelyek közvetlenül a vérszegénység ezen formájának alapjául szolgáló patofiziológiai folyamatokat célozzák.

A vérszegénységet először a CKD-hez kötötte több mint 170 évvel ezelőtt Richard Bright. 1 A vesebetegség előrehaladtával a vérszegénység növekszik a prevalenciában, ami szinte minden 5. stádiumú CKD-t érintő beteget érint.2 A CKD vérszegénysége az életminőség csökkenésével és a megnövekedett szív- és érrendszeri betegségekkel, kórházi ápolással, kognitív károsodással és mortalitással jár együtt.

A CKD vérszegénysége tipikusan normocita, normokróm és hipoproliferatív. Az eritropoézis serkentéséért felelős keringő faktor bemutatása és a vese, mint az eritropoietin (EPO) fő forrása az 1950-es években3,4 felvetette azt a hipotézist, miszerint az EPO-hiány a CKD vérszegénységének fő oka. Az EPO tisztítása és klónozása az 1970-es évek végén és az 1980-as években5–7 lehetővé tette immunológiai vizsgálatok kifejlesztését a keringő EPO szintjének kvantitatív meghatározásához. Bár a CKD vérszegénységében általában normális vagy kissé megnövekedett, az EPO-szinteket nem megfelelően alacsonynak tartják az anaemia mértékéhez képest, mert a normális vesefunkcióval rendelkező anémiás betegeknél az EPO-szint 10–100-szor magasabb. 8–10 Az ilyen vizsgálatok egyik fontos korlátja az, hogy megmérik az összes immunogén EPO-fragmenst, amelyek nem állnak összefüggésben a biológiai aktivitással. 11,12

Az anaemia kezelését az 1980-as évek végén forradalmasították a rekombináns humán EPO bevezetésével. Ez és a kapcsolódó eritropoézist stimuláló szerek (ESA-k) nagy haszonnal jártak a betegek számára azáltal, hogy javították gyengítő tüneteiket, és megszabadították őket a vértranszfúziótól való függőségtől és a kapcsolódó szövődményektől (másodlagos vasterhelés, fertőzések és transzplantációt gátló szenzibilizáció) .2,13–15 még a kezdeti vizsgálatokban is észleltek káros hatásokat az ESA-kat kapó betegeknél, beleértve a súlyosbodó magas vérnyomást, görcsrohamokat és a dialízishez való hozzáférés alvadását.14,15 Ezenkívül az ESA-k nem csökkentik az anaemiával járó káros eredményeket, például a mortalitást, a nem halálos kardiovaszkuláris eseményeket, bal kamrai hipertrófia, kórházi kezelések és a vesebetegség progressziója prospektív randomizált kontrollált vizsgálatokban. 2 A hemodialízisben és a predialízisben szenvedő CKD-s betegeknél a közelmúltban végzett vizsgálatok megnövekedett halálozási, káros kardiovaszkuláris események és stroke kockázatát mutatják azáltal, hogy ESA-kat adnak be a hemoglobin célpontjába. szintek > 11 g / dl. 16–19 ezek a tanulmányok azt sugallják, hogy az emelkedett hemoglobin önmagában nem a megnövekedett kockázatot, hanem az ESA-k nagyobb dózisait és az ESA-kkal szembeni relatív rezisztenciát jelenti, bár ezt közvetlenül nem vizsgálták. 20,21 Ezenkívül az ESA-kat a malignitás fokozott előrehaladásával társították és halál daganatos betegeknél. 22

Miért lenne az ESA-knak ilyen káros hatása? Bár a relatív EPO-hiány hozzájárulhat a CKD vérszegénységéhez, 23 nem ez az egyetlen oka. A CKD vérszegénysége a betegek körülbelül 10% –20% -ánál rezisztens az ESA-kkal szemben.2 Valószínűnek tűnik, hogy az ESA-k szuprafiziológiai dózisai, különösen nagyon nagy dózisokban vagy a kezelésnek rezisztens betegeknél, más szövetekben nem célhatással bírnak. Ezek az eredmények újból felkeltették az érdeklődést a vérszegénység molekuláris mechanizmusainak megértése iránt a CKD-ben, olyan új terápiák kifejlesztésének reményében, amelyek szorosabban célozzák az alacsony hemoglobin hátterében álló patofiziológiát.

