Mechanizmy niedokrwistości w PChN

26 stycznia, 2021

Mechanizmy niedokrwistości w PChN

Streszczenie

Niedokrwistość jest częstą cechą PChN związaną ze słabymi wynikami. Obecne postępowanie z pacjentami z niedokrwistością w PChN jest kontrowersyjne, a ostatnie badania kliniczne wykazały zwiększoną chorobowość i śmiertelność związaną ze środkami pobudzającymi erytropoezę. Tutaj przyjrzymy się ostatnim spostrzeżeniom na temat mechanizmów molekularnych leżących u podstaw anemii w PChN. Te spostrzeżenia są obiecujące dla rozwoju nowych testów diagnostycznych i terapii, które są bezpośrednio ukierunkowane na procesy patofizjologiczne leżące u podstaw tej postaci anemii.

Niedokrwistość została po raz pierwszy powiązana z CKD ponad 170 lat temu przez Richarda Brighta. 1 W miarę postępu choroby nerek częstość występowania niedokrwistości wzrasta, dotykając prawie wszystkich pacjentów z CKD w stadium 5.2 Niedokrwistość w PChN jest związana z obniżoną jakością życia i zwiększoną liczbą chorób układu krążenia, hospitalizacjami, zaburzeniami poznawczymi i śmiertelnością.2

Niedokrwistość w CKD jest zazwyczaj normocytarna, normochromiczna i hipoproliferacyjna. Wykazanie krążącego czynnika odpowiedzialnego za pobudzanie erytropoezy i nerki jako głównego źródła erytropoetyny (EPO) w latach 50. XX wieku zrodziło hipotezę, że niedobór EPO jest dominującą przyczyną anemii w CKD. Oczyszczanie i klonowanie EPO w późnych latach siedemdziesiątych i osiemdziesiątych XX wieku5–7 umożliwiło opracowanie testów immunologicznych do ilościowego określania poziomów krążącej EPO. Chociaż ogólnie w przypadku niedokrwistości CKD poziomy EPO są ogólnie prawidłowe lub nieznacznie podwyższone, poziomy EPO są uważane za niewłaściwie niskie w stosunku do stopnia niedokrwistości, ponieważ podobnie u pacjentów z niedokrwistością i prawidłową czynnością nerek poziomy EPO są 10–100 razy wyższe.8–10 Jedno ważne ograniczenie takich testów polega na tym, że mierzą one wszystkie immunogenne fragmenty EPO, z których nie wszystkie korelują z aktywnością biologiczną.11,12

Leczenie anemii zostało zrewolucjonizowane w późnych latach osiemdziesiątych XX wieku wraz z wprowadzeniem rekombinowanej ludzkiej EPO. Ten i pokrewne środki stymulujące erytropoezę (ESA) przyniosły wiele korzyści pacjentom, łagodząc ich osłabiające objawy i uwalniając ich od uzależnienia od transfuzji krwi i związanych z nimi powikłań (wtórne przeciążenie żelazem, infekcje i uczulenie utrudniające przeszczep) .2,13-15 Jednak nawet we wstępnych badaniach odnotowano działania niepożądane u pacjentów otrzymujących ESA, w tym pogorszenie nadciśnienia, drgawki i krzepnięcie z dostępu do dializy.14,15 Ponadto ESA nie zmniejszają niekorzystnych skutków związanych z niedokrwistością, takich jak śmiertelność, niezakończone zgonem incydenty sercowo-naczyniowe, przerost lewej komory, hospitalizacje i progresja choroby nerek w prospektywnych badaniach z randomizacją i grupą kontrolną.2 W rzeczywistości ostatnie badania z udziałem pacjentów z CKD poddawanych hemodializie i przed dializą wykazały zwiększone ryzyko zgonu, niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych i udaru mózgu w wyniku podania ESA w celu uzyskania hemoglobiny poziomy > 11 g / dl.16–19 Wtórne analizy badania te sugerują, że podwyższony poziom hemoglobiny jako taki nie powoduje zwiększonego ryzyka, ale raczej wyższe dawki ESA i względną oporność na ESA, chociaż nie badano tego bezpośrednio.20,21 Ponadto ESA były związane ze zwiększonym postępem nowotworu i zgon u pacjentów z rakiem.22

