Mécanismes de lanémie dans lIRC

janvier 26, 2021

Mécanismes de lanémie dans lIRC

Résumé

Lanémie est une caractéristique commune de lIRC associée à de mauvais résultats. La prise en charge actuelle des patients souffrant danémie dans lIRC est controversée, des essais cliniques récents démontrant une morbidité et une mortalité accrues liées aux agents stimulant lérythropoïèse. Ici, nous examinons les connaissances récentes sur les mécanismes moléculaires sous-jacents à lanémie de lIRC. Ces informations sont prometteuses pour le développement de nouveaux tests diagnostiques et thérapies qui ciblent directement les processus physiopathologiques sous-jacents à cette forme danémie.

Lanémie a été liée pour la première fois à lIRC il y a plus de 170 ans par Richard Bright. 1 À mesure que la maladie rénale progresse, la prévalence de lanémie augmente, touchant presque tous les patients atteints dIRC de stade 5.2 Lanémie associée à lIRC est associée à une qualité de vie réduite et à une augmentation des maladies cardiovasculaires, des hospitalisations, des troubles cognitifs et de la mortalité.2

Lanémie dans lIRC est typiquement normocytaire, normochrome et hypoproliférative. La démonstration dun facteur circulant responsable de la stimulation de lérythropoïèse et du rein comme principale source dérythropoïétine (EPO) dans les années 19503,4 a engendré lhypothèse que la carence en EPO est une cause prédominante danémie dans lIRC. La purification et le clonage de lEPO à la fin des années 1970 et dans les années 19805–7 ont permis le développement de dosages immunologiques pour quantifier les niveaux dEPO circulante. Bien que généralement normaux ou légèrement augmentés dans lanémie de lIRC, les taux dEPO sont considérés comme trop bas par rapport au degré danémie, car les patients anémiques de même manière dont la fonction rénale est normale ont des taux dEPO 10 à 100 fois plus élevés.8-10 Une limitation importante de ces dosages est quils mesurent tous les fragments dEPO immunogènes, qui ne sont pas tous en corrélation avec lactivité biologique.11,12

La gestion de lanémie a été révolutionnée à la fin des années 1980 avec lintroduction de lEPO humaine recombinante. Ceci et les agents stimulant lérythropoïèse (ASE) associés ont grandement bénéficié aux patients en améliorant leurs symptômes débilitants et en les libérant de la dépendance aux transfusions sanguines avec leurs complications associées (surcharge en fer secondaire, infections et sensibilisation empêchant la transplantation) .2,13-15 Cependant, même dans les études initiales, des effets indésirables ont été notés chez les patients recevant des ASE, notamment une aggravation de lhypertension, des convulsions et la coagulation de laccès à la dialyse.14,15 De plus, les ASE ne réduisent pas les effets indésirables associés à lanémie, tels que la mortalité, les événements cardiovasculaires non mortels, hypertrophie ventriculaire gauche, hospitalisations et progression de la maladie rénale, dans des essais contrôlés randomisés prospectifs.2 En fait, des essais récents chez des patients hémodialysés et prédialysés atteints dIRC démontrent un risque accru de décès, dévénements cardiovasculaires indésirables et daccident vasculaire cérébral en administrant des ASE pour cibler lhémoglobine niveaux > 11 g / dl.16–19 Analyses secondaires de ces études suggèrent quune hémoglobine élevée ne confère pas en soi un risque accru, mais plutôt des doses plus élevées dESA et une résistance relative aux ASE, bien que cela nait pas été étudié directement.20,21 En outre, les ASE ont été associés à une progression accrue de la malignité et la mort chez les patients cancéreux.22

Pourquoi les ASE auraient-ils ces effets indésirables? Bien quun déficit relatif en EPO puisse contribuer à lanémie de lIRC, 23 ce nest pas la seule cause. En effet, lanémie de lIRC est résistante aux ASE chez environ 10 à 20% des patients.2 Il semble probable que des doses supraphysiologiques dESA, en particulier à des doses très élevées ou chez des patients résistants au traitement, aient des effets hors cible dans dautres tissus. Ces découvertes ont renouvelé lintérêt pour la compréhension des mécanismes moléculaires de lanémie dans lIRC, avec lespoir de développer de nouvelles thérapies qui ciblent plus étroitement la physiopathologie sous-jacente de la faible hémoglobine.

