Mekanismer for anemi i CKD

januar 26, 2021

Mekanismer for anemi i CKD

Abstrakt

Anemi er et vanlig trekk ved CKD assosiert med dårlige resultater. Den nåværende behandlingen av pasienter med anemi i CKD er kontroversiell, med nyere kliniske studier som viser økt sykelighet og dødelighet relatert til erytropoiesestimulerende midler. Her undersøker vi nyere innsikt i de molekylære mekanismene som ligger til grunn for anemi av CKD. Denne innsikten gir løfte om utvikling av nye diagnostiske tester og terapier som direkte retter seg mot de patofysiologiske prosessene som ligger til grunn for denne formen for anemi.

Anemi ble først knyttet til CKD for over 170 år siden av Richard Bright. 1 Etter hvert som nyresykdommen utvikler seg, øker anemi i prevalens, og rammer nesten alle pasienter med stadium 5 CKD.2 Anemi i CKD er assosiert med redusert livskvalitet og økt kardiovaskulær sykdom, sykehusinnleggelser, kognitiv svikt og dødelighet.2

Anemi i CKD er typisk normocytisk, normokrom og hypoproliferativ. Demonstrasjonen av en sirkulasjonsfaktor som er ansvarlig for å stimulere erytropoies og nyrene som den viktigste kilden til erytropoietin (EPO) på 1950-tallet3,4 ga hypotesen om at EPO-mangel er en dominerende årsak til anemi i CKD. Rensing og kloning av EPO på slutten av 1970- og 1980-tallet5–7 muliggjorde utvikling av immunologiske analyser for å kvantifisere nivåer av sirkulerende EPO. Selv om det generelt er normalt eller noe økt i anemi av CKD, anses EPO-nivåer som uhensiktsmessig lave i forhold til graden av anemi, fordi tilsvarende anemiske pasienter med normal nyrefunksjon har 10–100 ganger høyere EPO-nivåer.8–10 En viktig begrensning av slike analyser er at de måler alle immunogene EPO-fragmenter, som ikke alle korrelerer med biologisk aktivitet.11,12

Anemibehandling ble revolusjonert på slutten av 1980-tallet med innføringen av rekombinant human EPO. Dette og relaterte erytropoiesestimulerende midler (ESAer) hadde stor nytte for pasienter ved å forbedre deres svekkende symptomer, og frigjøre dem fra avhengighet av blodoverføringer med tilhørende komplikasjoner (sekundær jernoverbelastning, infeksjoner og sensibilisering som hindrer transplantasjon) .2,13-15 Imidlertid selv i de innledende studiene ble det observert bivirkninger hos pasienter som fikk ESA, inkludert forverret hypertensjon, kramper og dialyse av koagulering.14,15 I tillegg reduserer ESA ikke bivirkninger assosiert med anemi, slik som dødelighet, ikke-dødelige kardiovaskulære hendelser, venstre ventrikkelhypertrofi, sykehusinnleggelser og progresjon av nyresykdom, i prospektive randomiserte kontrollerte studier.2 Faktisk viser nyere studier i både hemodialyse og predialyse CKD-pasienter en økt risiko for død, uønskede kardiovaskulære hendelser og hjerneslag ved å administrere ESA for å målrette hemoglobin nivåer > 11 g / dl.16–19 Sekundære analyser av disse studiene antyder at forhøyet hemoglobin i seg selv ikke gir økt risiko, men heller høyere doser av ESA og relativ motstand mot ESA, selv om dette ikke har blitt studert direkte.20,21 I tillegg har ESA vært assosiert med økt progresjon av malignitet og død hos kreftpasienter.22

Hvorfor ville ESA ha disse bivirkningene? Selv om relativ EPO-mangel kan bidra til anemi av CKD, er 23 ikke den eneste årsaken. Faktisk er anemi av CKD resistent mot ESA hos ca. 10% –20% av pasientene. 2 Det virker sannsynlig at suprafysiologiske doser av ESA, spesielt ved svært høye doser eller hos pasienter som er motstandsdyktige mot behandling, har effekter utenfor målet i andre vev. Disse funnene har fornyet interessen for å forstå de molekylære mekanismene for anemi i CKD, med håp om å utvikle nye terapier som nærmere retter seg mot den underliggende patofysiologien til lavt hemoglobin.

