Tiivistelmä

Anemia on CKD: n yleinen piirre, johon liittyy huonoja tuloksia. CKD: n anemiapotilaiden nykyinen hoito on kiistanalaista, ja äskettäin tehdyt kliiniset tutkimukset osoittavat lisääntyneen sairastuvuuden ja kuolleisuuden, joka liittyy erytropoieesia stimuloiviin aineisiin. Tässä tutkitaan viimeaikaisia oivalluksia CKD: n anemian taustalla olevista molekyylimekanismeista. Nämä oivallukset lupaavat kehittää uusia diagnostisia testejä ja hoitoja, jotka kohdistuvat suoraan tämän anemiamuodon taustalla oleviin patofysiologisiin prosesseihin. 1 Munuaissairauden edetessä anemian esiintyvyys lisääntyy, ja se vaikuttaa melkein kaikkiin potilaisiin, joilla on vaiheen 5 CKD. 2 CKD: n anemiaan liittyy elämänlaadun heikkeneminen ja lisääntyneet sydän- ja verisuonitaudit, sairaalahoidot, kognitiiviset häiriöt ja kuolleisuus. 2

CKD: n anemia on tyypillisesti normosyyttinen, normokrominen ja hypoproliferatiivinen. Erytropoieesin stimuloinnista vastuussa olevan verenkierron ja munuaisten tärkein erytropoietiinin (EPO) lähde 1950-luvulla3,4 osoitti hypoteesin, että EPO-puutos on hallitseva syy anemiaan CKD: ssä. EPO: n puhdistus ja kloonaus 1970-luvun lopulla ja 1980-luvulla5–7 mahdollisti immunologisten määritysten kehittämisen kiertävän EPO: n määrän kvantitoimiseksi. Vaikka CKD: n anemia on yleensä normaalia tai hieman kohonnut, EPO-tasoja pidetään epäasianmukaisesti matalina anemian asteeseen nähden, koska samalla tavoin aneemisilla potilailla, joilla on normaali munuaisten toiminta, on 10–100 kertaa korkeampi EPO-taso. 8–10 Yksi tällaisten määritysten tärkeä rajoitus on se, että ne mittaavat kaikki immunogeeniset EPO-fragmentit, jotka eivät kaikki korreloi biologisen aktiivisuuden kanssa. 11,12

Anemian hallinta mullistettiin 1980-luvun lopulla, kun otettiin käyttöön ihmisen rekombinantti EPO. Tämä ja siihen liittyvät erytropoieesia stimuloivat aineet (ESA) hyödyttivät suuresti potilaita parantamalla heidän heikentäviä oireitaan ja vapauttamalla heidät riippuvuudesta verensiirroista ja niihin liittyvistä komplikaatioista (sekundaarinen raudan ylikuormitus, infektiot ja elinsiirtoa estävä herkistyminen) .2,13–15 jopa alkututkimuksissa havaittiin haittavaikutuksia potilaille, jotka saivat ESA: ta, mukaan lukien paineen paheneminen, kouristuskohtaukset ja dialyysihoitoon liittyvä hyytyminen. 14,15 ESA: t eivät myöskään vähennä anemiaan liittyviä haittoja, kuten kuolleisuutta, ei-kuolemaan johtavia sydän- ja verisuonitapahtumia, vasemman kammion hypertrofia, sairaalahoidot ja munuaissairauden eteneminen prospektiivisissa satunnaistetuissa kontrolloiduissa tutkimuksissa.2 Itse asiassa viimeaikaisissa tutkimuksissa sekä hemodialyysi- että predialyysipotilailla todetaan lisääntynyt kuoleman, kardiovaskulaaristen tapahtumien ja aivohalvauksen riski antamalla ESA: ta hemoglobiinikohdassa tasot > 11 g / dl. 16–19 toissijaiset analyysit nämä tutkimukset viittaavat siihen, että kohonnut hemoglobiini sinänsä ei aiheuta lisääntynyttä riskiä, vaan pikemminkin suurempia ESA-annoksia ja suhteellista vastustuskykyä ESA: ille, vaikka tätä ei ole suoraan tutkittu. 20,21 Lisäksi ESA: han on liittynyt lisääntynyt pahanlaatuisuuden eteneminen ja syöpäpotilaiden kuolema. 22