Outre le déficit en EPO, quest-ce qui contribue à la anémie de CKD? De nombreuses études suggèrent que les inhibiteurs circulants de lérythropoïèse induits par lurémie contribuent à lanémie, bien que cela ait été contesté dans certaines études et quaucun inhibiteur spécifique nait été identifié.13,23 La survie des globules rouges raccourcie contribue également, comme le démontrent les études de marquage des radio-isotopes. 23–25 Bien que létiologie ne soit pas tout à fait claire, des facteurs métaboliques et mécaniques ont été proposés.23,24 Les carences nutritionnelles, telles que les folates et la vitamine B12, dues à lanorexie ou aux pertes de dialysat sont actuellement rares avec lutilisation systématique de suppléments chez les patients hémodialysés. .23 Alors que les patients hémodialysés ont historiquement développé une surcharge en fer secondaire à partir de transfusions sanguines récurrentes, lère moderne du traitement ESA a révélé un rôle de plus en plus reconnu pour lhoméostasie du fer désordonnée en tant que contributeur majeur à lanémie de lIRC.

Basé sur sa capacité à donner et à accepter des électrons, le fer est essentiel pour de nombreuses réactions biologiques importantes, notamment ng transport doxygène, respiration cellulaire et synthèse dADN.Cependant, cette même propriété rend lexcès de fer toxique en générant des radicaux libres qui peuvent endommager ou détruire les cellules. Les niveaux de fer systémiques et cellulaires doivent donc être étroitement régulés. La majorité du fer (20 à 25 mg) est fournie par recyclage à partir des globules rouges sénescents, qui sont phagocytés par les macrophages réticuloendothéliaux pour stocker le fer jusquà ce quil soit nécessaire, avec des quantités moindres fournies par labsorption alimentaire dans le duodénum (1 à 2 mg) et la libération des réserves de foie. Le fer plasmatique, qui circule lié à la transferrine, est relativement limité à 3 mg, et doit donc être retourné plusieurs fois pour répondre aux besoins quotidiens de lérythropoïèse. En labsence de mécanisme régulé délimination du fer, les pertes de fer typiques sont de 1 à 2 mg par jour, principalement dues à lexcrétion des cellules intestinales et cutanées et aux menstruations chez les femmes en âge de procréer. Léquilibre systémique du fer est donc maintenu en régulant labsorption du fer alimentaire et la libération de fer des sites de stockage dans le foie et les macrophages réticuloendothéliaux.26

Les patients atteints dIRC ont des pertes de fer accrues, estimées à 1 à 3 g par an chez les patients hémodialysés. , en raison de saignements chroniques dus à un dysfonctionnement plaquettaire associé à lurémie, à une phlébotomie fréquente et à un piégeage de sang dans lappareil de dialyse.23 Les patients atteints dIRC, en particulier les patients hémodialysés, ont également une absorption du fer alimentaire altérée. En effet, le fer oral nétait pas meilleur que le placebo et était moins efficace que le fer intraveineux pour améliorer lanémie, améliorer ou prévenir la carence en fer ou réduire la dose dESA chez les patients hémodialysés.27-29 En outre, de nombreux patients atteints dIRC reçoivent des ASE, qui appauvrissent la circulation sanguine. piscine de fer en augmentant lérythropoïèse. Ainsi, les patients atteints dIRC sont sujets à une véritable carence en fer, et la supplémentation en fer fait partie des piliers du traitement de lanémie dans lIRC. Le fer intraveineux est préférable pour les patients hémodialysés en raison dune diminution de labsorption du fer alimentaire.2

