Granulomatøs betændelse

VISNINGSSTED

Synspunkt. Granulomatøs betændelse

T. de Brito; MF Franco

GENERELLE KOMMENTARER

Granulomatøs inflammation kan defineres som en type kronisk inflammation, hvor en kompakt samling af celler i det mononukleære fagocyt-system 37, hovedsageligt aktiverede makrofager og celler afledt af dem er dominerende 1, 39. Disse celler aggregeres i godt afgrænsede fokale læsioner, og betegnelsen granuloma (granule + oma = tumor) stammer fra dette ejendommelige aspekt. Derudover indeholder granulomer normalt en blanding af andre celler, især lymfocytter og plasmaceller, og afhængigt af deres fase fibroblaster39. Eosinofiler er normalt til stede i parasitære og svampegranulomer.

Udtrykket aktiveret makrofag antyder enten, at der er sket en stigning i makrofagens funktionelle aktivitet, eller at der er opstået en ny funktionel aktivitet. Nyankomne monocytter er oprindeligt enkle celler, som gradvist øger deres nukleare euchromatinindhold, udvikler fremtrædende nucleoli, omfattende cytoplasma, frie ribosomer, rigeligt Golgi-apparat, store lysosomer og til sidst erhverver morfologien for de såkaldte aktiverede makrofager.

Det mononukleære fagocytiske system som defineret af VAN FURTH et al. 37 har udviklet sig fra det reticulo-endotel-systemkoncept, der er udarbejdet af ASCHOFF og kolleger 4 og omfatter gruppen af stærkt fagocytiske mononukleære celler og deres forløbere, som er bredt fordelt i kroppen; de deler mange morfologiske og funktionelle træk og stammer fra knoglemarven. Makrofager, monocytter, promonocytter, monoblaster, Kupffer-celler, mikroglia og osteoklaster er alle komponenter i systemet 27.

Makrofager stammer fra knoglemarvsforløbere via cirkulerende monocytter gennem en modningsproces, der ledsages af morfologiske og funktionelle ændringer ; processen fortsætter, selv når makrofager kommer ind i vævene, hvis de også kaldes histiocytter 1. Omsætningstiden er i de fleste tilfælde ca. en til to uger 27. Produktionen af monocytter er under feedbackkontrol; perifere makrofager og lymfocytter udskiller faktorer, der har både stimulerende og inhiberende virkning på stamcelleproliferation i knoglemarven. Selvom ekssudation synes at være langt den vigtigste kilde til makrofager i den inflammatoriske reaktion, forekommer lokal histiocytisk proliferation 1, 39.

Alle granulomatogene faktorer deler en grundlæggende egenskab, nemlig de er dårligt nedbrydelige materialer. Således kan granulomatøs betændelse betragtes som et respons på patogener og vedvarende irriterende stoffer af enten eksogen eller endogen oprindelse 21. Opløselige materialer kan imidlertid også producere granulomer, når de kombineres med endogene makromolekyler for at danne uopløselige, ikke-nedbrydelige forbindelser 29.

TYPER GRANULOMA

Granulomer falder i to grupper, nemlig fremmedlegeme eller celle med lav omsætning og epiteloid, hyperfølsomhed 12 eller celle med høj omsætning 38.