Miksi ESA: lla olisi näitä haittavaikutuksia? Vaikka suhteellinen EPO-puutos voi vaikuttaa CKD: n anemiaan, 23 se ei ole ainoa syy. CKD: n anemia on todellakin resistentti ESA: lle noin 10% – 20% potilaista.2 Vaikuttaa todennäköiseltä, että ESA: n suprafysiologisilla annoksilla, etenkin erittäin suurilla annoksilla tai hoidolle resistenteillä potilailla, on kohdekohtaisia vaikutuksia muissa kudoksissa. Nämä havainnot ovat herättäneet mielenkiintoa ymmärtää anemian molekyylimekanismeja CKD: ssä, toivoen kehittää uusia hoitomuotoja, jotka kohdistuvat paremmin matalan hemoglobiinin taustalla olevaan patofysiologiaan.

EPO-puutteen lisäksi mikä muu vaikuttaa CKD: n anemia? Lukuisat tutkimukset viittaavat siihen, että verenkierrossa olevat ureemiset indusoidut erytropoieesin estäjät edistävät anemiaa, vaikka tämä onkin kiistetty joissakin tutkimuksissa eikä spesifisiä estäjiä ole tunnistettu. 23–25 Vaikka etiologia ei ole täysin selvä, aineenvaihduntaan ja mekaanisiin tekijöihin on ehdotettu. 23,24 Ravitsemukselliset puutteet, kuten folaatti ja B12-vitamiini, anoreksian tai dialysaattihäviöiden takia, ovat tällä hetkellä harvinaisia, kun lisäravinteita käytetään rutiininomaisesti hemodialyysipotilailla. .23 Vaikka hemodialyysipotilailla on historiallisesti kehittynyt toissijainen raudan ylikuormitus toistuvista verensiirroista, ESA-hoidon nykyaika on paljastanut yhä tunnetumman roolin häiriintyneelle rautahomeostaasille merkittävänä tekijänä CKD: n anemiassa.

Perustuu sen kyky luovuttaa ja hyväksyä elektroneja, rauta on välttämätön monille tärkeille biologisille reaktioille, mukaan lukien ng hapenkuljetus, soluhengitys ja DNA-synteesi.Tämä sama ominaisuus tekee kuitenkin ylimääräisestä raudasta myrkyllistä luomalla vapaita radikaaleja, jotka voivat vahingoittaa tai tuhota soluja. Systeemistä ja solurautapitoisuutta on sen vuoksi säädettävä tiukasti. Suurin osa raudasta (20–25 mg) saadaan kierrätyksellä vanhentuneista punasoluista, jotka retikuloendoteliaaliset makrofagit fagosytoivat raudan varastointiin, kunnes sitä tarvitaan, ja pienemmät määrät ruokavalion imeytymisen kautta pohjukaissuolessa (1-2 mg). ja vapauttaa maksavarastoista. Plasman rauta, joka kiertää sitoutuneena transferriiniin, on suhteellisen rajallinen 3 mg: lla, ja siksi se on käännettävä useita kertoja erytropoieesin päivittäisten vaatimusten täyttämiseksi. Ilman säänneltyä raudanpoistomekanismia tyypilliset rautahäviöt ovat 1-2 mg päivässä, pääasiassa lisääntymisikäisten naisten suoliston ja ihosolujen irtoamisesta ja kuukautisista. Siksi systeeminen rautatasapaino säilyy säätelemällä raudan imeytymistä ja raudan vapautumista maksan ja retikuloendoteliaalisten makrofagien varastointipaikoista.26