Az EPO-hiányon kívül mi más járul hozzá a CKD vérszegénysége? Számos tanulmány azt sugallja, hogy a keringő urémiával kiváltott eritropoezis inhibitorok hozzájárulnak az anaemiához, bár ezt néhány tanulmányban vitatták, és nem találtak specifikus inhibitorokat. 13,23 A vörösvérsejtek megrövidült túlélése is hozzájárul, amint azt a radioizotóp jelöléses vizsgálatok is bizonyítják. 23–25 Bár az etiológia nem teljesen világos, anyagcsere és mechanikai tényezőket javasoltak. 23,24 A hemodialízisben szenvedő betegeknél az étvágytalanság vagy a dializátumvesztés miatti táplálkozási hiányosságok, mint például a folát és a B12-vitamin, ritkán fordulnak elő a kiegészítés rutinszerű alkalmazásakor. .23 Míg a hemodialízisben szenvedő betegeknél történelmileg másodlagos vasterhelés alakult ki az ismétlődő vérátömlesztésből, az ESA-kezelés modern korszaka egyre felismertebb szerepet játszik a rendezetlen vas homeosztázisban, mint a CKD vérszegénységének fő elősegítőjében.

Az elektronok adományozására és elfogadására való képessége nélkülözhetetlen a sok fontos biológiai reakcióhoz, beleértve a vasat is ng oxigénszállítás, sejtlégzés és DNS-szintézis.Ugyanez a tulajdonság azonban a vasfelesleget mérgezővé teszi szabad gyökök létrehozásával, amelyek károsíthatják vagy elpusztíthatják a sejteket. Ezért a szisztémás és sejtes vasszinteket szorosan szabályozni kell. A vas nagy részét (20–25 mg) az öregedő vörösvérsejtekből történő újrafeldolgozás biztosítja, amelyeket reticuloendothelialis makrofágok fagocitoznak, hogy a vasat addig tárolják, amíg szükség van rá, és kevesebb mennyiséget biztosít a táplálék abszorpciója a duodenumban (1-2 mg). és felszabadítás a májraktárakból. A transzferrinhez kötődve keringő plazma vas mennyisége 3 mg-nál viszonylag korlátozott, ezért többször meg kell fordítani, hogy megfeleljen az eritropoezis napi követelményeinek. A vaseltávolítás szabályozott mechanizmusa nélkül a tipikus vasveszteség napi 1-2 mg, főleg a bél- és bőrsejtek kiürülése, valamint a reproduktív korú nők menstruációja miatt. A szisztémás vasháztartás tehát fenntartható az étrendi vas felszívódásának és a máj felszabadulásának és a retikuloendotheliális makrofágok felszabadulásának szabályozásával. 26

A CKD-s betegeknél nagyobb a vasveszteség, becslések szerint évente 1-3 g a hemodializált betegeknél , az urémiával összefüggő vérlemezke-diszfunkció krónikus vérzése, a gyakori flebotomia és a vércsapda miatt a dialízis készülékben.23 A CKD-s betegek, különösen a hemodializált betegek esetében is csökkent az étrendi vasfelszívódás. Az orális vas nem volt jobb, mint a placebo, és kevésbé hatékony, mint az intravénás vas, a vérszegénység javításában, a vashiány javításában vagy megelőzésében, vagy az ESA dózisának csökkentésében hemodialízisben szenvedő betegeknél. 27–29 Ezenkívül sok CKD-s beteg kap ESA-t, amelyek kimerítik a keringő keringést. vas medence az eritropoezis növelésével. Így a CKD-s betegek hajlamosak a valódi vashiányra, és a vaskészítmény a vérszegénység kezelésének egyik fő eleme a CKD-ben. A hemodialízisben szenvedő betegeknél az intravénás vasat előnyben részesítik, mert a táplálékban bekövetkezett vas felszívódás káros. 2