Bortsett fra EPO-mangel, hva annet bidrar til anemi av CKD? Tallrike studier antyder at sirkulerende uremisk-induserte hemmere av erytropoies bidrar til anemi, selv om dette har vært omstridt i noen studier og ingen spesifikke hemmere har blitt identifisert. 13,23 Forkortet overlevelse av røde blodlegemer bidrar også, som vist i studier om radioisotopmerking. 23–25 Selv om etiologien ikke er helt klar, har metabolske og mekaniske faktorer blitt foreslått. 23,24 Ernæringsmangel, som folat og vitamin B12, på grunn av anoreksi eller dialysattap er for tiden uvanlig med rutinemessig bruk av tilskudd hos hemodialysepasienter .23 Mens hemodialysepasienter historisk utviklet sekundær jernoverbelastning fra tilbakevendende blodtransfusjoner, har den moderne epoken med ESA-behandling avdekket en stadig mer anerkjent rolle for uordnet jernhomeostase som en viktig bidragsyter til anemi av CKD.

Basert på sin evne til å donere og akseptere elektroner, er jern viktig for mange viktige biologiske reaksjoner, inkludert ng oksygentransport, cellulær respirasjon og DNA-syntese.Imidlertid gjør den samme egenskapen overflødig jern giftig ved å generere frie radikaler som kan skade eller ødelegge celler. Systemiske og cellulære jernnivåer må derfor reguleres tett. Størstedelen av jern (20-25 mg) tilveiebringes ved resirkulering fra senescent røde blodlegemer, som er fagocytosert av retikuloendoteliale makrofager for å lagre jern til det er nødvendig, med mindre mengder gitt av diettabsorpsjon i tolvfingertarmen (1-2 mg) og frigjøring fra leverbutikker. Plasmajern, som sirkulerer bundet til transferrin, er relativt begrenset til 3 mg, og må derfor snus flere ganger for å oppfylle de daglige kravene til erytropoies. Uten regulert mekanisme for jernfjerning er typiske jerntap 1–2 mg daglig, hovedsakelig fra tarm- og hudcelleavgivelse og menstruasjon hos kvinner i reproduktiv alder. Systemisk jernbalanse opprettholdes derfor ved å regulere jernabsorpsjon og jernutslipp fra lagringssteder i leveren og retikuloendoteliale makrofager.26

CKD-pasienter har økt jerntap, estimert til 1-3 g per år hos pasienter med hemodialyse på grunn av kronisk blødning fra uremia-assosiert blodplatedysfunksjon, hyppig flebotomi og blodfanging i dialyseapparatet. 23 CKD-pasienter, spesielt pasienter med hemodialyse, har også nedsatt jernabsorpsjon i kosten. Faktisk var oralt jern ikke bedre enn placebo og var mindre effektivt enn intravenøst jern til å forbedre anemi, forbedre eller forhindre jernmangel, eller redusere ESA-dose hos hemodialysepasienter.27-29 I tillegg får mange CKD-pasienter ESA, som tømmer sirkulasjonen jernbasseng ved å øke erytropoesen. Dermed er CKD-pasienter utsatt for sann jernmangel, og jerntilskudd er en del av bærebjelken i behandling av anemi i CKD. Intravenøst jern foretrekkes for hemodialysepasienter på grunn av nedsatt jernabsorpsjon i kosten.2

I tillegg til ekte jernmangel har mange CKD-pasienter funksjonell jernmangel, preget av nedsatt jernutslipp fra kroppsforretninger som ikke klarer å møte etterspørselen etter erytropoes (også kalt retikuloendotelial cellejernblokkade). Disse pasientene har lav serumtransferrinmetning (et mål på sirkulerende jern) og normalt eller høyt serumferritin (en markør for kroppsjernlagre). Noen av disse pasientene blir behandlet med intravenøst jern, en trend som ser ut til å øke med den nylige kontroversen rundt ESA-er. For pasienter med høyt serumferritin ≥500-800 ng / ml er ledelsen imidlertid mindre klar.2 Bekymringer for behandling av disse pasientene med jern inkluderer dårlig effektivitet og potensialet for bivirkninger, inkludert oksidantmediert vevskade fra overflødig jernavleiring og økt risiko for infeksjon. En begrensning er at høyt serumferritin ikke er spesifikt for økte kroppsjernlagre fordi ferritin også påvirkes av infeksjon, betennelse, leversykdom og ondartethet.2

