1월 26, 2021

만성 콩팥 병의 빈혈 기전

추상

빈혈은 나쁜 결과와 관련된 만성 콩팥 병의 일반적인 특징입니다. CKD에서 빈혈 환자의 현재 관리는 논란의 여지가 있으며 최근 임상 시험에서 적혈구 생성 자극제와 관련된 이환율과 사망률이 증가한 것으로 나타났습니다. 여기, 우리는 CKD의 빈혈을 기본 분자 메커니즘에 대한 최근 통찰력을 검사합니다. 이러한 통찰력은 이러한 형태의 빈혈의 기저에있는 병리 생리 학적 과정을 직접 목표로하는 새로운 진단 테스트 및 치료법의 개발을 약속합니다.

빈혈은 Richard Bright가 170 년 전에 처음으로 CKD와 연결되었습니다. 1 신장 질환이 진행됨에 따라 빈혈 유병률이 증가하여 5 기 CKD 환자 거의 모든 환자에게 영향을 미칩니다 .2 CKD 빈혈은 삶의 질 저하, 심혈관 질환, 입원,인지 장애 및 사망률 증가와 관련이 있습니다 .2

CKD의 빈혈은 일반적으로 정상 세포, 정상 변색 및 저 증식 성입니다. 적혈구 생성을 자극하는 순환 인자와 1950 년대에 에리트로 포이 에틴 (EPO)의 주요 공급 원인 신장이 입증 된 결과, EPO 결핍이 CKD 빈혈의 주된 원인이라는 가설을 세웠습니다. 1970 년대 후반과 1980 년대에 EPO의 정제 및 클로닝은 순환하는 EPO 수준을 정량화하기위한 면역 학적 분석의 개발을 가능하게했습니다. CKD의 빈혈은 일반적으로 정상이거나 약간 증가하지만, EPO 수치는 빈혈 정도에 비해 부적절하게 낮은 것으로 간주됩니다. 왜냐하면 신장 기능이 정상인 유사한 빈혈 환자는 EPO 수치가 10 ~ 100 배 더 높기 때문입니다 .8 ~ 10 이러한 분석의 한 가지 중요한 제한 사항 생물학적 활성과 관련이없는 모든 면역 원성 EPO 단편을 측정한다는 것입니다 .11,12

빈혈 관리는 1980 년대 후반 재조합 인간 EPO의 도입으로 혁명을 일으켰습니다. 이와 관련된 적혈구 생성 자극제 (ESA)는 쇠약 증상을 개선하고 관련 합병증 (2 차 철분 과부하, 감염 및 이식을 방해하는 감작)을 수혈에 의존하지 않도록함으로써 환자에게 큰 혜택을 제공했습니다 .2,13–15 그러나, 초기 연구에서도 고혈압 악화, 발작 및 투석 접근 응고를 포함하여 ESA를 투여받은 환자에서 부작용이 나타났습니다 .14,15 또한 ESA는 사망률, 치명적이지 않은 심혈관 질환과 같은 빈혈과 관련된 부작용을 감소시키지 않습니다. 전향 적 무작위 대조 시험에서 좌심실 비대, 입원 및 신장 질환의 진행 .2 실제로 최근 혈액 투석 및 투석 전 CKD 환자를 대상으로 한 시험은 헤모글로빈을 표적으로하기 위해 ESA를 투여함으로써 사망, 심혈관 부작용 및 뇌졸중 위험이 증가한 것으로 나타났습니다. 수준 > 11 g / dl.16–19 2 차 분석 이 연구들은 높은 헤모글로빈 자체가 위험을 증가시키는 것이 아니라 오히려 더 높은 용량의 ESA와 ESA에 대한 상대적 내성을 부여한다는 것을 시사합니다 .20,21 또한 ESA는 악성 진행의 증가와 관련이 있습니다. 암 환자의 사망 .22

왜 ESA가 이러한 부작용을 일으킬까요? 상대적인 EPO 결핍이 만성 콩팥 병의 빈혈에 기여할 수 있지만 23 이것이 유일한 원인은 아닙니다. 실제로 CKD의 빈혈은 환자의 약 10 ~ 20 %에서 ESA에 내성이 있습니다 .2 특히 매우 높은 용량에서 또는 치료에 내성이있는 환자에서 ESA의 초 생리 학적 용량은 다른 조직에서 표적을 벗어난 영향을 미치는 것으로 보입니다. 이러한 발견은 CKD에서 빈혈의 분자 메커니즘을 이해하는 데 새로운 관심을 불러 일으켰으며, 낮은 헤모글로빈의 근본적인 병리 생리학을보다 밀접하게 목표로하는 새로운 치료법을 개발할 수 있기를 바랍니다.