A valódi vashiány mellett sok CKD-s betegnek funkcionális vashiánya van, amelyet a testraktárak károsodott vasfelszabadulása jellemez, amely nem képes megfelelni az erythropoiesis iránti igény (más néven reticuloendothelialis sejtek vasblokádja). Ezeknek a betegeknek alacsony a szérum transzferrin-telítettsége (a keringő vas mértéke) és normális vagy magas a szérum ferritin (a test vasraktárainak egyik mutatója). Ezen betegek némelyikét intravénás vaszal kezelik, amely tendencia növekvőnek tűnik az ESA-kat körülvevő közelmúltbeli vita során. Azonban azoknál a betegeknél, akiknél a szérum ferritinszintje ≥500–800 ng / ml magas, a kezelés kevésbé egyértelmű. A betegek vassal történő kezelésével kapcsolatos aggályok között szerepel a gyenge hatékonyság és a káros hatások lehetősége, ideértve az oxidánsok által közvetített szövetkárosodást is a vasfelesleg feleslege miatt. megnövekedett fertőzésveszély. Az egyik korlátozás az, hogy a magas szérum ferritin nem specifikus a test megnövekedett vaskészleteire, mivel a ferritint fertőzés, gyulladás, májbetegség és rosszindulatú daganat is befolyásolja. 2

A legfrissebb adatok szerint a hepcidin-felesleg felelőssé teheti a károsodottakat étrendi vasfelszívódás és reticuloendothelialis sejtek vasblokádja sok CKD-s betegben. Három csoport önállóan fedezte fel 2000–2001-ben. A hepcidin a fő hormon, amely felelős a szisztémás vas homeosztázis fenntartásáért.26 A máj által termelt és a keringésbe szekretált 30–32 hepcidin megköti és lebontja a vasexportőrt, a ferroportint, a duodenális enterocitákon, a reticuloendothelialis makrofágokon és a hepatocytákon, hogy gátolják a vas bejutását a plazmába. 33 A gyulladásos citokinek közvetlenül indukálják a hepcidin transzkripciót, számos krónikus betegség közül, beleértve a CKD-t is.

A bioaktív hepcidin mérésére szolgáló vizsgálatok kifejlesztése az elmúlt 2-3 évben rengeteg olyan tanulmányt indított el, amelyek a hepcidin-felesleg szerepét vizsgálták a CKD vérszegénységében. Számos tanulmány kimutatta, hogy a hepcidin emelkedett a CKD-s betegeknél. 26,34–36 Ennek figyelembe vételére javasolt mechanizmusok a gyulladásos citokinek fokozott expressziója és a csökkent vese-clearance. 26,34–36 Folyamatban vannak a tanulmányok annak megállapítására, hogy a hepcidin-mérésnek diagnosztikája lesz-e. hasznosság CKD-s betegeknél a vas státus, a gyulladásos állapot vagy az ESA reakciókészsége vagy rezisztenciája szempontjából. Bonyolító tényezők a hepcidin-mérések különböző vizsgálati módszerekkel történő egységességének hiánya, 37 és a CKD-s betegek hepcidin-szintjét befolyásoló különféle tényezők komplex kölcsönhatása, beleértve a vasat, a gyulladást és a csökkent vese-clearance-t, amely általában növeli a hepcidin-szintet, és az anaemia, az ESA-k, dialízis-clearance és hipoxia, amelyek csökkentik a hepcidint.26