Dlaczego ESA miałyby mieć takie niekorzystne skutki? Chociaż względny niedobór EPO może przyczyniać się do anemii w PChN 23, nie jest to jedyna przyczyna. Rzeczywiście, niedokrwistość CKD jest oporna na ESA u około 10–20% pacjentów.2 Wydaje się prawdopodobne, że ponadfizjologiczne dawki ESA, zwłaszcza w bardzo dużych dawkach lub u pacjentów opornych na leczenie, mają skutki niecelowe w innych tkankach. Odkrycia te ponownie wzbudziły zainteresowanie poznaniem mechanizmów molekularnych anemii w PChN, z nadzieją na opracowanie nowych terapii, które będą bardziej ukierunkowane na patofizjologię leżącą u podstaw niskiego stężenia hemoglobiny.

Oprócz niedoboru EPO, co jeszcze przyczynia się do anemia CKD? Liczne badania sugerują, że krążące we krwi inhibitory erytropoezy wywołane przez mocznicę przyczyniają się do niedokrwistości, chociaż w niektórych badaniach zostało to zakwestionowane i nie zidentyfikowano żadnych specyficznych inhibitorów.13,23 Przyczynia się również do skrócenia czasu przeżycia czerwonych krwinek, co wykazano w badaniach znakowania radioizotopami. 23–25 Chociaż etiologia nie jest do końca jasna, zaproponowano czynniki metaboliczne i mechaniczne.23,24 Niedobory żywieniowe, takie jak kwas foliowy i witamina B12, spowodowane anoreksją lub utratą dializatów są obecnie rzadkością przy rutynowym stosowaniu suplementacji u pacjentów poddawanych hemodializie. .23 Podczas gdy u pacjentów hemodializowanych w przeszłości dochodziło do wtórnego przeciążenia żelazem w wyniku nawracających transfuzji krwi, współczesna era leczenia ESA ujawniła coraz bardziej uznaną rolę zaburzonej homeostazy żelaza jako głównego czynnika przyczyniającego się do anemii w PChN.

Na podstawie jego zdolność do oddawania i przyjmowania elektronów, żelazo jest niezbędne do wielu ważnych reakcji biologicznych, w tym transport tlenu, oddychanie komórkowe i synteza DNA.Jednak ta sama właściwość powoduje, że nadmiar żelaza jest toksyczny, wytwarzając wolne rodniki, które mogą uszkadzać lub niszczyć komórki. Dlatego poziomy żelaza w organizmie i komórkach muszą być ściśle regulowane. Większość żelaza (20–25 mg) jest dostarczana przez recykling starzejących się czerwonych krwinek, które są fagocytowane przez makrofagi siateczkowo-śródbłonkowe w celu przechowywania żelaza do czasu, gdy jest ono potrzebne, przy mniejszych ilościach dostarczanych przez wchłanianie z pokarmem w dwunastnicy (1–2 mg) i zwolnij z zapasów wątroby. Żelazo w osoczu, które krąży związane z transferyną, jest stosunkowo ograniczone do 3 mg i dlatego należy je kilkakrotnie przewracać, aby zaspokoić dzienne zapotrzebowanie na erytropoezę. Przy braku regulowanego mechanizmu usuwania żelaza typowe ubytki żelaza wynoszą 1–2 mg dziennie, głównie w wyniku złuszczania komórek jelit i skóry oraz miesiączki u kobiet w wieku rozrodczym. W związku z tym ogólnoustrojowa równowaga żelaza jest utrzymywana poprzez regulację wchłaniania żelaza w diecie i uwalniania żelaza z miejsc jego magazynowania w wątrobie i makrofagach siateczkowo-śródbłonkowych.26