Et inducerende middel er ofte genkendelig i fremmedlegemsgranulomer, normalt fagocytoseret af makrofager og kæmpeceller fra fremmedlegemer. Fremmede legemsgranulomer er et dårligt organiseret granulom med fokale aggregater af makrofager blandet med få lymfocytter og plasmaceller. Epiteloidceller er enten knappe eller fraværende. Cellekinetik viser, at der er en lav omsætning af makrofager; de få døende celler erstattes enten af nye rekrutter fra cirkulationen eller af lokal celleproliferation. Makrofager af disse læsioner med lav omsætning overlever 4-8 uger 1. Granulomatogene midler, skønt de er dårligt nedbrydelige, er relativt inerte og ikke-toksiske over for cellerne. Immunmekanismer er af mindre betydning i patogenesen af fremmedlegemsgranulomer, som kan betragtes som “fagocytiske granulomer”. Makrofager og kæmpeceller fra fremmedlegemer ses ofte apposed til det inducerende middel, som ofte observeres internaliseret af kæmpecellen. To kæmpe cellekategorier kan skelnes ved deres morfologiske egenskaber, som kan ses både i fremmedlegeme og epithelioidgranulomer, men i forskellige proportioner: den kæmpe celle i fremmedlegeme, der viser kerner, der er tilfældigt spredt gennem cytoplasmaet på en uorganiseret måde og dominerer i det fremmede kropsgranuloma og Langhans-celletypen, der viser kerner placeret ved cellegrænserne og ses i epithelioidgranuloma 1. Begge celler stammer fra fusion af makrofager snarere end nuklear opdeling og skyldes sandsynligvis forsøg på to eller flere makrofager til fagocytose enkelt partikel, hvilket resulterer i fusion af deres plasmamembraner. Kæmpeceller fra fremmedlegemer modnes i Langhans-celler, sandsynligvis ved bevægelser af det intracellulære cytoskelet 1.Actinfilamenter demonstreres både i makrofager og kæmpeceller i celleperiferien og i mikrotubuli, der udstråler fra perinukleært ind i det perifere cytoplasma. Actin filamenter er vigtige elementer for den cellernes fagocytiske funktion. Fordelingen af de cytoskeletale komponenter i disse celler kan være karakteristisk for frie vandrende celler, da det ses i andre frie celler såsom polymorfonukleære leukocytter og fibroblaster 6.

Mindst et cytokin, det monocyt-kemo-tiltrækkende protein 1 (MCP-1), som frigøres af monocytter efter fagocytose 18, kan være involveret i fremmedlegemets granulomdannelse. Humane monocytter har høje affinitetsreceptorer for MCP, og frigivelsen af dette cytokin ved makrofager, som har indtaget materiale af biokemisk eller biologisk karakter forårsager yderligere monocytrekruttering og celleaktivering.

Epithelioid- eller overfølsomhedsgranulomer er granulomer med høj omsætning produceret af irriterende stoffer, der er skadelige for makrofager, såsom silica og infektiøse agenser. I disse granulomer observeres en høj rekrutteringshastighed og lokal opdeling af makrofager for at kompensere for den relativt korte levetid (normalt kun få dage) og den høje dødsrate for disse celler inden for læsionen 1. Det forårsagende middel er, når det er til stede, kun påvist i en lille del af fagocytiske celler, sædvanligvis i midten af granulomaet. Epithelioidgranulomer består af en sammenhængende samling af celler, der spænder fra fagocytiske og aktiverede makrofager til epiteloidceller. Epiteloidceller arrangerer sig i lag eller danner diskrete aggregater i den centrale del af læsionen eller omkring nekrotiske områder. De stammer fra makrofagforløbere og har en langstrakt euchromatinkerne, iøjnefaldende nucleoli og en abudant cytoplasma med fremtrædende endoplasmatisk retikulum og få lysosomer. Cellerne ser ud til at være tæt forbundet og er låst sammen af pseudopoder i lynlåslignende arrays, men uden krydsspecialisering. Epithelioidceller viser et stort antal blegfarvende sekretoriske vakuoler i cytoplasmaet og kun få tegn på fagocytisk aktivitet 29. Vakuolerne indeholder ikke syrephosphatase, hvilket tyder på, at de ikke er af lysosomal oprindelse. Der er desuden beviser for, at ekspressionen af overfladeimmunreceptorer (Fc og C3b) set i makrofager er væsentligt reduceret eller fraværende i epitheloidceller. På et tidligt tidspunkt viser epithelioidgranulomer en blanding af makrofager, få epiteloidceller og lymfocytter. Lymfocytter i midten af granulomet er for det meste CD4 (hjælper-inducerende) T-lymfocytter29. Når granuloma modnes, observeres en halo af B og hovedsageligt CD8 (suppressor-cytotoksiske) T-lymfocytter i periferien sammen med fibroblaster. Det antages, at disse T- og B-lymfocytter repræsenterer progressiv klonal ekspansion, der er specifik for antigenet / -ene, der er til stede i granulomaet. Kæmpe celler, for det meste af Langhans-typen, opdages hovedsageligt i midten af læsionen. De kan udtrykke Fc- og C3b-overfladereceptorer, der findes i makrofager, og de er i stand til at phagocytose bakterier og svampe.