A hepcidin-felesleg kulcsfontosságú szerepének felismerése a CKD funkcionális vashiányának és vérszegénységének kiváltásában felkeltette az érdeklődést a hepcidin-ferroportin tengely új irányba történő célzása iránt. e betegség kezelési stratégiája.A hepcidin blokkolásával és / vagy a ferroportin aktivitásának növelésével ezek a szerek javíthatják az étrendben a vas felszívódását és a vas mobilizálódását a betegek saját testraktáraiból, ezáltal minimalizálva az intravénás vas és az ESA szuprafiziológiai dózisainak szükségességét és azok lehetséges káros hatásait. Fontos, hogy a CKD-ben szenvedő betegeknél, akiknek hepcidinfeleslegük van, a nagy intravénás vasboluszok hatékonysága korlátozott lehet, mivel a vas nagy részét gyorsan felszívja a máj és elválasztja, és a vörösvértestekbe beépített maradékot hatástalanul hasznosítják. . Ezenkívül maga az intravénás vas tovább növeli a hepcidin szintet35 és rontja ezt a jelenséget. Számos vizsgált stratégia magában foglalja a hepcidin közvetlen antagonizálását, a hepcidin termelés gátlását, a hepcidin / ferroportin kölcsönhatásba való beavatkozást vagy a ferroportin stabilizálását. 38–41. Első kis tanulmányok azt sugallják, hogy ennek az útnak a célzása növelheti a vas mobilizációját és a hemoglobint a krónikus betegség vérszegénységének állatmodelljeiben. .39–41 A mellékhatásprofilok és az, hogy ezek a stratégiák hatékonyak lesznek-e a CKD vérszegénységének kezelésében emberben, továbbra sem ismert.

Összefoglalva, a CKD vérszegénysége többtényezõs folyamat a relatív EPO-hiány, urémiás- az eritropoézis indukált inhibitorai, az eritrociták túlélésének lerövidülése és a rendezetlen vas homeosztázis. A legutóbbi munka a hepcidin-felesleget azonosította a rendellenes vas homeosztázis és a CKD vérszegénységének fő hozzájárulójaként azáltal, hogy rontotta az étrendi vasfelszívódást és a testraktárakból származó vas-mobilizációt (1. ábra). A CKD vérszegénységének alapját képező molekuláris mechanizmusok megértésének ígérete ígéretet tesz olyan új farmakológiai szerek kifejlesztésére, amelyek szorosabban célozzák a betegség kórokozójának mechanizmusait a hatékonyság javítása és a kezeléssel összefüggő káros kimenetel csökkentése érdekében.

iv xmlns : xhtml = “http://www.w3.org/1999/xhtml”> 1. ábra.

A CKD vérszegénységének hátterében álló mechanizmusok sematikus ábrázolása. A vas és az EPO kulcsfontosságú a vörösvérsejt-termelés szempontjából a csontvelőben. A vas hozzáférhetőségét a máj hormon, a hepcidin szabályozza, amely szabályozza az étrendben lévő vas felszívódását és az öregedő vörösvérsejtekből származó makrofág vas újrahasznosítását. Számos visszacsatolási hurok szabályozza a hepcidin szintjét, beleértve a vasat és az EPO-t. CKD-s betegeknél (különösen a végstádiumú vesebetegségben szenvedő, hemodialízisben szenvedő betegeknél) a hepcidin-szintet magasan magasnak találták, feltehetően a csökkent vese-clearance és a gyulladás által kiváltott indukció miatt, ami a vas által korlátozott eritropoezishez vezet. A CKD szintén gátolja a vese EPO-termelését, és a keringő urémiák által kiváltott eritropoezis inhibitorokhoz, a vörösvértestek élettartamának rövidüléséhez és a vérveszteség növekedéséhez is vezethet. A fekete és a szürke nyilak a normál fiziológiát képviselik (fekete a vas és a hormonális fluxusok, a szürke a szabályozási folyamatok esetében). A színes nyilak a CKD további hatásait jelentik (kék az aktiváláshoz, a piros a gátláshoz). Vörösvérsejt, vörösvértest.

