Mecanismos de anemia en la ERC

enero 26, 2021

Mecanismos de anemia en la ERC

Resumen

La anemia es una característica común de la ERC asociada con malos resultados. El manejo actual de los pacientes con anemia en la ERC es controvertido, con ensayos clínicos recientes que demuestran un aumento de la morbilidad y la mortalidad relacionada con los agentes estimulantes de la eritropoyesis. Aquí, examinamos los conocimientos recientes sobre los mecanismos moleculares subyacentes a la anemia de la ERC. Estos conocimientos son prometedores para el desarrollo de nuevas pruebas de diagnóstico y terapias que se dirijan directamente a los procesos fisiopatológicos subyacentes a esta forma de anemia.

Richard Bright relacionó por primera vez la anemia con la ERC hace más de 170 años. 1 A medida que avanza la enfermedad renal, la prevalencia de anemia aumenta y afecta a casi todos los pacientes con ERC en estadio 5. La anemia en la ERC se asocia con una calidad de vida reducida y un aumento de la enfermedad cardiovascular, hospitalizaciones, deterioro cognitivo y mortalidad.2

La anemia en la ERC es típicamente normocítica, normocrómica e hipoproliferativa. La demostración de un factor circulante responsable de estimular la eritropoyesis y el riñón como fuente principal de eritropoyetina (EPO) en la década de 19503,4 generó la hipótesis de que la deficiencia de EPO es una causa predominante de anemia en la ERC. La purificación y clonación de EPO a finales de los años setenta y los decenios de 1980 5-7 permitió el desarrollo de ensayos inmunológicos para cuantificar los niveles de EPO circulante. Aunque por lo general son normales o están ligeramente aumentados en la anemia de la ERC, los niveles de EPO se consideran inapropiadamente bajos en relación con el grado de anemia, porque los pacientes anémicos similares con función renal normal tienen niveles de EPO de 10 a 100 veces más altos8-10. Una limitación importante de tales ensayos es que miden todos los fragmentos de EPO inmunogénicos, que no todos se correlacionan con la actividad biológica.11,12

El manejo de la anemia se revolucionó a fines de la década de 1980 con la introducción de la EPO humana recombinante. Este y los agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE) relacionados beneficiaron enormemente a los pacientes al mejorar sus síntomas debilitantes y liberarlos de la dependencia de las transfusiones de sangre con las complicaciones asociadas (sobrecarga de hierro secundaria, infecciones y sensibilización que impiden el trasplante) .2,13-15 Sin embargo, Incluso en los estudios iniciales, se observaron efectos adversos en pacientes que recibieron AEE, incluido el empeoramiento de la hipertensión, las convulsiones y la coagulación del acceso a la diálisis14,15. Además, los AEE no reducen los resultados adversos asociados con la anemia, como la mortalidad, los eventos cardiovasculares no mortales, hipertrofia ventricular izquierda, hospitalizaciones y progresión de la enfermedad renal, en ensayos controlados aleatorios prospectivos.2 De hecho, ensayos recientes en pacientes con ERC tanto en hemodiálisis como en prediálisis demuestran un mayor riesgo de muerte, eventos cardiovasculares adversos y accidente cerebrovascular al administrar ESA para tratar la hemoglobina niveles > 11 g / dl.16-19 Análisis secundarios de Estos estudios sugieren que la hemoglobina elevada per se no confiere un mayor riesgo, sino dosis más altas de AEE y resistencia relativa a los AEE, aunque esto no se ha estudiado directamente20,21. y muerte en pacientes con cáncer.22

¿Por qué los AEE tienen estos efectos adversos? Aunque la deficiencia relativa de EPO puede contribuir a la anemia de la ERC, 23 no es la única causa. De hecho, la anemia de la ERC es resistente a los AEE en aproximadamente el 10-20% de los pacientes2. Parece probable que dosis suprafisiológicas de AEE, especialmente en dosis muy altas o en pacientes resistentes al tratamiento, tengan efectos no deseados en otros tejidos. Estos hallazgos han renovado el interés en comprender los mecanismos moleculares de la anemia en la ERC, con la esperanza de desarrollar nuevas terapias que se dirijan más de cerca a la fisiopatología subyacente de la hemoglobina baja.

Aparte de la deficiencia de EPO, ¿qué más contribuye a la anemia de la ERC? Numerosos estudios sugieren que los inhibidores de la eritropoyesis inducidos por urémicos circulantes contribuyen a la anemia, aunque esto ha sido discutido en algunos estudios y no se han identificado inhibidores específicos13,23. 23-25 Aunque la etiología no está del todo clara, se han propuesto factores metabólicos y mecánicos23,24. Las deficiencias nutricionales, como el folato y la vitamina B12, debidas a la anorexia o las pérdidas de dializado son poco frecuentes en la actualidad con el uso rutinario de suplementos en pacientes en hemodiálisis. .23 Mientras que los pacientes en hemodiálisis históricamente desarrollaron una sobrecarga de hierro secundaria a partir de transfusiones de sangre recurrentes, la era moderna del tratamiento con AEE ha descubierto un papel cada vez más reconocido para la homeostasis del hierro alterada como un contribuyente importante a la anemia de la ERC.