KKD-potilailla on lisääntynyt rautahäviö, arviolta 1–3 g vuodessa hemodialyysipotilailla , johtuen kroonisesta verenvuodosta uremiaan liittyvästä verihiutaleiden toimintahäiriöstä, usein flebotomiasta ja veren loukusta dialyysilaitteessa. 23 CKD-potilailla, erityisesti hemodialyysipotilailla, on myös heikentynyt raudan imeytyminen ruokavaliosta. Suun kautta annettu rauta ei todellakaan ollut parempi kuin lumelääke ja oli vähemmän tehokas kuin laskimonsisäinen rauta anemian parantamisessa, raudan puutteen parantamisessa tai ehkäisemisessä tai ESA-annoksen pienentämisessä hemodialyysipotilailla. 27–29 Lisäksi monet CKD-potilaat saavat ESA: ta, jotka heikentävät verenkierrossa olevaa verenkiertoa. rauta-allas lisäämällä erytropoieesia. Siten CKD-potilaat ovat alttiita todelliselle raudan puutteelle, ja raudan lisäys on osa CKD: n anemiahoidon perusta. Laskimonsisäinen rauta on edullinen hemodialyysipotilaille raudan imeytymisen heikentyessä ruokavalion vuoksi. 2

Todellisen raudan puutteen lisäksi monilla CKD-potilailla on toiminnallinen raudan puute, jolle on ominaista heikentynyt raudan vapautuminen kehon myymälöistä, jotka eivät pysty vastaamaan erytropoieesin (jota kutsutaan myös retikuloendoteelisolujen raudan salpaukseksi) kysyntä. Näillä potilailla on alhainen seerumin transferriinisaturaatio (kiertävän raudan mitta) ja normaali tai korkea seerumin ferritiini (kehon rautavarastojen merkki). Jotkut näistä potilaista hoidetaan laskimonsisäisellä raudalla, trendi, joka näyttää lisääntyvän äskettäisten kiistojen kanssa ESA: ista. Potilailla, joilla on korkea seerumin ferritiinipitoisuus ≥ 500–800 ng / ml, hoito ei ole yhtä selvää.2 Hoito näiden potilaiden raudalla hoidossa sisältää heikon tehokkuuden ja mahdolliset haittavaikutukset, mukaan lukien hapettimien välittämät kudosvauriot raudan liiallisesta kerrostumisesta ja lisääntynyt infektioriski. Yksi rajoitus on, että korkea seerumin ferritiinipitoisuus ei ole spesifinen lisääntyneissä kehon rautavarastoissa, koska ferritiiniin vaikuttavat myös infektiot, tulehdukset, maksasairaudet ja pahanlaatuisuus. 2

Viimeaikaiset tiedot viittaavat siihen, että hepsidiinin ylimäärä voi johtaa heikentyneeseen ruokavalion raudan imeytyminen ja retikuloendoteliaalisolujen rautasauma läsnä monilla CKD-potilailla. Kolme ryhmää löysi itsenäisesti vuosina 2000–2001. 30–32 hepsidiini on pääasiallinen hormoni, joka on vastuussa systeemisen raudan homeostaasin ylläpitämisestä.26 Maksa tuottaa ja erittyy verenkiertoon. 30–32 hepsidiini sitoutuu ja aiheuttaa raudan viejän, ferroportiinin, hajoamisen. pohjukaissuolen enterosyytteissä, retikuloendoteliaalisissa makrofageissa ja maksasoluissa estämään raudan pääsy plasmaan.33 Tulehdukselliset sytokiinit indusoivat suoraan hepsidiinitranskriptiota, 26 oletettavasti mekanismina raudan sitomiseksi hyökkäävistä patogeeneistä, mikä johtaa raudan sitomiseen, hypoferremiaan ja anemiaan. monista kroonisista sairauksista, mukaan lukien CKD.

Määritysten kehittäminen bioaktiivisen hepsidiinin mittaamiseksi viimeisten 2–3 vuoden aikana on herättänyt runsaasti tutkimuksia, joissa tutkittiin hepsidiinin ylimäärän merkitystä CKD: n anemiassa. Lukuisat tutkimukset osoittavat nyt, että hepsidiini on kohonnut CKD-potilailla. 26,34–36 Tämän huomioon ottamiseksi ehdotetut mekanismit ovat tulehduksellisten sytokiinien lisääntynyt ilmentyminen ja heikentynyt munuaispuhdistuma. 26,34–36 Tutkimukset ovat käynnissä sen selvittämiseksi, onko hepsidiinin mittauksella diagnostista hyöty CKD-potilailla raudan tilan, tulehdustilan tai ESA: n vasteen tai resistenssin suhteen. Monimutkaisia tekijöitä ovat epätasaisuuden puuttuminen hepsidiinimittauksissa eri määrityksillä, 37 ja monien sellaisten tekijöiden monimutkainen vuorovaikutus, jotka vaikuttavat hepsidiinitasoihin CKD-potilailla, mukaan lukien rauta, tulehdus ja alentunut munuaispuhdistuma, jolla on taipumusta lisätä hepsidiiniä, ja anemia, ESA: t, dialyysin puhdistuma ja hypoksia, joilla on taipumusta vähentää hepsidiiniä.26