Közzétételek

J.L.B. és H.Y.L. tulajdonosi érdekeltségei vannak egy startup vállalatnál, a Ferrumax Pharmaceuticals Inc.-nél, amely a Massachusettsi Általános Kórházban engedélyezte a technológiát az itt idézett és korábbi publikációkban ismertetett munka alapján.

Köszönetnyilvánítás

JLB részben támogatja a RO1 DK087727 és a K08 DK-075846 számú Országos Egészségügyi Intézmények és a Massachusettsi Általános Kórház Claflin Distinguished Scholar Awardja. H.Y.L. részben támogatja az RO1 DK-069533 és az RO1 DK-071837 egészségügyi támogatási intézmények.

Lábjegyzetek

Online közzététel nyomtatás előtt. A megjelenés dátuma a www.jasn.org oldalon érhető el.

↵
1. Bright R
: Esetek és megfigyelések: Az albuminus vizelet szekréciójával járó vesebetegségek szemléltetése. Guys Hosp Rep 1: 338, 1836
↵
1. KDOQIN Nemzetközi Vese Alapítvány
: KDOQI Clinical Gyakorlati útmutatások és klinikai gyakorlati ajánlások anaemia esetén krónikus vesebetegségben. Am J Vese Dis 47: S11 – S145, 2006 pmid: 16678659
↵
1. Erslev A
: A vörösvértestek termelésének humorális szabályozása. Blood 8: 343–357, 1953 pmid: 13032205
↵
1. Jacobson LO,
2. Goldwasser E ,
3. Fried W,
4. Plzak L
: A vese szerepe az erythropoiesisben. Nature 179: 633–634, 1957 pmid: 13418752
↵
1. Miyake T,
2. Kung CK ,
3. Goldwasser E
: Az emberi eritropoietin tisztítása.J Biol Chem 252: 5558–5564, 1977 pmid: 18467
1. Lin FK,
2. Suggs S,
3. Lin CH,
4. Browne JK,
5. Smalling R,
6. Egrie JC,
7. Chen KK,
8. Fox GM,
9. Martin F,
10. Stabinsky Z,
11. Badrawi SM,
12. Lai PH,
13. Goldwasser E
: Az emberi eritropoietin gén klónozása és expressziója. Proc Natl Acad Sci USA 82: 7580–7584, 1985 pmid: 3865178
↵
1. Jacobs K,
2. Cipész C,
3. Rudersdorf R,
4. Neill SD,
5. Kaufman RJ,
6. Mufson A,
7. Seehra J,
8. Jones SS,
9. Hewick R,
10. Fritsch EF,
11. Kawakita M,
12. Shimizu T,
13. Miyake T
: Az emberi eritropoietin genomi és cDNS klónjainak izolálása és jellemzése. Nature 313: 806–810, 1985 pmid: 3838366
↵
1. PM idézetek
: immunreaktív eritropoietin a szérumban. I. Bizonyíték a vizsgálati módszer érvényességére és a becslések fiziológiai relevanciájára. Br J Haematol 50: 427–438, 1982 pmid: 7066196
1. McGonigle RJ,
2. Wallin JD,
3. Shadduck RK,
4. Fisher JW
: Eritropoietinhiány és az erythropoiesis gátlása veseelégtelenségben. Kidney Int 25, 1984: 437–444, pmid: 6727139
↵
1. Garcia JF,
2. Ebbe SN,
3. Hollander L,
4. HO vágása,
5. Miller ME,
6. Cronkite EP
: Az eritropoietin radioimmun vizsgálata: Keringő szint normál és policitémiás emberekben. J Lab Clin Med 99: 624–635, 1982, pm: 7069267
↵
1. Sherwood JB,
2. Carmichael LD,
3. Goldwasser E