En plus dune véritable carence en fer, de nombreux patients atteints dIRC présentent une carence en fer fonctionnelle, caractérisée par une diminution de la libération de fer des réserves corporelles qui est incapable de répondre la demande dérythropoïèse (également appelée blocage du fer des cellules réticulo-endothéliales). Ces patients ont une faible saturation sérique en transferrine (une mesure du fer circulant) et une ferritine sérique normale ou élevée (un marqueur des réserves de fer corporelles). Certains de ces patients sont traités avec du fer intraveineux, une tendance qui semble augmenter avec la récente controverse entourant les ASE. Cependant, pour les patients ayant une ferritine sérique élevée ≥ 500 à 800 ng / ml, la prise en charge est moins claire.2 Les préoccupations concernant le traitement de ces patients avec du fer comprennent une faible efficacité et le potentiel deffets indésirables, y compris des lésions tissulaires médiées par un oxydant dues à un dépôt excessif de fer et risque accru dinfection. Une limitation est quune ferritine sérique élevée nest pas spécifique à laugmentation des réserves de fer corporelles, car la ferritine est également affectée par linfection, linflammation, les maladies du foie et la malignité.2

Des données récentes suggèrent quun excès dhepcidine peut expliquer les altérations. labsorption du fer alimentaire et le blocage du fer des cellules réticulo-endothéliales sont présents chez de nombreux patients atteints dIRC. Découverte indépendamment par trois groupes en 2000–2001,30–32 lhepcidine est la principale hormone responsable du maintien de lhoméostasie systémique du fer.26 Produite par le foie et sécrétée en circulation, 30–32 hepcidine se lie et induit la dégradation de lexportateur de fer, la ferroportine, sur les entérocytes duodénaux, les macrophages réticulo-endothéliaux et les hépatocytes pour inhiber lentrée du fer dans le plasma.33 Les cytokines inflammatoires induisent directement la transcription de lhepcidine 26, vraisemblablement comme mécanisme pour séquestrer le fer des agents pathogènes envahisseurs, conduisant à la séquestration du fer, à lhypoferrémie et à lanémie qui sont des caractéristiques de nombreuses maladies chroniques, y compris lIRC.

Le développement de dosages pour mesurer lhepcidine bioactive au cours des 2 à 3 dernières années a déclenché une profusion détudes sur le rôle de lexcès dhepcidine dans lanémie de lIRC. De nombreuses études montrent maintenant que lhepcidine est élevée chez les patients atteints dinsuffisance rénale chronique.26,34–36 Les mécanismes suggérés pour expliquer cela sont une augmentation de lexpression des cytokines inflammatoires et une diminution de la clairance rénale.26,34–36 Des études sont en cours pour déterminer si la mesure de lhepcidine aura un diagnostic utilité chez les patients atteints dIRC en ce qui concerne le statut en fer, létat inflammatoire ou la réactivité ou la résistance à lESA. Les facteurs de complication sont le manque duniformité dans les mesures de lhepcidine par différents dosages, 37 et linteraction complexe de divers facteurs qui influencent les niveaux dhepcidine chez les patients atteints dIRC, y compris le fer, linflammation et la clairance rénale réduite qui ont tendance à augmenter lhepcidine et lanémie, les ASE, la clairance de la dialyse et lhypoxie qui tendent à réduire lhepcidine.26