Nylige data tyder på at overskudd av hepcidin kan utgjøre nedsatt diettabsorpsjon av jern og retikuloendotelcell jernblokkade til stede hos mange CKD-pasienter. Oppdaget uavhengig av tre grupper i 2000-2001,30–32 hepcidin er det viktigste hormonet som er ansvarlig for å opprettholde systemisk jernhomeostase.26 Produsert av leveren og utskilt i sirkulasjon, 30–32 hepcidin binder og induserer nedbrytning av jerneksportøren, ferroportin, på duodenale enterocytter, retikuloendoteliale makrofager og hepatocytter for å hemme jerninntrenging i plasma.33 Inflammatoriske cytokiner induserer direkte hepcidin-transkripsjon, 26 antagelig som en mekanisme for å binde jern fra invaderende patogener, noe som fører til jernbinding, hypoferremi og anemi som er kjennetegn. av mange kroniske sykdommer inkludert CKD.

Utviklingen av analyser for å måle bioaktivt hepcidin i løpet av de siste 2-3 årene har antent en overflod av studier som har undersøkt rollen som hepcidinoverskudd i anemi av CKD. Tallrike studier viser nå at hepcidin er forhøyet hos CKD-pasienter. 26,34–36 Mekanismer som antydes å redegjøre for er økt ekspresjon av inflammatoriske cytokiner og redusert renal clearance.26,34-36 Studier pågår for å avgjøre om hepcidin-måling vil ha diagnostisk nytte hos CKD-pasienter angående jernstatus, betennelsesstatus eller ESA-respons eller motstand. Kompliserende faktorer er mangelen på ensartethet i hepcidinmålinger ved forskjellige analyser, 37 og det komplekse samspillet mellom ulike faktorer som påvirker hepcidinnivået hos CKD-pasienter, inkludert jern, betennelse og redusert renal clearance som har en tendens til å øke hepcidin og anemi, ESA, dialyseklarering og hypoksi som har en tendens til å redusere hepcidin.26

Anerkjennelse av en nøkkelrolle for hepcidinoverskudd i å forårsake funksjonell jernmangel og anemi av CKD har tent interesse for å målrette hepcidin-ferroportinaksen som en ny behandlingsstrategi for denne sykdommen.Ved å blokkere hepcidin og / eller øke ferroportinaktiviteten, kan disse midlene forbedre jernabsorpsjonen og jernmobilisering fra pasientenes egne kroppsforretninger, og derved minimere behovet for suprafysiologiske doser av intravenøst jern og ESA med potensielle bivirkninger. Det er viktig at i CKD-pasienter med overskudd av hepcidin, ville store intravenøse boluser av jern forventes å ha begrenset effektivitet fordi mye av jernet raskt tas opp i leveren og sekvestreres, og resten som er innlemmet i røde blodlegemer vil resirkuleres ineffektivt. . I tillegg vil selve intravenøst jern øke hepcidinnivåene ytterligere35 og forverre dette fenomenet. Flere strategier som undersøkes inkluderer å motvirke hepcidin direkte, hemme produksjonen av hepcidin, forstyrre interaksjonen med hepcidin / ferroportin eller stabilisere ferroportin.38–41 Innledende små studier antyder at målretting av denne veien kan øke jernmobilisering og hemoglobin i dyremodeller for anemi av kronisk sykdom .39–41 Bivirkningsprofilene og om disse strategiene vil vise seg å være effektive for behandling av anemi av CKD hos mennesker, forblir ukjente.

Oppsummert er anemi av CKD en multifaktoriell prosess på grunn av relativ EPO-mangel, uremisk- induserte hemmere av erytropoies, forkortet erytrocyttoverlevelse og uordnet jernhomeostase. Nylig arbeid har identifisert overskudd av hepcidin som en viktig bidragsyter til forstyrret jernhomeostase og anemi av CKD ved å svekke jernabsorpsjonen og jernmobilisering fra kroppsbutikker (figur 1). Forbedring av vår forståelse av de molekylære mekanismene som ligger til grunn for anemi av CKD gir løfte om å utvikle nye farmakologiske midler som nærmere retter seg mot de underliggende patogene mekanismene til denne sykdommen for forbedret effekt og reduserte behandlingsrelaterte bivirkninger.

iv xmlns : xhtml = «http://www.w3.org/1999/xhtml»> Figur 1.