EPO 결핍 외에도 다른 요인은 CKD의 빈혈? 많은 연구에서 순환 요독 유발 적혈구 생성 억제제가 빈혈에 기여한다고 제안하지만 일부 연구에서는 논란이되었고 특정 억제제가 확인되지 않았습니다 .13,23 방사성 동위 원소 표지 연구에서 입증 된 것처럼 적혈구 생존 단축도 기여합니다. 23–25 원인은 명확하지 않지만 대사 및 기계적 요인이 제안되었습니다 .23,24 식욕 부진 또는 투석액 손실로 인한 엽산 및 비타민 B12와 같은 영양 결핍은 현재 혈액 투석 환자의 일상적인 보충제 사용에서 흔하지 않습니다. .23 혈액 투석 환자가 역사적으로 반복적 인 수혈로 인해 2 차 철분 과부하가 발생했지만, ESA 치료의 현대 시대는 CKD 빈혈의 주요 원인으로서 무질서한 철 항상성에 대한 역할이 점점 더 인식되고 있음을 밝혀 냈습니다.

기준 전자를 기증하고 받아들이는 능력, 철은 많은 중요한 생물학적 반응에 필수적입니다. 산소 수송, 세포 호흡 및 DNA 합성.그러나 이와 동일한 특성은 세포를 손상 시키거나 파괴 할 수있는 자유 라디칼을 생성하여 과도한 철을 독성으로 만듭니다. 따라서 전신 및 세포 철분 수치는 엄격하게 조절되어야합니다. 대부분의 철분 (20 ~ 25mg)은 노화 적혈구에서 재활용하여 제공됩니다.이 세포는 망상 내피 대 식세포에 의해 식균되어 필요할 때까지 철분을 저장하고 십이지장의식이 흡수로 제공되는 양은 더 적습니다 (1 ~ 2mg). 간 저장고에서 방출됩니다. 트랜스페린과 결합하여 순환하는 혈장 철은 상대적으로 3mg으로 제한되어 있으므로 적혈구 생성에 대한 일일 요구 사항을 충족하기 위해 여러 번 뒤집어 야합니다. 철분 제거에 대한 규제 된 메커니즘이없는 전형적인 철 손실은 주로 생식기 여성의 장과 피부 세포 흘림 및 월경으로 인해 매일 1-2mg입니다. 따라서 전신 철분 균형은 간과 망상 내피 대 식세포의 저장 부위에서 철분 흡수와 철분 방출을 조절하여 유지됩니다 .26

CKD 환자는 혈액 투석 환자에서 연간 1 ~ 3g으로 추정되는 철 손실이 증가했습니다. , 요 혈증 관련 혈소판 기능 장애로 인한 만성 출혈, 빈번한 정맥 절개 및 투석 장치의 혈액 포획으로 인해 발생합니다 .23 CKD 환자, 특히 혈액 투석 환자는 또한식이 철 흡수 장애가 있습니다. 실제로, 경구 용 철분은 위약보다 낫지 않았으며 빈혈 개선, 철분 결핍을 개선 또는 예방하거나 혈액 투석 환자의 ESA 용량을 줄이는 데있어 정맥 내 철보다 덜 효과적이었습니다 .27-29 또한 많은 만성 콩팥 병 환자는 순환계를 고갈시키는 ESA를받습니다. 적혈구 생성을 증가시켜 철분 풀. 따라서 만성 콩팥 병 환자는 진정한 철분 결핍에 걸리기 쉽고 철분 보충은 만성 콩팥 병에서 빈혈 치료의 주된 부분입니다. 철분 흡수 장애로 인해 혈액 투석 환자에게 철 정맥 주사가 선호됩니다 .2