U pacjentów hemodializowanych u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek dochodzi do zwiększonej utraty żelaza, szacowanej na 1–3 g rocznie z powodu przewlekłego krwawienia związanego z dysfunkcją płytek krwi związanej z mocznicą, częstych upuszczania krwi i zatrzymywania krwi w aparacie do dializy. 23 pacjenci z PChN, zwłaszcza pacjenci poddawani hemodializie, również mają zaburzenia wchłaniania żelaza w diecie. Rzeczywiście, doustne żelazo nie było lepsze niż placebo i było mniej skuteczne niż żelazo podawane dożylnie w łagodzeniu niedokrwistości, poprawianiu lub zapobieganiu niedoborowi żelaza lub zmniejszaniu dawki ESA u pacjentów poddawanych hemodializie. 27–29 Ponadto wielu pacjentów z CKD otrzymuje ESA, które wyczerpują krążenie pula żelaza poprzez zwiększenie erytropoezy. W związku z tym pacjenci z PChN są podatni na rzeczywisty niedobór żelaza, a suplementacja żelaza stanowi podstawę leczenia anemii w PChN. Żelazo dożylne jest preferowane u pacjentów poddawanych hemodializie z powodu upośledzonego wchłaniania żelaza w diecie.2

Oprócz prawdziwego niedoboru żelaza, wielu pacjentów z CKD ma funkcjonalny niedobór żelaza, charakteryzujący się upośledzonym uwalnianiem żelaza z zapasów organizmu, których nie są w stanie zaspokoić. zapotrzebowanie na erytropoezę (zwaną również żelazną blokadą komórek siateczkowo-śródbłonkowych). Pacjenci ci mają niskie wysycenie transferyny w surowicy (miara krążącego żelaza) i prawidłową lub wysoką poziom ferrytyny w surowicy (wskaźnik zapasów żelaza w organizmie). Niektórzy z tych pacjentów są leczeni dożylnie żelazem, trend, który wydaje się narastać w związku z niedawnymi kontrowersjami wokół ESA. Jednak w przypadku pacjentów z wysokim poziomem ferrytyny w surowicy ≥ 500–800 ng / ml postępowanie jest mniej jasne.2 Obawy związane z leczeniem tych pacjentów żelazem obejmują słabą skuteczność i możliwość wystąpienia działań niepożądanych, w tym uszkodzenia tkanek za pośrednictwem utleniaczy w wyniku nadmiernego odkładania żelaza i zwiększone ryzyko infekcji. Jednym z ograniczeń jest to, że wysoki poziom ferrytyny w surowicy nie jest specyficzny dla zwiększonych zapasów żelaza w organizmie, ponieważ na ferrytynę wpływają również infekcje, stany zapalne, choroby wątroby i nowotwory.2

Najnowsze dane sugerują, że nadmiar hepcydyny może odpowiadać za zaburzenia wchłanianie żelaza w diecie i blokada żelaza w komórkach siateczkowo-śródbłonkowych występują u wielu pacjentów z CKD. Odkryta niezależnie przez trzy grupy w latach 2000–2001, 30–32 hepcydyna jest głównym hormonem odpowiedzialnym za utrzymywanie ogólnoustrojowej homeostazy żelaza26. na enterocytach dwunastnicy, makrofagach siateczkowo-śródbłonkowych i hepatocytach w celu zahamowania wnikania żelaza do osocza.33 Zapalne cytokiny bezpośrednio indukują transkrypcję hepcydyny26 prawdopodobnie jako mechanizm sekwestracji żelaza przed atakującymi patogenami, prowadząc do sekwestracji żelaza, hipoferremii i anemii, które są cechami charakterystycznymi wielu chorób przewlekłych, w tym PChN.

Rozwój testów do pomiaru bioaktywnej hepcydyny w ciągu ostatnich 2-3 lat zapoczątkował liczne badania nad rolą nadmiaru hepcydyny w anemii w przebiegu CKD. Liczne badania pokazują obecnie, że hepcydyna jest podwyższona u pacjentów z CKD.26,34-36 Mechanizmy, które sugeruje się to tłumaczyć to zwiększona ekspresja cytokin zapalnych i zmniejszony klirens nerkowy.26,34-36 Trwają badania mające na celu określenie, czy pomiar hepcydyny będzie miał działanie diagnostyczne użyteczność u pacjentów z CKD w odniesieniu do statusu żelaza, stanu zapalnego lub odpowiedzi lub oporności na ESA. Czynnikami komplikującymi są brak jednorodności pomiarów hepcydyny w różnych testach37 oraz złożona wzajemna zależność różnych czynników, które wpływają na poziom hepcydyny u pacjentów z CKD, w tym żelazo, zapalenie i zmniejszony klirens nerkowy, które mają tendencję do zwiększania hepcydyny i anemii, ESA, klirens dializacyjny i niedotlenienie, które mają tendencję do zmniejszania hepcydyny.26