Skjematisk fremstilling av mekanismene som ligger til grunn for anemi av CKD. Jern og EPO er avgjørende for produksjon av røde blodlegemer i benmargen. Tilgjengeligheten av jern blir kontrollert av leverhormonet hepcidin, som regulerer jernabsorpsjon og resirkulering av makrofagjern fra senescent røde blodlegemer. Det er flere tilbakemeldingsløkker som styrer hepcidinnivået, inkludert jern og EPO. Hos CKD-pasienter (spesielt i pasienter med nyresykdom i sluttfasen ved hemodialyse), har hepcidinnivåer vist seg å være høyt forhøyet, antagelig på grunn av redusert nyreclearance og induksjon ved betennelse, noe som fører til jernbegrenset erytropoies. CKD hemmer også EPO-produksjonen i nyrene, og kan også føre til sirkulerende uremisk induserte hemmere av erytropoies, forkortet levetid for røde blodlegemer og økt blodtap. Svarte og grå piler representerer normal fysiologi (svart for jern og hormonell strømning, grå for regulatoriske prosesser). Fargede piler representerer tilleggseffektene av CKD (blå for aktivering, rød for hemming). RBC, røde blodlegemer.

Opplysninger

J.L.B. og H.Y.L. ha eierandel i et oppstartsselskap, Ferrumax Pharmaceuticals Inc., som har lisensiert teknologi fra Massachusetts General Hospital basert på arbeidet som er sitert her og beskrevet i tidligere publikasjoner.

Anerkjennelser

JLB støttes delvis av National Institutes of Health Grants RO1 DK087727 og K08 DK-075846 og en Claflin Distinguished Scholar Award fra Massachusetts General Hospital. H.Y.L. støttes delvis av National Institutes of Health Grants RO1 DK-069533 og RO1 DK-071837.

Fotnoter

Publisert online foran utskrift. Publiseringsdato tilgjengelig på www.jasn.org.