진정한 철분 결핍 외에도 많은 만성 콩팥 병 환자는 신체 저장소에서 철분 방출 장애를 특징으로하는 기능적 철분 결핍을 경험합니다. 적혈구 생성 (망상 내피 세포 철 차단이라고도 함)에 대한 수요. 이 환자들은 혈청 트랜스페린 포화도가 낮고 (순환하는 철분 측정) 정상 또는 높은 혈청 페리틴 (체내 철분 저장 지표)이 있습니다. 이 환자들 중 일부는 정맥 내 철분으로 치료를 받고 있으며, 최근 ESA를 둘러싼 논란으로 증가하고있는 추세입니다. 그러나 혈청 페리틴이 ≥500–800 ng / ml 인 환자의 경우 관리가 명확하지 않습니다 .2 이러한 환자를 철분으로 치료하는 것에 대한 우려 사항에는 과도한 철 침착으로 인한 산화제 매개 조직 손상을 포함하여 부작용과 잠재적 인 부작용이 포함됩니다. 감염 위험 증가. 한 가지 한계는 페리틴이 감염, 염증, 간 질환 및 악성 종양의 영향을 받기 때문에 높은 혈청 페리틴이 신체 철분 저장량 증가에 특이 적이 지 않다는 것입니다 .2

최근 데이터에 따르면 헵시 딘 과잉이 장애를 설명 할 수 있습니다. 많은 만성 콩팥 병 환자에게있는식이 철 흡수 및 망상 내피 세포 철 차단. 2000 ~ 2001 년에 세 그룹에 의해 독립적으로 발견되었으며, 30 ~ 32 hepcidin은 전신 철 항상성을 유지하는 주요 호르몬입니다 .26 간에서 생성되어 순환으로 분비되는 30 ~ 32 hepcidin은 철 수출자 인 ferroportin을 결합하고 분해를 유도합니다. 십이지장 장 세포, 망상 내피 대 식세포 및 간세포에서 혈장으로의 철 유입을 억제합니다 .33 염증성 사이토 카인은 헵시 딘 전사를 직접 유도합니다 .26 아마도 침입하는 병원체로부터 철을 격리하여 철 격리, 저철 혈증 및 빈혈을 유발하는 메커니즘으로 추정됩니다. CKD를 포함한 많은 만성 질환.

지난 2 ~ 3 년 동안 생체 활성 헵시 딘을 측정하기위한 분석의 개발은 CKD의 빈혈에서 헵시 딘 과잉의 역할을 조사하는 많은 연구에 불을 붙였습니다. 현재 수많은 연구에 따르면 만성 콩팥 병 환자에서 헵시 딘이 증가하는 것으로 나타났습니다 .26,34–36이를 설명하는 메커니즘은 염증성 사이토 카인에 의한 발현 증가와 신장 청소율 감소입니다 .26,34–36 헵시 딘 측정이 진단을받을 수 있는지 여부를 결정하기위한 연구가 진행 중입니다. 철분 상태, 염증 상태 또는 ESA 반응 또는 저항과 관련하여 만성 콩팥 병 환자에게 유용합니다. 복잡한 요인은 다양한 분석법에 의한 헵시 딘 측정의 균일 성이 부족하고 37, 철분, 염증, 헵시 딘을 증가시키는 경향이있는 신장 청소율 감소, 빈혈, ESA 등 만성 콩팥 병 환자의 헵시 딘 수치에 영향을 미치는 다양한 요인의 복잡한 상호 작용입니다. 투석 제거 및 헵시 딘을 감소시키는 경향이있는 저산소증 .26