Uznanie kluczowej roli nadmiaru hepcydyny w wywoływaniu funkcjonalnego niedoboru żelaza i niedokrwistości CKD wzbudziło zainteresowanie ukierunkowaniem na oś hepcydyna-ferroportyna jako nowy strategia leczenia tej choroby.Blokując hepcydynę i / lub zwiększając aktywność ferroportyny, środki te mogą poprawić wchłanianie żelaza w diecie i mobilizację żelaza z własnych zapasów organizmu pacjenta, minimalizując w ten sposób potrzebę ponadfizjologicznych dawek dożylnych żelaza i ESA z ich potencjalnymi działaniami niepożądanymi. Co ważne, przewiduje się, że u pacjentów z PChN z nadmiarem hepcydyny duże dożylne bolusy żelaza miałyby ograniczoną skuteczność, ponieważ duża część żelaza jest szybko wchłaniana przez wątrobę i sekwestrowana, a pozostała część, która jest wbudowywana w erytrocyty, byłaby nieskuteczna. . Ponadto samo dożylne żelazo mogłoby dodatkowo zwiększyć poziom hepcydyny35 i pogorszyć to zjawisko. Kilka badanych strategii obejmuje bezpośrednie antagonizowanie hepcydyny, hamowanie produkcji hepcydyny, zakłócanie interakcji hepcydyna / ferroportyna lub stabilizowanie ferroportyny.38–41 Wstępne małe badania sugerują, że celowanie w ten szlak może zwiększyć mobilizację żelaza i hemoglobiny w zwierzęcych modelach niedokrwistości w chorobach przewlekłych .39–41 Profile skutków ubocznych i czy te strategie okażą się skuteczne w leczeniu niedokrwistości CKD u ludzi pozostają nieznane.

Podsumowując, niedokrwistość CKD jest procesem wieloczynnikowym ze względu na względny niedobór EPO, mocznicę- indukowane inhibitory erytropoezy, skrócenie czasu przeżycia erytrocytów i zaburzona homeostaza żelaza. Niedawne prace wykazały, że nadmiar hepcydyny jest głównym czynnikiem przyczyniającym się do zaburzonej homeostazy żelaza i anemii w CKD poprzez upośledzenie wchłaniania żelaza w diecie i mobilizacji żelaza z zapasów organizmu (ryc. Pogłębienie naszej wiedzy na temat mechanizmów molekularnych leżących u podstaw anemii CKD jest obiecujące dla opracowania nowych środków farmakologicznych, które dokładniej ukierunkowane są na mechanizmy patogenne leżące u podstaw tej choroby, w celu zwiększenia skuteczności i zmniejszenia skutków ubocznych związanych z leczeniem.

iv xmlns : xhtml = „http://www.w3.org/1999/xhtml”> Rysunek 1.

Schematyczne przedstawienie mechanizmów leżących u podstaw anemii w CKD. Żelazo i EPO mają kluczowe znaczenie dla produkcji czerwonych krwinek w szpiku kostnym. Dostępność żelaza jest kontrolowana przez hepcydynę, hormon wątrobowy, który reguluje wchłanianie żelaza z pożywienia i recykling żelaza makrofagów ze starzejących się czerwonych krwinek. Istnieje kilka pętli sprzężenia zwrotnego, które kontrolują poziom hepcydyny, w tym żelazo i EPO. U pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (szczególnie u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie), poziomy hepcydyny były bardzo podwyższone, prawdopodobnie z powodu zmniejszonego klirensu nerkowego i indukcji przez zapalenie, co prowadzi do erytropoezy ograniczonej żelazem. PChN hamuje również wytwarzanie EPO przez nerki, a także może prowadzić do wywoływanych przez mocznicę krążących we krwi inhibitorów erytropoezy, skrócenia żywotności czerwonych krwinek i zwiększonej utraty krwi. Czarne i szare strzałki przedstawiają normalną fizjologię (czarne dla strumieni żelaza i hormonów, szare dla procesów regulacyjnych). Kolorowe strzałki przedstawiają dodatkowe skutki CKD (niebieskie dla aktywacji, czerwone dla hamowania). RBC, krwinki czerwone.