Hepidiiniylimäärän keskeisen roolin tunnistaminen CKD: n toiminnallisen raudan puutteen ja anemian aiheuttamisessa on herättänyt kiinnostusta kohdistaa hepsidiini-ferroportiini-akseli uutena tämän taudin hoitostrategia.Estämällä hepsidiinin ja / tai lisäämällä ferroportiiniaktiivisuutta nämä aineet voisivat parantaa ruokavalion raudan imeytymistä ja raudan mobilisoitumista potilaan omasta kehosta, mikä minimoi suonensisäisen raudan ja ESA: n suprafysiologisten annosten tarpeen ja niiden mahdolliset haittavaikutukset. Tärkeää on, että CKD-potilailla, joilla on ylimäärä hepsidiinia, suurten laskimonsisäisten rautabolusten ennustetaan olevan rajallisia, koska suuri osa raudasta imeytyy nopeasti maksaan ja erottuu ja loput punasoluihin sisältyneestä kierrätetään tehottomasti. . Lisäksi laskimonsisäinen rauta itsessään lisäisi edelleen hepsidiinitasoja35 ja pahentaisi tätä ilmiötä. Useat tutkittavat strategiat sisältävät hepsidiinin antagonisoimisen suoraan, hepsidiinin tuotannon estämisen, hepsidiini / ferroportiinin vuorovaikutuksen häiritsemisen tai ferroportiinin stabiloinnin. .39–41 Haittavaikutusprofiilit ja siitä, osoittautuvatko nämä strategiat tehokkaiksi CKD: n anemian hoidossa ihmisillä, ovat edelleen tuntemattomia.

Yhteenvetona voidaan todeta, että CKD: n anemia on monitekijäinen prosessi suhteellisen EPO-puutoksen, ureemisten – aiheuttamat erytropoieesin estäjät, lyhentynyt punasolujen eloonjääminen ja häiriintynyt raudan homeostaasi. Viimeaikaisessa työssä on havaittu, että hepsidiinin ylimäärä on tärkein tekijä häiriintyneessä raudan homeostaasissa ja CKD: n anemiassa heikentämällä ruokavalion raudan imeytymistä ja rautamobilisaatiota ruumiinvarastoista (kuva 1). KKD: n anemian taustalla olevien molekyylimekanismien ymmärtämisen parantaminen lupaa kehittää uusia farmakologisia aineita, jotka kohdistuvat paremmin tämän taudin taustalla oleviin patogeenisiin mekanismeihin parantamaan tehokkuutta ja vähentämään hoitoon liittyviä haittavaikutuksia.

Tiedotteet

J.L.B. ja H.Y.L. omistaa omistusosuuden startup-yrityksessä Ferrumax Pharmaceuticals Inc., joka on lisensoinut tekniikan Massachusettsin sairaalasta täällä lainatun ja aikaisemmissa julkaisuissa kuvatun työn perusteella.

Kiitokset

JLB sitä tukevat osittain kansalliset terveysinstituutit RO1 DK087727 ja K08 DK-075846 sekä Massachusettsin yleissairaalan Claflin Distinguished Scholar -palkinto. H.Y.L. tukee osittain kansalliset terveysapurahat RO1 DK-069533 ja RO1 DK-071837.

Alaviitteet

• Julkaistu verkossa ennen tulostusta. Julkaisupäivä on saatavana osoitteesta www.jasn.org.