↵
1. Bright R
: Tilfeller og observasjoner: Illustrerende for nyresykdom ledsaget av utskillelse av albuminøs urin. Gutta Hosp Rep 1: 338, 1836
↵
1. KDOQINational Kidney Foundation
: KDOQI Clinical Retningslinjer for praksis og anbefalinger for klinisk praksis for anemi ved kronisk nyresykdom. Am J Kidney Dis 47: S11 – S145, 2006pmid: 16678659
↵
1. Erslev A
: Humoral regulering av produksjon av røde blodlegemer. Blood 8: 349–357, 1953pmid: 13032205
↵
1. Jacobson LO,
2. Goldwasser E ,
3. Fried W,
4. Plzak L
: Nyrens rolle i erytropoiesis. Nature 179: 633–634, 1957pmid: 13418752
↵
1. Miyake T,
2. Kung CK ,
3. Goldwasser E
: Rensing av humant erytropoietin.J Biol Chem 252: 5558–5564, 1977pmid: 18467
1. Lin FK,
2. Suggs S,
3. Lin CH,
4. Browne JK,
5. Smalling R,
6. Egrie JC,
7. Chen KK,
8. Fox GM,
9. Martin F,
10. Stabinsky Z,
11. Badrawi SM,
12. Lai PH,
13. Goldwasser E
: Kloning og ekspresjon av det humane erytropoietingenet. Proc Natl Acad Sci USA 82: 7580–7584, 1985pmid: 3865178
↵
1. Jacobs K,
2. Skomaker C,
3. Rudersdorf R,
4. Neill SD,
5. Kaufman RJ,
6. Mufson A,
7. Seehra J,
8. Jones SS,
9. Hewick R,
10. Fritsch EF,
11. Kawakita M,
12. Shimizu T,
13. Miyake T
: Isolering og karakterisering av genomiske og cDNA-kloner av humant erytropoietin. Nature 313: 806–810, 1985pmid: 3838366
↵
1. Cotes PM
: Immunreaktiv erytropoietin i serum. I. Bevis for validiteten til analysemetoden og den fysiologiske relevansen av estimater. Br J Haematol 50: 427–438, 1982pmid: 7066196
1. McGonigle RJ,
2. Wallin JD,
3. Shadduck RK,
4. Fisher JW
: Erytropoietinmangel og inhibering av erytropoies ved nyreinsuffisiens. Kidney Int 25: 437–444, 1984pmid: 6727139
↵
1. Garcia JF,
2. Ebbe SN,
3. Hollander L,
4. Cutting HO,
5. Miller ME,
6. Cronkite EP
: Radioimmunoanalyse av erytropoietin: Sirkulerende nivåer hos normale og polycytemiske mennesker. J Lab Clin Med 99: 624–635, 1982pmid: 7069267
↵
1. Sherwood JB,
2. Carmichael LD,
3. Goldwasser E
: heterogeniteten av sirkulerende humant serum erytropoietin. Endokrinologi 122: 1472–1477, 1988pmid: 3345722
↵
1. Cotes PM,
2. Tam RC ,
3. Reed P,
4. Hellebostad M
: En immunologisk kryssreaktant av erytropoietin i serum som kan ugyldiggjøre EPO radioimmunoassay. Br J Haematol 73: 265–268, 1989pmid: 2818943
↵
1. Eschbach JW
: Anemi ved kronisk nyresvikt: Patofysiologi og effekten av rekombinant erytropoietin. Kidney Int 35: 134–148, 1989pmid: 2651751
↵
1. Winearls CG,
2. Oliver DO,
3. Pippard MJ,
4. Reid C,
5. Downing MR,
6. Cotes PM
: Effekt av humant erytropoietin avledet fra rekombinant DNA på anemi hos pasienter opprettholdt ved kronisk hemodialyse. Lancet 2: 1175–1178, 1986pmid: 2877323
↵
1. Eschbach JW,
2. Egrie JC ,
3. Downing MR,
4. Browne JK,
5. Adamson JW
: Korreksjon av anemi av nyresykdom i sluttstadiet med rekombinant humant erytropoietin. Resultater av en kombinert fase I og II klinisk studie. N Engl J Med 316: 73–78, 1987pmid: 3537801
↵
1. Besarab A,
2. Bolton WK,
3. Browne JK,
4. Egrie JC,
5. Nissenson AR,
6. Okamoto DM,
7. Schwab SJ,
8. Goodkin DA
: Effekten av normalt sammenlignet med lave hematokritverdier hos pasienter med hjertesykdom som får hemodialyse og epoetin. N Engl J Med 339: 584–590, 1998pmid: 9718377
1. Parfrey PS,
2. Foley RN,
3. Wittreich BH,
4. Sullivan DJ,
5. Zagari MJ,