Ujawnienia

J.L.B. i H.Y.L. mają udziały własnościowe w startupie Ferrumax Pharmaceuticals Inc., który uzyskał licencję na technologię od Massachusetts General Hospital w oparciu o prace cytowane tutaj i opisane we wcześniejszych publikacjach.

Podziękowania

JLB jest częściowo wspierany przez National Institutes of Health Grants RO1 DK087727 i K08 DK-075846 oraz Claflin Distinguished Scholar Award od Massachusetts General Hospital. H.Y.L. jest częściowo wspierany przez National Institutes of Health Grants RO1 DK-069533 i RO1 DK-071837.

Footnotes

Opublikowano online przed drukowaniem. Data publikacji dostępna na www.jasn.org.

↵
1. Bright R
: Przypadki i obserwacje: Ilustrujące chorobę nerek, której towarzyszy wydzielanie albuminowego moczu. Guys Hosp Rep 1: 338, 1836
↵
1. KDOQINational Kidney Foundation
: KDOQI Clinical Praktyczne wytyczne i zalecenia dotyczące praktyki klinicznej w przypadku niedokrwistości w przewlekłej chorobie nerek. Am J Kidney Dis 47: S11 – S145, 2006 pmid: 16678659
↵
1. Erslev A
: Humoralna regulacja produkcji krwinek czerwonych. Blood 8: 349–357, 1953 pmid: 13032205
↵
1. Jacobson LO,
2. Goldwasser E ,
3. Smażone W,
4. Plzak L
: Rola nerki w erytropoezie. Nature 179: 633–634, 1957 pmid: 13418752
↵
1. Miyake T,
2. Kung CK ,
3. Goldwasser E
: Oczyszczanie ludzkiej erytropoetyny.J Biol Chem 252: 5558–5564, 1977pmid: 18467
1. Lin FK,
2. Suggs S,
3. Lin CH,
4. Browne JK,
5. Smalling R,
6. Egrie JC,
7. Chen KK,
8. Fox GM,
9. Martin F,
10. Stabinsky Z,
11. Badrawi SM,
12. Lai PH,
13. Goldwasser E
: Klonowanie i ekspresja ludzkiego genu erytropoetyny. Proc Natl Acad Sci USA 82: 7580–7584, 1985 pmid: 3865178
↵
1. Jacobs K,
2. Shoemaker C,
3. Rudersdorf R,
4. Neill SD,
5. Kaufman RJ,
6. Mufson A,
7. Seehra J,
8. Jones SS,
9. Hewick R,
10. Fritsch EF,
11. Kawakita M,
12. Shimizu T,
13. Miyake T
: Izolacja i charakterystyka klonów genomowych i cDNA ludzkiej erytropoetyny. Nature 313: 806–810, 1985 pmid: 3838366
↵
1. Cotes PM
: Immunoreactive erytropoetyna w surowicy. I. Dowody na ważność metody badania i fizjologiczne znaczenie oszacowań. Br J Haematol 50: 427–438, 1982 pmid: 7066196
1. McGonigle RJ,
2. Wallin JD,
3. Shadduck RK,
4. Fisher JW
: Niedobór erytropoetyny i hamowanie erytropoezy w niewydolności nerek. Kidney Int 25: 437–444, 1984 pmid: 6727139
↵
1. Garcia JF,
2. Ebbe SN,
3. Hollander L,
4. Cutting HO,
5. Miller ME,
6. Cronkite EP
: Test radioimmunologiczny erytropoetyny: poziomy krążenia u ludzi zdrowych i policythemicznych. J Lab Clin Med 99: 624–635, 1982 pmid: 7069267
↵
1. Sherwood JB,
2. Carmichael LD,
3. Goldwasser E
: Niejednorodność krążącej erytropoetyny surowicy ludzkiej. Endocrinology 122: 1472–1477, 1988 pmid: 3345722