1. ↵
   1. Kirkas R

   : Tapaukset ja havainnot: Havainnollistaa munuaissairautta, johon liittyy albumiinivirtsan eritystä. Guys Hosp Rep 1: 338, 1836

2. ↵
   1. KDOQIN-kansallinen munuaissäätiö

   : KDOQI Clinical Harjoitteluohjeet ja kliinisen käytännön suositukset anemiasta kroonisessa munuaissairaudessa. Am J munuaissairaus 47: S11 – S145, 2006pmid: 16678659

3. ↵
   1. Erslev A

   : Punasolujen tuotannon humoraalinen säätely. Veri 8: 349–357, 1953 pmid: 13032205

4. ↵
   1. Jacobson LO,
   2. Goldwasser E ,
   3. Fried W,
   4. Plzak L

   : Munuaisen rooli erytropoieesissa. Nature 179: 633–634, 1957 pmid: 13418752

5. ↵
   1. Miyake T,
   2. Kung CK ,
   3. Goldwasser E

   : Ihmisen erytropoietiinin puhdistus.J Biol Chem 252: 5558–5564, 1977 pmid: 18467

6. 1. Lin FK,
   2. Suggs S,
   3. Lin CH,
   4. Browne JK,
   5. Smalling R,
   6. Egrie JC,
   7. Chen KK,
   8. Fox GM,
   9. Martin F,
   10. Stabinsky Z,
   11. Badrawi SM,
   12. Lai PH,
   13. Goldwasser E

   : Ihmisen erytropoietiinigeenin kloonaus ja ilmentyminen. Proc Natl Acad Sci USA 82: 7580–7584, 1985 pmid: 3865178

7. ↵
   1. Jacobs K,
   2. Kenkävalmistaja C,
   3. Rudersdorf R,
   4. Neill SD,
   5. Kaufman RJ,
   6. Mufson A,
   7. Seehra J,
   8. Jones SS,
   9. Hewick R,
   10. Fritsch EF,
   11. Kawakita M,
   12. Shimizu T,
   13. Miyake T

   : Ihmisen erytropoietiinin genomisten ja cDNA-kloonien eristäminen ja karakterisointi. Nature 313: 806–810, 1985 pmid: 3838366

8. ↵
   1. Cotes PM

   : Immunoreaktiivinen erytropoietiini seerumissa. I. Todisteet määritysmenetelmän pätevyydestä ja arvioiden fysiologisesta merkityksellisyydestä. Br J Haematol 50: 427–438, 1982 pmid: 7066196

9. 1. McGonigle RJ,
   2. Wallin JD,
   3. Shadduck RK,
   4. Fisher JW

   : erytropoietiinipuutos ja erytropoieesin esto munuaisten vajaatoiminnassa. Munuaiset Int 25: 437–444, 1984 pmid: 6727139

10. ↵
    1. Garcia JF,
    2. Ebbe SN,
    3. Hollander L,
    4. HO-leikkaus,
    5. Miller ME,
    6. Cronkite EP

    : Erytropoietiinin radioimmunomääritys: Kiertävät tasot normaaleissa ja polysyteemisissä ihmisissä. J Lab Clin Med 99: 624–635, 1982 pmid: 7069267

11. ↵
    1. Sherwood JB,
    2. Carmichael LD,
    3. Goldwasser E

    : Kiertävän ihmisen seerumin erytropoietiinin heterogeenisuus. Endokrinologia 122: 1472–1477, 1988 pmid: 3345722

12. ↵
    1. Viittaa PM: ään,
    2. Tam RC ,
    3. Reed P,
    4. Hellebostad M

    : Seerumin erytropoietiinin immunologinen ristireagenssi, joka voi mitätöidä EPO-radioimmunomäärityksen. Br J Haematol 73: 265–268, 1989 pmid: 2818943

13. ↵
    1. Eschbach JW

    : Kroonisen munuaisten vajaatoiminnan anemia: Patofysiologia ja rekombinantin erytropoietiinin vaikutukset. Munuaiset Int 35: 134–148, 1989 pmid: 2651751

14. ↵
    1. Winearls CG,
    2. Oliver TEE,
    3. Pippard MJ,
    4. Reid C,
    5. Downing MR,
    6. mainitsee PM