La reconnaissance dun rôle clé de lexcès dhepcidine dans la cause de la carence en fer fonctionnelle et de lanémie de lIRC a suscité lintérêt de cibler laxe hepcidine-ferroportine en tant que nouveau stratégie de traitement de cette maladie.En bloquant l’hepcidine et / ou en augmentant l’activité de la ferroportine, ces agents pourraient améliorer l’absorption du fer alimentaire et la mobilisation du fer à partir des réserves corporelles des patients, minimisant ainsi le besoin de doses supraphysiologiques de fer intraveineux et d’ASA avec leurs effets indésirables potentiels. Il est important de noter que chez les patients atteints dIRC présentant un excès dhepcidine, les gros bolus intraveineux de fer auraient une efficacité limitée car une grande partie du fer est rapidement absorbée par le foie et séquestrée, et le reste qui est incorporé dans les globules rouges serait recyclé de manière inefficace. . De plus, le fer intraveineux lui-même augmenterait davantage les taux dhepcidine35 et aggraverait ce phénomène. Plusieurs stratégies à létude incluent lantagonisation directe de lhepcidine, linhibition de la production dhepcidine, linterférence avec linteraction hepcidine / ferroportine ou la stabilisation de la ferroportine38-41. .39–41 Les profils deffets secondaires et si ces stratégies savéreront efficaces pour traiter lanémie de lIRC chez lhomme restent inconnus.

En résumé, lanémie de lIRC est un processus multifactoriel dû à un déficit relatif en EPO, urémique- inhibiteurs induits de lérythropoïèse, raccourcissement de la survie des érythrocytes et troubles de lhoméostasie du fer. Des travaux récents ont identifié lexcès dhepcidine comme un facteur principal de lhoméostasie du fer désordonnée et de lanémie de lIRC en altérant labsorption du fer alimentaire et la mobilisation du fer à partir des réserves corporelles (Figure 1). Améliorer notre compréhension des mécanismes moléculaires sous-jacents à lanémie de lIRC est prometteur pour le développement de nouveaux agents pharmacologiques qui ciblent plus étroitement les mécanismes pathogènes sous-jacents de cette maladie pour une efficacité améliorée et une réduction des effets indésirables liés au traitement.

iv xmlns : xhtml = « http://www.w3.org/1999/xhtml »> Figure 1.

Représentation schématique des mécanismes sous-jacents à lanémie de lIRC. Le fer et lEPO sont essentiels à la production de globules rouges dans la moelle osseuse. La disponibilité du fer est contrôlée par lhormone hépatique hepcidine, qui régule labsorption du fer alimentaire et le recyclage du fer des macrophages à partir des globules rouges sénescents. Il existe plusieurs boucles de rétroaction qui contrôlent les niveaux dhepcidine, y compris le fer et lEPO. Chez les patients atteints dIRC (en particulier chez les patients atteints dinsuffisance rénale terminale sous hémodialyse), les taux dhepcidine se sont avérés très élevés, probablement en raison dune clairance rénale réduite et de linduction par inflammation, conduisant à une érythropoïèse restreinte en fer. La CKD inhibe également la production dEPO par le rein et peut également conduire à des inhibiteurs de lérythropoïèse induits par lurémie circulante, à un raccourcissement de la durée de vie des globules rouges et à une augmentation des pertes sanguines. Les flèches noires et grises représentent la physiologie normale (noires pour les flux de fer et hormonaux, grises pour les processus de régulation). Les flèches colorées représentent les effets supplémentaires de la CKD (bleu pour lactivation, rouge pour linhibition). RBC, globules rouges.

Divulgations

J.L.B. et H.Y.L. détenir une participation dans une start-up, Ferrumax Pharmaceuticals Inc., qui a obtenu une licence technologique du Massachusetts General Hospital sur la base des travaux cités ici et décrits dans des publications antérieures.

Remerciements

JLB est financé en partie par les National Institutes of Health Grants RO1 DK087727 et K08 DK-075846 et un Claflin Distinguished Scholar Award du Massachusetts General Hospital. H.Y.L. est soutenu en partie par les National Institutes of Health Grants RO1 DK-069533 et RO1 DK-071837.

Notes de bas de page

Publié en ligne avant limpression. Date de publication disponible sur www.jasn.org.

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