↵
1. Cotes PM,
2. Tam RC ,
3. Reed P,
4. Hellebostad M
: immunologiczny reagent krzyżowy erytropoetyny w surowicy, który może unieważnić test radioimmunologiczny EPO. Br J Haematol 73: 265–268, 1989 pmid: 2818943
↵
1. Eschbach JW
: Niedokrwistość przewlekłej niewydolności nerek: Patofizjologia i skutki rekombinowanej erytropoetyny. Kidney Int 35: 134–148, 1989 pmid: 2651751
↵
1. Winearls CG,
2. Oliver DO,
3. Pippard MJ,
4. Reid C,
5. Downing MR,
6. Cotes PM
: Wpływ ludzkiej erytropoetyny pochodzącej z rekombinowanego DNA na niedokrwistość pacjentów utrzymywaną przez przewlekłą hemodializę. Lancet 2: 1175–1178, 1986 pmid: 2877323
↵
1. Eschbach JW,
2. Egrie JC ,
3. Downing MR,
4. Browne JK,
5. Adamson JW
: Korekta niedokrwistości schyłkowej niewydolności nerek za pomocą rekombinowanej ludzka erytropoetyna. Wyniki połączonego badania klinicznego I i II fazy. N Engl J Med 316: 73–78, 1987 pmid: 3537801
↵
1. Besarab A,
2. Bolton WK,
3. Browne JK,
4. Egrie JC,
5. Nissenson AR,
6. Okamoto DM,
7. Schwab SJ,
8. Goodkin DA
: Efekty prawidłowego w porównaniu z niskimi wartościami hematokrytu u pacjentów z chorobami serca, którzy są poddawani hemodializie i epoetynie. N Engl J Med 339: 584–590, 1998 pmid: 9718377
1. Parfrey PS,
2. Foley RN,
3. Wittreich BH,
4. Sullivan DJ,
5. Zagari MJ,
6. Frei D
: Podwójnie zaślepione porównanie pełnej i częściowej korekcji niedokrwistości u pacjentów poddawanych hemodializie bez objawowej choroby serca. J Am Soc Nephrol 16: 2180–2189, 2005 pmid: 15901766
1. Singh AK,
2. Szczech L,
3. Tang KL,
4. Barnhart H,
5. Sapp S,
6. Wolfson M,
7. Reddan D
; Badacze CHOIR: Korekta niedokrwistości epoetyną alfa w przewlekłej chorobie nerek. N Engl J Med 355: 2085–2098, 2006 pmid: 17108343
↵
1. Pfeffer MA,
2. Burdmann EA,
3. Chen CY,
4. Cooper ME,
5. de Zeeuw D,
6. Eckardt KU,
7. Feyzi JM,
8. Ivanovich P,
9. Kewalramani R,
10. Levey AS,
11. Lewis EF,
12. McGill JB,
13. McMurray JJ,
14. Parfrey P,
15. Parving HH,
16. Remuzzi G,
17. Singh AK,
18. Solomon SD,
19. Toto R
; Badacze TREAT: badanie darbepoetyny alfa w cukrzycy typu 2 i przewlekłej chorobie nerek.N Engl J Med 361: 2019–2032, 2009 pmid: 19880844
↵
1. Szczech LA,
2. Barnhart HX,
3. Inrig JK,
4. Reddan DN,
5. Sapp S,
6. Califf RM,
7. Patel UD,
8. Singh AK
: Wtórna analiza dawki epoetyny alfa w badaniu CHOIR i osiągniętych wyników hemoglobiny. Kidney Int 74: 791–798, 2008 pmid: 18596733
↵
1. Solomon SD,
2. Uno H,
3. Lewis EF,
4. Eckardt KU,
5. Lin J,
6. Burdmann EA,
7. de Zeeuw D,
8. Ivanovich P,
9. Levey AS,
10. Parfrey P,
11. Remuzzi G,
12. Singh AK,
13. Toto R,
14. Huang F,
15. Rossert J,
16. McMurray JJ,
17. Pfeffer MA