    : Rekombinantti-DNA: sta peräisin olevan ihmisen erytropoietiinin vaikutus kroonisen hemodialyysin saaneiden potilaiden anemiaan. Lancet 2: 1175–1178, 1986 pmid: 2877323

15. ↵
    1. Eschbach JW,
    2. Egrie JC ,
    3. Downing MR,
    4. Browne JK,
    5. Adamson JW

    : loppuvaiheen munuaissairauden anemian korjaaminen rekombinantilla ihmisen erytropoietiini. Yhdistetyn kliinisen vaiheen I ja II tutkimuksen tulokset. N Engl J Med 316: 73–78, 1987 pmid: 3537801

16. ↵
    1. Besarab A,
    2. Bolton WK,
    3. Browne JK,
    4. Egrie JC,
    5. Nissenson AR,
    6. Okamoto DM,
    7. Schwab SJ,
    8. Goodkin DA

    : Normaalin vaikutuksen mataliin hematokriittiarvoihin verrattuna sydänsairauksia sairastavilla potilailla, jotka saavat hemodialyysiä ja epoetiinia. N Engl J Med 339: 584–590, 1998 pmid: 9718377

17. 1. Parfrey PS,
    2. Foley RN,
    3. Wittreich BH,
    4. Sullivan DJ,
    5. Zagari MJ,
    6. Frei D

    : Täys- ja osittaisen anemiakorjauksen kaksoissokkoutettu vertailu hemodialyysipotilailla, joilla ei ole oireita sydänsairaudesta. J Am Soc Nephrol 16: 2180–2189, 2005 pmid: 15901766

18. 1. Singh AK,
    2. Szczech L,
    3. Tang KL,
    4. Barnhart H,
    5. Sapp S,
    6. Wolfson M,
    7. Reddan D

    ; CHOIR-tutkijat: Anemian korjaaminen epoetiini alfalla kroonisessa munuaissairaudessa. N Engl J Med 355: 2085–2098, 2006 pmid: 17108343

19. ↵
    1. Pfeffer MA,
    2. Burdmann EA,
    3. Chen CY,
    4. Cooper ME,
    5. de Zeeuw D,
    6. Eckardt KU,
    7. Feyzi JM,
    8. Ivanovich P,
    9. Kewalramani R,
    10. Levey AS,
    11. Lewis EF,
    12. McGill JB,
    13. McMurray JJ,
    14. Parfrey P,
    15. Parving HH,
    16. Remuzzi G,
    17. Singh AK,
    18. Salomon SD,
    19. Toto R

    ; TREAT-tutkijat: Darbepoetiini alfan tutkimus tyypin 2 diabeteksessa ja kroonisessa munuaissairaudessa.N Engl J Med 361: 2019–2032, 2009pmid: 19880844

20. ↵
    1. Szczech LA,
    2. Barnhart HX,
    3. Inrig JK,
    4. Reddan DN,
    5. Sapp S,
    6. Califf RM,
    7. Patel UD,
    8. Singh AK

    : CHOIR-tutkimuksen epoetiini-alfa-annoksen toissijainen analyysi ja saavutetut hemoglobiinitulokset. Munuaiset Int 74: 791–798, 2008 pmid: 18596733

21. ↵
    1. Salomon SD,
    2. Uno H,
    3. Lewis EF,
    4. Eckardt KU,
    5. Lin J,
    6. Burdmann EA,
    7. de Zeeuw D,
    8. Ivanovich P,
    9. Levey AS,
    10. Parfrey P,
    11. Remuzzi G,
    12. Singh AK,
    13. Toto R,
    14. Huang F,
    15. Rossert J,
    16. McMurray JJ,
    17. Pfeffer MA

    ; Kokeilu sydän- ja verisuonitapahtumien vähentämiseksi Aranesp-hoidolla (TREAT) Tutkijat: Erytropoieettinen vaste ja tulokset munuaissairaudessa ja tyypin 2 diabeteksessa. N Engl J Med 363: 1146–1155, 2010 pmid: 20843249

22. ↵
    1. Bennett CL,
    2. Becker PS,
    3. Kraut EH,
    4. Samaras AT,
    5. West DP