Basado en su capacidad para donar y aceptar electrones, el hierro es esencial para muchas reacciones biológicas importantes, incluyendo ng transporte de oxígeno, respiración celular y síntesis de ADN.Sin embargo, esta misma propiedad hace que el exceso de hierro sea tóxico al generar radicales libres que pueden dañar o destruir las células. Por lo tanto, los niveles de hierro sistémico y celular deben regularse estrictamente. La mayor parte del hierro (20 a 25 mg) se obtiene mediante el reciclaje de los glóbulos rojos senescentes, que son fagocitados por los macrófagos reticuloendoteliales para almacenar el hierro hasta que se necesita, con cantidades menores proporcionadas por la absorción dietética en el duodeno (1 a 2 mg) y liberación de las reservas de hígado. El hierro plasmático, que circula unido a la transferrina, está relativamente limitado a 3 mg y, por lo tanto, debe darse la vuelta varias veces para satisfacer las necesidades diarias de eritropoyesis. Sin un mecanismo regulado para la eliminación de hierro, las pérdidas de hierro típicas son de 1 a 2 mg al día, principalmente por desprendimiento de células intestinales y cutáneas y menstruación en mujeres en edad reproductiva. Por lo tanto, el equilibrio de hierro sistémico se mantiene regulando la absorción de hierro de la dieta y la liberación de hierro de los sitios de almacenamiento en el hígado y los macrófagos reticuloendoteliales.26

Los pacientes con ERC tienen mayores pérdidas de hierro, estimadas en 1-3 g por año en pacientes en hemodiálisis. , debido a hemorragia crónica por disfunción plaquetaria asociada a uremia, flebotomía frecuente y atrapamiento de sangre en el aparato de diálisis23. Los pacientes con ERC, en particular los pacientes en hemodiálisis, también tienen una absorción deficiente de hierro en la dieta. De hecho, el hierro oral no fue mejor que el placebo y fue menos efectivo que el hierro intravenoso para mejorar la anemia, mejorar o prevenir la deficiencia de hierro o reducir la dosis de AEE en pacientes en hemodiálisis27-29 .Además, muchos pacientes con ERC reciben AEE, que agotan la circulación reserva de hierro aumentando la eritropoyesis. Por lo tanto, los pacientes con ERC son propensos a una verdadera deficiencia de hierro y la suplementación con hierro es parte del pilar del tratamiento de la anemia en la ERC. El hierro intravenoso se prefiere para los pacientes en hemodiálisis debido a la absorción deficiente de hierro en la dieta.2

Además de la verdadera deficiencia de hierro, muchos pacientes con ERC tienen una deficiencia funcional de hierro, caracterizada por una liberación de hierro deficiente de las reservas corporales que no puede satisfacer la demanda de eritropoyesis (también llamada bloqueo de hierro de células reticuloendoteliales). Estos pacientes tienen baja saturación de transferrina sérica (una medida del hierro circulante) y ferritina sérica normal o alta (un marcador de las reservas de hierro del organismo). Algunos de estos pacientes son tratados con hierro intravenoso, una tendencia que parece ir en aumento con la reciente controversia en torno a los AEE. Sin embargo, para los pacientes con niveles elevados de ferritina sérica ≥500-800 ng / ml, el tratamiento es menos claro.2 Las preocupaciones sobre el tratamiento de estos pacientes con hierro incluyen una eficacia deficiente y la posibilidad de efectos adversos, incluida la lesión tisular mediada por oxidantes por el exceso de depósito de hierro y mayor riesgo de infección. Una limitación es que la ferritina sérica alta no es específica para el aumento de las reservas corporales de hierro porque la ferritina también se ve afectada por infecciones, inflamación, enfermedad hepática y malignidad.2

Los datos recientes sugieren que el exceso de hepcidina puede explicar la alteración absorción de hierro en la dieta y bloqueo de hierro de las células reticuloendoteliales presentes en muchos pacientes con ERC. Descubierta de forma independiente por tres grupos en 2000-2001,30–32, la hepcidina es la principal hormona responsable de mantener la homeostasis sistémica del hierro.26 Producida por el hígado y secretada a la circulación, 30–32 hepcidina se une e induce la degradación del exportador de hierro, ferroportina, en enterocitos duodenales, macrófagos reticuloendoteliales y hepatocitos para inhibir la entrada de hierro en el plasma.33 Las citocinas inflamatorias inducen directamente la transcripción de hepcidina, 26 presumiblemente como un mecanismo para secuestrar hierro de patógenos invasores, lo que lleva al secuestro de hierro, hipoferremia y anemia que son características distintivas de muchas enfermedades crónicas, incluida la ERC.