: A keringő humán szérum eritropoietin heterogenitása. Endocrinology 122: 1472–1477, 1988 pmid: 3345722
↵
1. Idézi a PM-t,
2. Tam RC ,
3. Reed P,
4. Hellebostad M
: Az eritropoietin immunológiai keresztreaktánsa a szérumban, amely érvénytelenítheti az EPO radioimmunassay-t. Br J Haematol 73: 265–268, 1989 pmid: 2818943
↵
1. Eschbach JW
: Krónikus veseelégtelenség vérszegénysége: Patofiziológia és a rekombináns eritropoietin hatásai. Kidney Int 35: 134–148, 1989 pmid: 2651751
↵
1. Winearls CG,
2. Oliver DO,
3. Pippard MJ,
4. Reid C,
5. Downing MR,
6. idézi a PM
-t: A rekombináns DNS-ből származó humán eritropoietin hatása a krónikus hemodialízissel fenntartott betegek vérszegénységére. Lancet 2: 1175–1178, 1986 pmid: 2877323
↵
1. Eschbach JW,
2. Egrie JC ,
3. Downing MR,
4. Browne JK,
5. Adamson JW
: A végstádiumú vesebetegség vérszegénységének korrekciója rekombinánssal humán eritropoietin. Kombinált I. és II. Fázisú klinikai vizsgálat eredményei. N Engl J Med 316: 73–78, 1987 pmid: 3537801
↵
1. Besarab A,
2. Bolton WK,
3. Browne JK,
4. Egrie JC,
5. Nissenson AR,
6. Okamoto DM,
7. Schwab SJ,
8. Goodkin DA
: A normál hatása az alacsony hematokrit-értékekhez képest szívbetegségben szenvedő betegeknél, akik hemodialízist és epoetint kapnak. N Engl J Med 339: 584–590, 1998 pmid: 9718377
1. Parfrey PS,
2. Foley RN,
3. Wittreich BH,
4. Sullivan DJ,
5. Zagari MJ,
6. Frei D
: A teljes és részleges vérszegénység korrekciójának kettős-vak összehasonlítása tüneti szívbetegség nélküli incidenses hemodializált betegeknél. J Am Soc Nephrol 16: 2180–2189, 2005 pmid: 15901766
1. Singh AK,
2. Szczech L,
3. Tang KL,
4. Barnhart H,
5. Sapp S,
6. Wolfson M,
7. Reddan D
; CHOIR-kutatók: Anaemia korrekciója alfa-epoetinnel krónikus vesebetegségben. N Engl J Med 355: 2085–2098, 2006 pmid: 17108343
↵
1. Pfeffer MA,
2. Burdmann EA,
3. Chen CY,
4. Cooper ME,
5. de Zeeuw D,
6. Eckardt KU,
7. Feyzi JM,
8. Ivanovich P,
9. Kewalramani R,
10. Levey AS,
11. Lewis EF,
12. McGill JB,
13. McMurray JJ,
14. Parfrey P,
15. HH parving,
16. Remuzzi G,
17. Singh AK,
18. Salamon SD,
19. Toto R
; TREAT nyomozók: Alfa darbepoetin vizsgálata 2-es típusú cukorbetegségben és krónikus vesebetegségben.N Engl J Med 361: 2019–2032, 2009pmid: 19880844
↵
1. Szczech LA,
2. Barnhart HX,
3. Inrig JK,
4. Reddan DN,
5. Sapp S,
6. Califf RM,
7. Patel UD,
8. Singh AK
: A CHOIR próba epoetin-alfa dózisának másodlagos elemzése és a hemoglobin eredmények elérése. Kidney Int 74: 791–798, 2008 pmid: 18596733
↵
1. Salamon SD,
2. Uno H,
3. Lewis EF,
4. Eckardt KU,
5. Lin J,
6. Burdmann EA,
7. de Zeeuw D,
8. Ivanovich P,
9. Levey AS,
10. Parfrey P,
11. Remuzzi G,
12. Singh AK,
13. Toto R,
14. Huang F,
15. Rossert J,
16. McMurray JJ,