기능성 철분 결핍과 만성 콩팥 병의 빈혈을 유발하는 헵시 딘 과잉의 핵심 역할에 대한 인식은 헵시 딘-페로 포틴 축을 새로운 것으로 표적으로하는 데 관심을 불러 일으켰습니다. 이 질병에 대한 치료 전략.헵시 딘을 차단하고 / 또는 페로 포틴 활성을 증가시킴으로써, 이러한 제제는 환자의 신체 저장소에서 철분 흡수 및 철분 이동을 개선하여 잠재적 인 부작용과 함께 생리 학적으로 정맥 내 철분 및 ESAs의 필요성을 최소화 할 수 있습니다. 중요한 것은 헵시 딘 과잉이있는 만성 콩팥 병 환자의 경우 철의 많은 양이 간에서 빠르게 흡수되어 격리되고 나머지 적혈구에 통합 된 나머지는 비 효과적으로 재활용되기 때문에 철의 큰 정맥 내 볼 루스는 효과가 제한적일 것으로 예측됩니다. . 또한 정맥 내 철분 자체는 헵시 딘 수치를 더욱 증가시키고 35이 현상을 악화시킬 수 있습니다. 조사중인 몇 가지 전략에는 헵시 딘 직접 길항, 헵시 딘 생성 억제, 헵시 딘 / 페로 포틴 상호 작용 방해 또는 페로 포틴 안정화가 포함됩니다 .38-41 초기 소규모 연구에서는이 경로를 표적으로 삼아 만성 질환의 빈혈 동물 모델에서 철분 동원과 헤모글로빈을 증가시킬 수 있다고 제안합니다. .39–41 부작용 프로필과 이러한 전략이 인간의 CKD 빈혈 치료에 효과적인지 여부는 아직 밝혀지지 않았습니다.

요약하면 CKD의 빈혈은 상대적인 EPO 결핍, 요독증으로 인한 다 인성 과정입니다. 유도 된 적혈구 생성 억제제, 적혈구 생존율 단축 및 철 항상성 무질서. 최근 연구에 따르면 헵시 딘 과잉이 신체 저장소에서 철분 흡수 및 철분 동원을 저해함으로써 CKD의 무질서한 철 항상성 및 빈혈의 주요 원인으로 확인되었습니다 (그림 1). CKD의 빈혈의 기저에있는 분자 메커니즘에 대한 우리의 이해를 개선하면이 질환의 기본 병원성 메커니즘을보다 밀접하게 목표로하는 새로운 약리학 적 제제를 개발하여 효능을 개선하고 치료 관련 부작용을 줄일 수 있습니다.

iv xmlns : xhtml = “http://www.w3.org/1999/xhtml”> 그림 1.

CKD의 빈혈 기전의 개략적 표현. 철분과 EPO는 골수에서 적혈구 생산에 중요합니다. 철분 가용성은 노화 적혈구에서 철분 흡수와 대 식세포 재활용을 조절하는 간 호르몬 헵시 딘에 의해 조절됩니다. 철분 및 EPO를 포함하여 헵시 딘 수준을 제어하는 몇 가지 피드백 루프가 있습니다. 만성 콩팥 병 환자 (특히 혈액 투석중인 말기 신장 질환 환자)에서 헵시 딘 수치는 아마도 신장 청소율 감소와 염증 유도로 인해 고도로 상승하여 철 제한 적혈구 생성을 유발하는 것으로 밝혀졌습니다. CKD는 또한 신장에 의한 EPO 생성을 억제하고, 순환 요독 유도 적혈구 생성 억제제, 적혈구 수명 단축 및 출혈 증가로 이어질 수 있습니다. 검은 색과 회색 화살표는 정상적인 생리를 나타냅니다 (철 및 호르몬 플럭스의 경우 검은 색, 규제 과정의 경우 회색). 컬러 화살표는 CKD의 추가 효과를 나타냅니다 (활성화는 파란색, 억제는 빨간색). 적혈구, 적혈구

공개

J.L.B. 및 H.Y.L. 여기에 인용되고 이전 간행물에 설명 된 작업을 기반으로 Massachusetts General Hospital에서 기술 라이센스를 취득한 신생 기업 Ferrumax Pharmaceuticals Inc.에 소유권이 있습니다.

감사합니다 h2>

JLB 국립 보건원 보조금 RO1 DK087727 및 K08 DK-075846과 매사추세츠 종합 병원의 Claflin Distinguished Scholar Award가 부분적으로 지원합니다. H.Y.L. National Institutes of Health Grants RO1 DK-069533 및 RO1 DK-071837에 의해 부분적으로 지원됩니다.

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  • 온라인 게시 인쇄하기 전에. 발행일은 www.jasn.org에서 확인할 수 있습니다.

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