; Próba zmniejszenia zdarzeń sercowo-naczyniowych za pomocą terapii Aranesp (TREAT) Badacze: Odpowiedź erytropoetyczna i wyniki w chorobie nerek i cukrzycy typu 2. N Engl J Med 363: 1146–1155, 2010 pmid: 20843249
↵
1. Bennett CL,
2. Becker PS,
3. Kraut EH,
4. Samaras AT,
5. West DP
: przecinające się wytyczne: podawanie środków stymulujących erytropoezę pacjentom z przewlekłą chorobą nerek i rakiem. Semin Dial 22: 1–4, 2009 pmid: 19175532
↵
1. Schrier RW
1. Besarab A,
2. Ayyoub F
: Niedokrwistość w chorobie nerek. W: Diseases of the Kidney and Urinary Tract, red. Schrier RW, 8th Ed., Philadelphia, Lippincott Williams and Wilkins, 2007, s. 2406–2430
↵
1. Eschbach JW Jr,
2. Funk D,
3. Adamson J,
4. Kuhn I ,
5. Scribner BH,
6. Finch CA
: Erytropoeza u pacjentów z niewydolnością nerek poddawanych przewlekłej dializie. N Engl J Med 276: 653–658, 1967 pmid: 6018456
↵
1. Vos FE,
2. Schollum JB,
3. Coulter CV,
4. Doyle TC,
5. Duffull SB,
6. Walker RJ
: Przeżycie czerwonych krwinek u pacjentów poddawanych długoterminowej dializie. Am J Kidney Dis 58: 591–598, 2011 pmid: 21715072
↵
1. Babitt JL,
2. Lin HY
: Molekularne mechanizmy regulacji hepcydyny: Implikacje dla anemii CKD. Am J Kidney Dis 55: 726–741, 2010 pmid: 20189278
↵
1. Fudin R,
2. Jaichenko J,
3. Shostak A,
4. Bennett M,
5. Gotloib L
: Korekta mocznicowej niedokrwistości z niedoboru żelaza u hemodializowanych pacjenci: badanie prospektywne. Nephron 79: 299–305, 1998 pmid: 9678430
1. Macdougall IC,
2. Tucker B,
3. Thompson J,
4. Tomson CR,
5. Baker LR,
6. Raine AE
: randomizowane kontrolowane badanie suplementacji żelaza u pacjentów leczonych erytropoetyną. Kidney Int 50: 1694–1699, 1996 pmid: 8914038
↵
1. Markowitz GS,
2. Kahn GA,
3. Feingold RE,
4. Coco M,
5. Lynn RI
: Ocena skuteczności doustnej terapii żelazem w pacjenci poddawani hemodializie otrzymujący rekombinowaną ludzką erytropoetynę. Clin Nephrol 48: 34–40, 1997
↵
1. Krause A,
2. Neitz S,
3. Mägert HJ,
4. Schulz A,
5. Forssmann WG,
6. Schulz-Knappe P,
7. Adermann K
: LEAP-1, nowy ludzki peptyd o silnych wiązaniach dwusiarczkowych, wykazuje działanie przeciwbakteryjne. FEBS Lett 480: 147–150, 2000
1. Park CH,
2. Wartość EV,
3. Waring AJ,
4. Ganz T
: hepcydyna, peptyd przeciwbakteryjny występujący w moczu, syntetyzowany w wątrobie. J Biol Chem 276: 7806–7810, 2001 pmid: 11113131
↵
1. Pigeon C,
2. Ilyin G,
3. Courselaud B,
4. Leroyer P,
5. Turlin B,
6. Brissot P,
7. Loréal O
: Nowy gen specyficzny dla wątroby myszy, kodujący białko homologiczne z ludzkim peptydem przeciwdrobnoustrojowym hepcydyną, ulega nadekspresji podczas przeciążenia żelazem. J Biol Chem 276: 7811–7819, 2001 pmid: 11113132
↵
1. Nemeth E,
2. Tuttle MS,
3. Powelson J,
4. Vaughn MB,
5. Donovan A,
6. Ward DM,