6. Frei D
: Dobbelblind sammenligning av full og delvis anemi-korreksjon hos innfallende hemodialysepasienter uten symptomatisk hjertesykdom. J Am Soc Nephrol 16: 2180–2189, 2005pmid: 15901766
1. Singh AK,
2. Szczech L,
3. Tang KL,
4. Barnhart H,
5. Sapp S,
6. Wolfson M,
7. Reddan D
; CHOIR Investigators: Korrigering av anemi med epoetin alfa ved kronisk nyresykdom. N Engl J Med 355: 2085–2098, 2006pmid: 17108343
↵
1. Pfeffer MA,
2. Burdmann EA,
3. Chen CY,
4. Cooper ME,
5. de Zeeuw D,
6. Eckardt KU,
7. Feyzi JM,
8. Ivanovich P,
9. Kewalramani R,
10. Levey AS,
11. Lewis EF,
12. McGill JB,
13. McMurray JJ,
14. Parfrey P,
15. Parving HH,
16. Remuzzi G,
17. Singh AK,
18. Solomon SD,
19. Toto R
; BEHANDLER Etterforskere: En studie av darbepoetin alfa ved type 2 diabetes og kronisk nyresykdom.N Engl J Med 361: 2019–2032, 2009pmid: 19880844
↵
1. Szczech LA,
2. Barnhart HX,
3. Inrig JK,
4. Reddan DN,
5. Sapp S,
6. Califf RM,
7. Patel UD,
8. Singh AK
: Sekundær analyse av CHOIR-studien epoetin-alfa-dose og oppnådde hemoglobinutfall. Kidney Int 74: 791–798, 2008pmid: 18596733
↵
1. Solomon SD,
2. Uno H,
3. Lewis EF,
4. Eckardt KU,
5. Lin J,
6. Burdmann EA,
7. de Zeeuw D,
8. Ivanovich P,
9. Levey AS,
10. Parfrey P,
11. Remuzzi G,
12. Singh AK,
13. Toto R,
14. Huang F,
15. Rossert J,
16. McMurray JJ,
17. Pfeffer MA
; Forsøk på å redusere kardiovaskulære hendelser med Aranesp Therapy (TREAT) Undersøkere: Erytropoietisk respons og utfall ved nyresykdom og type 2 diabetes. N Engl J Med 363: 1146–1155, 2010pmid: 20843249
↵
1. Bennett CL,
2. Becker PS,
3. Kraut EH,
4. Samaras AT,
5. West DP
: Kryssende retningslinjer: Administrering av erytropoiesestimulerende midler til kroniske nyresykdomspasienter med kreft. Semin Dial 22: 1–4, 2009pmid: 19175532
↵
1. Schrier RW
1. Besarab A,
2. Ayyoub F
: Anemi ved nyresykdom. I: Diseases of the Kidney and Urinary Tract, redigert av Schrier RW, 8. utg., Philadelphia, Lippincott Williams og Wilkins, 2007, s. 2406–2430
↵
1. Eschbach JW Jr,
2. Funk D,
3. Adamson J,
4. Kuhn I ,
5. Scribner BH,
6. Finch CA
: Erythropoiesis hos pasienter med nyresvikt som gjennomgår kronisk dialyse. N Engl J Med 276: 653–658, 1967pmid: 6018456
↵
1. Vos FE,
2. Schollum JB,
3. Coulter CV,
4. Doyle TC,
5. Duffull SB,
6. Walker RJ
: Overlevelse av røde blodlegemer hos langvarige dialysepasienter. Am J Kidney Dis 58: 591–598, 2011pmid: 21715072
↵
1. Babitt JL,
2. Lin HY
: Molekylære mekanismer for hepcidinregulering: Implikasjoner for anemi av CKD. Am J Kidney Dis 55: 726–741, 2010pmid: 20189278
↵
1. Fudin R,
2. Jaichenko J,
3. Shostak A,
4. Bennett M,
5. Gotloib L
: Korreksjon av uremisk jernmangelanemi i hemodialysert pasienter: En prospektiv studie. Nephron 79: 299–305, 1998 pmid: 9678430
1. Macdougall IC,
2. Tucker B,
3. Thompson J,
4. Tomson CR,
5. Baker LR,
6. Raine AE
: En randomisert kontrollert studie av jerntilskudd hos pasienter behandlet med erytropoietin. Kidney Int 50: 1694–1699, 1996pmid: 8914038
↵
1. Markowitz GS,
2. Kahn GA,
3. Feingold RE,
4. Coco M,
5. Lynn RI
: En evaluering av effektiviteten av oral jernterapi i hemodialysepasienter som får rekombinant humant erytropoietin. Clin Nephrol 48: 34–40, 1997
↵
1. Krause A,
2. Neitz S,
3. Mägert HJ,
4. Schulz A,
5. Forssmann WG,
6. Schulz-Knappe P,