    : Risteävät ohjeet: Erytropoieesia stimuloivien aineiden antaminen kroonista munuaissairautta sairastaville potilaille, joilla on syöpä. Semin Dial Dial 22: 1–4, 2009pmid: 19175532

23. ↵
    1. Schrier RW

    1. Besarab A,
    2. Ayyoub F

    : Anemia munuaissairaudessa. Julkaisussa: Diseases of the Midney and Urinary Tract, edited by Schrier RW, 8. painos, Philadelphia, Lippincott Williams and Wilkins, 2007, s. 2406–2430

24. ↵
    1. Eschbach JW Jr,
    2. Funk D,
    3. Adamson J,
    4. Kuhn I ,
    5. Scribner BH,
    6. Finch CA

    : erytropoieesi munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, joille tehdään krooninen dialyysi. N Engl J Med 276: 653–658, 1967 pmid: 6018456

25. ↵
    1. Vos FE,
    2. Schollum JB,
    3. Coulter-ansioluettelo,
    4. Doyle TC,
    5. Duffull SB,
    6. Walker RJ

    : Punasolujen eloonjääminen pitkäaikaisdialyysipotilailla. Am J Kidney Dis 58: 591–598, 2011 pmid: 21715072

26. ↵
    1. Babitt JL,
    2. Lin HY

    : Hepsidiinin säätelyn molekyylimekanismit: vaikutukset CKD: n anemiaan Am J Kidney Dis 55: 726–741, 2010 pmid: 20189278

27. ↵
    1. Fudin R,
    2. Jaichenko J,
    3. Shostak A,
    4. Bennett M,
    5. Gotloib L

    : ureemisen raudanpuuteanemian korjaus hemodialyysillä potilaat: prospektiivinen tutkimus. Nephron 79: 299–305, 1998 pmid: 9678430

28. 1. Macdougall IC,
    2. Tucker B,
    3. Thompson J,
    4. Tomson CR,
    5. Baker LR,
    6. Raine AE

    : Satunnaistettu kontrolloitu tutkimus raudan lisäyksistä potilailla, joita hoidettiin erytropoietiinilla. Munuaiset Int 50: 1694–1699, 1996 pmid: 8914038

29. ↵
    1. Markowitz GS,
    2. Kahn GA,
    3. Feingold RE,
    4. Coco M,
    5. Lynn RI

    : Suun kautta otettavan rautahoidon tehokkuuden arviointi hemodialyysipotilaat, jotka saavat rekombinanttia ihmisen erytropoietiinia. Clin Nephrol 48: 34–40, 1997

30. ↵
    1. Krause A,
    2. Neitz S,
    3. Mägert HJ,
    4. Schulz A,
    5. Forssmann WG,
    6. Schulz-Knappe P,
    7. Adermann K

    : LEAP-1, uusi voimakkaasti disulfidisidottu ihmisen peptidi, osoittaa antimikrobista vaikutusta. FEBS Lett 480: 147–150, 2000

31. 1. Park CH,
    2. EV-arvo,
    3. Waring AJ,
    4. Ganz T

    : Hepsidiini, maksassa syntetisoitu virtsan antimikrobinen peptidi. J Biol Chem 276: 7806–7810, 2001 pmid: 11113131

32. ↵
    1. Pigeon C,
    2. Ilyin G,
    3. Courselaud B,
    4. Leroyer P,
    5. Turlin B,
    6. Brissot P,
    7. Loréal O

    : Uusi hiiren maksaspesifinen geeni, joka koodaa ihmisen antimikrobisen peptidin hepsidiinin kanssa homologista proteiinia, ilmentyy yli-ilmeisesti raudan ylikuormituksen aikana. J Biol Chem 276: 7811–7819, 2001 pmid: 11113132

33. ↵
    1. Nemeth E,
    2. Tuttle MS,
    3. Powelson J,
    4. Vaughn MB,
    5. Donovan A,
    6. Ward DM,
    7. Ganz T,
    8. Kaplan J

    : Hepsidiini säätelee solujen raudan ulosvirtausta sitoutumalla ferroportiiniin ja indusoimalla sen sisäistymistä. Science 306: 2090–2093, 2004