7. Ganz T,
8. Kaplan J
: Hepcydyna reguluje wypływ żelaza do komórek poprzez wiązanie się z ferroportyną i indukując jej internalizację. Science 306: 2090–2093, 2004
↵
1. Ganz T,
2. Olbina G,
3. Girelli D,
4. Nemeth E,
5. Westerman M
: Test immunologiczny dla hepcydyny w surowicy ludzkiej.Blood 112: 4292–4297, 2008 pmid: 18689548
↵
1. Ashby DR,
2. Gale DP ,
3. Busbridge M,
4. Murphy KG,
5. Duncan ND,
6. Cairns TD,
7. Taube DH ,
8. Bloom SR,
9. Tam FW,
10. Chapman RS,
11. Maxwell PH,
12. Choi P
: Poziom hepcydyny w osoczu jest podwyższony, ale reaguje na terapię erytropoetyną w chorobach nerek. Kidney Int 75: 976–981, 2009 pmid: 19212416
↵
1. Zaritsky J,
2. Young B,
3. Wang HJ,
4. Westerman M,
5. Olbina G,
6. Nemeth E,
7. Ganz T,
8. Rivera S,
9. Nissenson AR,
10. Salusky IB
: Hepcidin – potencjalny nowy biomarker statusu żelaza w przewlekłą chorobę nerek. Clin J Am Soc Nephrol 4: 1051–1056, 2009 pmid: 19406957
↵
1. Kroot JJ,
2. Kemna EH,
3. Bansal SS,
4. Busbridge M,
5. Campostrini N,
6. Girelli D,
7. Hider RC,
8. Koliaraki V,
9. Mamalaki A,
10. Olbina G,
11. Tomosugi N,
12. Tselepis C,
13. Ward DG,
14. Ganz T,
15. Hendriks JC,
16. Swinkels DW
: Wyniki pierwszego międzynarodowego testu okrężnego do ilościowego oznaczania hepcydyny w moczu i osoczu: Potrzeba standaryzacji. Haematologica 94: 1748–1752, 2009 pmid: 19996119
↵
1. Sun CC,
2. Vaja V ,
3. Babitt JL,
4. Lin HY
: Celowanie w oś hepcydyna-ferroportyna w celu opracowania nowych strategii leczenia anemii w przebiegu chorób przewlekłych i anemii zapalnej. Am J Hematol 87: 392–400, 2012 pmid: 22290531
↵
1. Sasu BJ,
2. Cooke KS,
3. Arvedson TL,
4. Plewa C,
5. Ellison AR,
6. Sheng J,
7. Winters A,
8. Juan T,
9. Li H,
10. Begley CG,
11. Molineux G
: Leczenie przeciwciałami przeciw hepcydynie moduluje metabolizm żelaza i jest skuteczne w mysim modelu niedokrwistości wywołanej stanem zapalnym. Blood 115: 3616–3624, 2010 pmid: 20053755
1. Steinbicker AU,
2. Sachidanandan C,
3. Vonner AJ,
4. Yusuf RZ,
5. Deng DY,
6. Lai CS,
7. Rauwerdink KM,
8. Winn JC,
9. Saez B,
10. Cook CM,
11. Szekely BA,
12. Roy CN,
13. Seehra JS,
14. Cuny GD,
15. Scadden DT,
16. Peterson RT,
17. Bloch KD,
18. Yu PB
: Hamowanie morfogenetycznego białka sygnalizującego kości osłabia anemię związaną ze stanem zapalnym. Blood 117: 4915–4923, 2011 pmid: 21393479
↵
1. Theurl I,
2. Schroll A ,
3. Sonnweber T,
4. Nairz M,
5. Theurl M,
6. Willenbacher W,
7. Eller K ,
8. Wolf D,
9. Seifert M,
10. Sun CC,
11. Babitt JL,
12. Hong CC ,
13. Menhall T,
14. Gearing P,
15. Lin HY,
16. Weiss G
: Pharmacologic zahamowanie ekspresji hepcydyny odwraca niedokrwistość w przewlekłej chorobie u szczurów. Blood 118: 4977–4984, 2011 pmid: 21393479

admin