17. Pfeffer MA
; Próba a szív- és érrendszeri események csökkentésére Aranesp-terápiával (TREAT) Vizsgálók: Eritropoietikus válasz és eredmények vesebetegségben és 2-es típusú cukorbetegségben N Engl J Med 363: 1146–1155, 2010 pmid: 20843249
↵
1. Bennett CL,
2. Becker PS,
3. Kraut EH,
4. Samaras AT,
5. West DP
: metsző irányelvek: eritropoézist stimuláló szerek beadása krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél. Semin Dial Dial 22: 1–4, 2009pmid: 19175532
↵
1. Schrier RW
1. Besarab A,
2. Ayyoub F
: Vérszegénység vesebetegségben. In: A vese- és húgyúti betegségek, szerkesztette: Schrier RW, 8. kiadás, Philadelphia, Lippincott Williams és Wilkins, 2007, 2406–2430. Oldal
↵
1. Eschbach JW Jr,
2. Funk D,
3. Adamson J,
4. Kuhn I ,
5. Scribner BH,
6. Finch CA
: Erythropoiesis veseelégtelenségben szenvedő betegeknél, akik krónikus dialízist kapnak. N Engl J Med 276: 653–658, 1967 pmid: 6018456
↵
1. Vos FE,
2. Schollum JB,
3. Coulter önéletrajz,
4. Doyle TC,
5. Duffull SB,
6. Walker RJ
: Vörösvérsejtek túlélése hosszú távú dializált betegeknél. Am J Kidney Dis 58: 591–598, 2011 pmid: 21715072
↵
1. Babitt JL,
2. Lin HY
: A hepcidin szabályozásának molekuláris mechanizmusai: A CKD vérszegénységének következményei. Am J Kidney Dis 55: 726–741, 2010 pmid: 20189278
↵
1. Fudin R,
2. Jaichenko J,
3. Shostak A,
4. Bennett M,
5. Gotloib L
: Az urémiás vashiányos vérszegénység korrekciója hemodializáltaknál betegek: prospektív vizsgálat. Nephron 79: 1998, 299–305, pmid: 9678430
1. Macdougall IC,
2. Tucker B,
3. Thompson J,
4. Tomson CR,
5. Baker LR,
6. Raine AE
: randomizált ellenőrzött vaspótlási vizsgálat eritropoietinnel kezelt betegeknél. Kidney Int 50: 1694–1699, 1996 pmid: 8914038
↵
1. Markowitz GS,
2. Kahn GA,
3. Feingold RE,
4. Coco M,
5. Lynn RI
: Az orális vasterápia hatékonyságának értékelése rekombináns humán eritropoietint kapó hemodializált betegek. Clin Nephrol 48: 1997, 34–40.
↵
1. Krause A,
2. Neitz S,
3. Mägert HJ,
4. Schulz A,
5. Forssmann WG,
6. Schulz-Knappe P,
7. Adermann K
: A LEAP-1, egy új, erősen diszulfidkötésű humán peptid, antimikrobiális aktivitást mutat. FEBS Lett 480: 147–150, 2000
1. Park CH,
2. EV-érték,
3. Waring AJ,
4. Ganz T
: Hepcidin, a májban szintetizált vizelet antimikrobiális peptid. J Biol Chem 276: 7806–7810, 2001 pmid: 11113131
↵
1. C galamb,
2. Ilyin G,
3. Courselaud B,
4. Leroyer P,
5. Turlin B,
6. Brissot P,
7. Loréal O
: A humán antimikrobiális peptid hepcidinnel homológ fehérjét kódoló új egér májspecifikus gén túlzottan expresszálódik a vas túlterhelése során. J Biol Chem 276: 7811–7819, 2001 pmid: 11113132
↵
1. Német-Kelet,
2. Tuttle MS,
3. Powelson J,
4. Vaughn MB,
5. Donovan A,