El desarrollo de ensayos para medir la hepcidina bioactiva en los últimos 2-3 años ha encendido una gran cantidad de estudios que investigan el papel del exceso de hepcidina en la anemia de la ERC. Numerosos estudios muestran ahora que la hepcidina está elevada en pacientes con ERC.26,34-36 Los mecanismos sugeridos para explicar esto son el aumento de la expresión de citocinas inflamatorias y la reducción del aclaramiento renal26,34-36. Se están realizando estudios para determinar si la medición de hepcidina tendrá un diagnóstico utilidad en pacientes con ERC con respecto al estado del hierro, el estado inflamatorio o la capacidad de respuesta o resistencia a los ESA. Los factores que complican son la falta de uniformidad en las mediciones de hepcidina por diferentes ensayos, 37 y la interacción compleja de varios factores que influyen en los niveles de hepcidina en pacientes con ERC, incluyendo hierro, inflamación y aclaramiento renal reducido que tiende a aumentar la hepcidina y anemia, AEE, aclaramiento de diálisis e hipoxia que tienden a reducir la hepcidina.26

El reconocimiento del papel clave del exceso de hepcidina en causar la deficiencia de hierro funcional y la anemia de la ERC ha despertado el interés en apuntar al eje hepcidina-ferroportina como un nuevo estrategia de tratamiento para esta enfermedad.Al bloquear la hepcidina y / o aumentar la actividad de la ferroportina, estos agentes podrían mejorar la absorción de hierro en la dieta y la movilización de hierro de las reservas corporales del propio paciente, minimizando así la necesidad de dosis suprafisiológicas de hierro intravenoso y AEE con sus posibles efectos adversos. Es importante destacar que en pacientes con ERC con exceso de hepcidina, se podría predecir que los grandes bolos intravenosos de hierro tendrán una efectividad limitada porque gran parte del hierro es absorbido rápidamente por el hígado y secuestrado, y el resto que se incorpora a los glóbulos rojos se reciclaría de manera ineficaz . Además, el propio hierro intravenoso aumentaría aún más los niveles de hepcidina35 y empeoraría este fenómeno. Varias estrategias en investigación incluyen antagonizar la hepcidina directamente, inhibir la producción de hepcidina, interferir con la interacción hepcidina / ferroportina o estabilizar la ferroportina.38-41 Los pequeños estudios iniciales sugieren que dirigirse a esta vía puede aumentar la movilización de hierro y la hemoglobina en modelos animales de anemia de enfermedad crónica .39-41 Se desconocen los perfiles de efectos secundarios y si estas estrategias resultarán efectivas para tratar la anemia de la ERC en humanos.

En resumen, la anemia de la ERC es un proceso multifactorial debido a la deficiencia relativa de EPO, urémica inhibidores inducidos de la eritropoyesis, reducción de la supervivencia de los eritrocitos y alteración de la homeostasis del hierro. Un trabajo reciente ha identificado el exceso de hepcidina como un contribuyente principal a la homeostasis desordenada del hierro y la anemia de la ERC al afectar la absorción de hierro de la dieta y la movilización de hierro de las reservas corporales (Figura 1). Mejorar nuestra comprensión de los mecanismos moleculares subyacentes a la anemia de la ERC es prometedor para el desarrollo de nuevos agentes farmacológicos que se dirijan más de cerca a los mecanismos patógenos subyacentes de esta enfermedad para mejorar la eficacia y reducir los resultados adversos relacionados con el tratamiento.

iv xmlns : xhtml = «http://www.w3.org/1999/xhtml»> Figura 1.

Representación esquemática de los mecanismos subyacentes a la anemia de la ERC. El hierro y la EPO son cruciales para la producción de glóbulos rojos en la médula ósea. La disponibilidad de hierro está controlada por la hormona hepcidina, que regula la absorción de hierro de la dieta y el reciclaje de hierro de los macrófagos de los glóbulos rojos senescentes. Hay varios circuitos de retroalimentación que controlan los niveles de hepcidina, incluidos el hierro y la EPO. En pacientes con ERC (particularmente en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal en hemodiálisis), se ha encontrado que los niveles de hepcidina están muy elevados, presumiblemente debido a la reducción del aclaramiento renal y la inducción por inflamación, lo que conduce a eritropoyesis con restricción de hierro. La ERC también inhibe la producción de EPO por el riñón y también puede conducir a inhibidores circulantes de la eritropoyesis inducidos por la urémica, acortar la vida útil de los glóbulos rojos y aumentar la pérdida de sangre. Las flechas negras y grises representan la fisiología normal (negro para los flujos hormonales y de hierro, gris para los procesos reguladores). Las flechas de colores representan los efectos adicionales de la ERC (azul para activación, rojo para inhibición). RBC, glóbulo rojo.

Divulgaciones

J.L.B. y H.Y.L. tienen participación en la propiedad de una empresa de nueva creación, Ferrumax Pharmaceuticals Inc., que ha obtenido la licencia de tecnología del Hospital General de Massachusetts con base en el trabajo citado aquí y descrito en publicaciones anteriores.

Agradecimientos

JLB cuenta con el apoyo en parte de las subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud RO1 DK087727 y K08 DK-075846 y un premio Claflin Distinguished Scholar Award del Massachusetts General Hospital. H.Y.L. cuenta con el apoyo en parte de las subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud RO1 DK-069533 y RO1 DK-071837.

Notas al pie

Publicado en línea ya disponible. Fecha de publicación disponible en www.jasn.org.

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