7. Adermann K
: LEAP-1, et nytt høyt disulfidbundet humant peptid, viser antimikrobiell aktivitet. FEBS Lett 480: 147–150, 2000
1. Park CH,
2. EV-verdi,
3. Waring AJ,
4. Ganz T
: Hepcidin, et antimikrobielt peptid i urinen syntetisert i leveren. J Biol Chem 276: 7806–7810, 2001pmid: 11113131
↵
1. Pigeon C,
2. Ilyin G,
3. Courselaud B,
4. Leroyer P,
5. Turlin B,
6. Brissot P,
7. Loréal O
: Et nytt musespesifikt gen, som koder for et protein som er homologt med humant antimikrobielt peptid hepcidin, blir overuttrykt under jernoverbelastning. J Biol Chem 276: 7811–7819, 2001pmid: 11113132
↵
1. Nemeth E,
2. Tuttle MS,
3. Powelson J,
4. Vaughn MB,
5. Donovan A,
6. Ward DM,
7. Ganz T,
8. Kaplan J
: Hepcidin regulerer cellulært jernutstrømning ved å binde seg til ferroportin og indusere dets internalisering. Science 306: 2090–2093, 2004
↵
1. Ganz T,
2. Olbina G,
3. Girelli D,
4. Nemeth E,
5. Westerman M
: Immunoanalyse for humant serum hepcidin.Blood 112: 4292–4297, 2008pmid: 18689548
↵
1. Ashby DR,
2. Gale DP ,
3. Busbridge M,
4. Murphy KG,
5. Duncan ND,
6. Cairns TD,
7. Taube DH ,
8. Bloom SR,
9. Tam FW,
10. Chapman RS,
11. Maxwell PH,
12. Choi P
: Plasmahepcidinnivået er forhøyet, men reagerer på erytropoietinbehandling ved nyresykdom. Kidney Int 75: 976–981, 2009pmid: 19212416
↵
1. Zaritsky J,
2. Young B,
3. Wang HJ,
4. Westerman M,
5. Olbina G,
6. Nemeth E,
7. Ganz T,
8. Rivera S,
9. Nissenson AR,
10. Salusky IB
: Hepcidin – en potensiell roman biomarkør for jernstatus i Kronisk nyre sykdom. Clin J Am Soc Nephrol 4: 1051–1056, 2009pmid: 19406957
↵
1. Kroot JJ,
2. Kemna EH,
3. Bansal SS,
4. Busbridge M,
5. Campostrini N,
6. Girelli D,
7. Hider RC,
8. Koliaraki V,
9. Mamalaki A,
10. Olbina G,
11. Tomosugi N,
12. Tselepis C,
13. Ward DG,
14. Ganz T,
15. Hendriks JC,
16. Swinkels DW
: Resultatene av den første internasjonale robin for kvantifisering av hepinidanalyser i urin og plasma: Behov for standardisering. Haematologica 94: 1748–1752, 2009pmid: 19996119
↵
1. Sun CC,
2. Vaja V ,
3. Babitt JL,
4. Lin HY
: Målretting mot hepcidin-ferroportinaksen for å utvikle nye behandlingsstrategier for anemi av kronisk sykdom og anemi av betennelse. Am J Hematol 87: 392–400, 2012pmid: 22290531
↵
1. Sasu BJ,
2. Cooke KS,
3. Arvedson TL,
4. Plewa C,
5. Ellison AR,
6. Sheng J,
7. Winters A,
8. Juan T,
9. Li H,
10. Begley CG,
11. Molineux G
: Antihepcidin-antistoffbehandling modulerer jernmetabolismen og er effektiv i en musemodell for betennelsesindusert anemi. Blood 115: 3616–3624, 2010pmid: 20053755
1. Steinbicker AU,
2. Sachidanandan C,
3. Vonner AJ,
4. Yusuf RZ,
5. Deng DY,
6. Lai CS,
7. Rauwerdink KM,
8. Winn JC,
9. Saez B,
10. Cook CM,
11. Szekely BA,
12. Roy CN,
13. Seehra JS,
14. Cuny GD,
15. Scadden DT,
16. Peterson RT,
17. Bloch KD,
18. Yu PB
: Hemming av morfogenetisk proteinsignalering demper anemi assosiert med betennelse. Blood 117: 4915–4923, 2011pmid: 21393479
↵
1. Theurl I,
2. Schroll A ,
3. Sonnweber T,
4. Nairz M,
5. Theurl M,
6. Willenbacher W,
7. Eller K ,
8. Wolf D,
9. Seifert M,
10. Sun CC,
11. Babitt JL,
12. Hong CC ,
13. Menhall T,
14. Gearing P,
15. Lin HY,
16. Weiss G
: Pharmacologic hemming av hepcidinuttrykk reverserer anemi av kronisk sykdom hos rotter. Blood 118: 4977–4984, 2011pmid: 21393479

admin