6. Ward DM,
7. Ganz T,
8. Kaplan J
: A hepcidin a ferroportinhoz kötődve és annak internalizációját indukálva szabályozza a sejtek kiáramlását. Science 306: 2090–2093, 2004
↵
1. Ganz T,
2. Olbina G,
3. Girelli D,
4. Német E,
5. Westerman M
: Humán szérum hepcidin immunvizsgálata.Blood 112: 4292–4297, 2008 pmid: 18689548
↵
1. Ashby DR,
2. Gale DP ,
3. Busbridge M,
4. Murphy KG,
5. Duncan ND,
6. Cairns TD,
7. Taube DH ,
8. Bloom SR,
9. Tam FW,
10. Chapman RS,
11. Maxwell PH,
12. Choi P
: A plazma hepcidin szintje megemelkedik, de reagál az eritropoietin terápiára vesebetegségben. Kidney Int 75: 976–981, 2009 pmid: 19212416
↵
1. Zaritsky J,
2. fiatal B,
3. Wang HJ,
4. Westerman M,
5. Olbina G,
6. Német-K,
7. Ganz T,
8. Rivera S,
9. Nissenson AR,
10. Salusky IB
: Hepcidin – a vas státuszának potenciális új biomarkere krónikus vesebetegség. Clin J Am Soc Nephrol 4: 1051–1056, 2009 pmid: 19406957
↵
1. Kroot JJ,
2. Kemna EH,
3. Bansal SS,
4. Busbridge M,
5. Campostrini N,
6. Girelli D,
7. Hider RC,
8. Koliaraki V,
9. Mamalaki A,
10. Olbina G,
11. Tomosugi N,
12. Tselepis C,
13. Ward DG,
14. Ganz T,
15. Hendriks JC,
16. Swinkels DW
: Az első nemzetközi körvizsgálat eredményei a vizelet és a plazma hepcidin vizsgálatok számszerűsítésére: Standardizálás szükségessége. Haematologica 94: 1748–1752, 2009 pmid: 19996119
↵
1. Sun CC,
2. Vaja V ,
3. Babitt JL,
4. Lin HY
: A hepcidin-ferroportin tengely megcélzása a krónikus betegség vérszegénységének és a gyulladásos vérszegénységnek új kezelési stratégiák kidolgozására. Am J Hematol 87: 392–400, 2012 pmid: 22290531
↵
1. Sasu BJ,
2. Cooke KS,
3. Arvedson TL,
4. Plewa C,
5. Ellison AR,
6. Sheng J,
7. A tél,
8. Juan T,
9. Li H,
10. Begley CG,
11. Molineux G
: Az antihepcidin antitest kezelés modulálja a vas anyagcseréjét és hatékony a gyulladás okozta vérszegénység egérmodelljében. Blood 115: 3616–3624, 2010 pmid: 20053755
1. Steinbicker AU,
2. Sachidanandan C,
3. Vonner AJ,
4. Yusuf RZ,
5. Deng DY,
6. Lai CS,
7. Rauwerdink KM,
8. Winn JC,
9. Saez B,
10. Cook CM,
11. Szekely BA,
12. Roy CN,
13. Seehra JS,
14. Cuny GD,
15. Scadden DT,
16. Peterson RT,
17. Bloch KD,
18. Yu PB
: A csont morfogenetikus fehérje jelátvitel gátlása gyengíti a gyulladással járó vérszegénységet. Blood 117: 4915–4923, 2011pmid: 21393479
↵
1. Theurl I,
2. A görgetés ,
3. Sonnweber T,
4. Nairz M,
5. Theurl M,
6. Willenbacher W,
7. Eller K ,
8. Wolf D,
9. Seifert M,
10. Sun CC,
11. Babitt JL,
12. Hong CC ,
13. Menhall T,
14. P fogantyú,
15. Lin HY,
16. Weiss G
: Farmakológiai a hepcidin expresszió gátlása megfordítja a krónikus betegség vérszegénységét patkányokban. Vér 118: 4977–4984, 2011 pmid: 21393479

admin