34. ↵
    1. Ganz T,
    2. Olbina G,
    3. Girelli D,
    4. Nemeth E,
    5. Westerman M

    : Immunoanalyysi ihmisen seerumin hepsidiinille.Veri 112: 4292–4297, 2008 pmid: 18689548

35. ↵
    1. Ashby DR,
    2. Gale DP ,
    3. Busbridge M,
    4. Murphy KG,
    5. Duncan ND,
    6. Cairns TD,
    7. Taube DH ,
    8. Bloom SR,
    9. Tam FW,
    10. Chapman RS,
    11. Maxwell PH,
    12. Choi P

    : Plasman hepsidiinipitoisuudet ovat koholla, mutta reagoivat munuaissairauksien erytropoietiinihoitoon. Munuaiset Int 75: 976–981, 2009 pmid: 19212416

36. ↵
    1. Zaritsky J,
    2. nuori B,
    3. Wang HJ,
    4. Westerman M,
    5. Olbina G,
    6. Nemeth E,
    7. Ganz T,
    8. Rivera S,
    9. Nissenson AR,
    10. Salusky IB

    : Hepsidiini – potentiaalinen uusi biomarkkeri raudan tilalle krooninen munuaissairaus. Clin J Am Soc Nephrol 4: 1051–1056, 2009pmid: 19406957

37. ↵
    1. Kroot JJ,
    2. Kemna EH,
    3. Bansal SS,
    4. Busbridge M,
    5. Campostrini N,
    6. Girelli D,
    7. Piilota RC,
    8. Koliaraki V,
    9. Mamalaki A,
    10. Olbina G,
    11. Tomosugi N,
    12. Tselepis C,
    13. Ward DG,
    14. Ganz T,
    15. Hendriks JC,
    16. Swinkels DW

    : Virtsan ja plasman hepsidiinimääritysten kvantifiointia koskevan ensimmäisen kansainvälisen testin tulokset: Standardointitarve. Haematologica 94: 1748–1752, 2009pmid: 19996119

38. ↵
    1. Sun CC,
    2. Vaja V ,
    3. Babitt JL,
    4. Lin HY

    : Kohdistamalla hepsidiini-ferroportiini-akseli kehittämään uusia hoitostrategioita kroonisen sairauden anemiaan ja tulehduksen anemiaan. Am J Hematol 87: 392–400, 2012 pmid: 22290531

39. ↵
    1. Sasu BJ,
    2. Cooke KS,
    3. Arvedson TL,
    4. Plewa C,
    5. Ellison AR,
    6. Sheng J,
    7. Talvet A,
    8. Juan T,
    9. Li H,
    10. Begley CG,
    11. Molineux G

    : Hepididiinivasta-ainehoito moduloi raudan metaboliaa ja on tehokas tulehduksen aiheuttaman anemian hiirimallissa. Veri 115: 3616–3624, 2010pmid: 20053755

40. 1. Steinbicker AU,
    2. Sachidanandan C,
    3. Vonner AJ,
    4. Yusuf RZ,
    5. Deng DY,
    6. Lai CS,
    7. Rauwerdink KM,
    8. Winn JC,
    9. Saez B,
    10. Cook CM,
    11. Szekely BA,
    12. Roy CN,
    13. Seehra JS,
    14. Cuny GD,
    15. Scadden DT,
    16. Peterson RT,
    17. Bloch KD,
    18. Yu PB

    : Luun morfogeneettisen proteiinin signaloinnin estäminen heikentää tulehdukseen liittyvää anemiaa. Veri 117: 4915–4923, 2011 pmid: 21393479

41. ↵
    1. Theurl I,
    2. rekisteröidy A ,
    3. Sonnweber T,
    4. Nairz M,
    5. Theurl M,
    6. Willenbacher W,
    7. Eller K ,
    8. Wolf D,
    9. Seifert M,
    10. Sun CC,
    11. Babitt JL,
    12. Hong CC ,
    13. Menhall T,
    14. P-hammaspyörä,
    15. Lin HY,
    16. Weiss G

    : farmakologinen hepsidiinin ilmentymisen esto kääntää rotan kroonisen sairauden anemian. Veri 118: 4977–4984, 2011 pmid: 21393479