IMMUNOPATHOGENESIS AF SCHISTOSOMAL GRANULOMA

Blandt de eksperimentelle og humane epithelioide granulomer er immunopatogenesen af det schistosomale granulom en af de bedst studerede. Schistosomiasis mansoni repræsenterer den første form for granulomatøs inflammation, der har vist sig at være af immunologisk oprindelse7, 8, 38. Dannelsen er primært en manifestation af cellemedieret immunitet (CMI) som vist ved passiv overførsel, tilknytning til andre former for CMI og reaktion på immunsuppressive foranstaltninger 7, 8, 38. Schistosomale æg har en fenestreret skal, og det er blevet antydet, at antigene materialer, der udskilles af embryoet inde, kan krydse skallen gennem porerne. De sandsynlige begivenheder, der fører til det schistosomale æggranulom, begynder med antigenpræsenterende celler (APC), for det meste makrofager, der udtrykker større histokompatibilitet (MHC) klasse II-antigener, der interagerer med T-lymfocytter med produktion af cytokiner.

På dette tidspunkt ser gamma-interferon (gamma-IFN) ud til at regulere MHC klasse II-displayet på APC og induktion af cytokiner såsom interleukin 1 (I11) og tumornekrosefaktor (TNF) produktion af makrofager 20. Syge i synergisme med TNF spiller en vigtig rolle i granulominduktion in vitro30, 36. Andre cytokiner, såsom MCP-1, forstærker det inflammatoriske respons og rekrutteringen af stimulerede makrofager. Eksperimentelle data har for nylig vist, at T-celle-cytokiner, såsom I1-2 og I1-4 ser ud til at spille en proinflammatorisk rolle i granulomadannelse, mens gamma-IFN ned-modulerer dets dannelse i topfasen 20. I det schistosomale granulom kan eosinofiler del af CMI-reaktionen, og deres udtømning forsinker ødelæggelse af æg. Stimulerede makrofager udvikler sig til epiteloidceller og gigantiske celler. Lymfocytter og plasmaceller danner en halo, der omgiver granulomaet.Forskellige grader af kollagensyntese på grund af en vekselvirkning mellem makrofager og lymfocytter med fibroblaster kan også ses ved periferien af granuloma7, 8. Både human og eksperimentel evidens9, 10 har antydet, at reaktionen består i den tidlige fase af den granulomatøse inflammation af aktiverede makrofager, få epitelium- og kæmpeceller blandet med CD4 (hjælper-inducerende) T-lymfocytter, som ikke fuldstændigt kan afvæge det / de antigener, der er til stede i midten af granulomet. Efterhånden som granuloma modnes, bliver antigen / er begrænset til miracidium, og immunoglobuliner, hovedsageligt af IgG-klassen, detekteres i periferien svarende til den inflammatoriske halo, hvor der observeres immunglobulinproducerende celler. Epithelioidceller fungerer som en barriere mellem antigener i centrum og antistoffer produceret af B-lymfocytter i den perifere inflammatoriske halo; derfor spiller disse celler en kritisk rolle i den granulomatøse betændelse. Langsom gennemtrængning af antigener og antistoffer, som sandsynligvis finder sted i hele granulomet, tillader antigenneutralisering i små doser og forhindrer således lokal dannelse af store immunkomplekser, som ville producere markant vævsskade gennem komplementaktivering. De dannede små antigen-antistofkomplekser kan fjernes med lokale makrofager 9, 10 (fig. 1). Selvom den skadelige rolle af den granulomatøse betændelse gennem udskillelsen af vævsdestruktive stoffer af dens cellepopulation er blevet grundigt undersøgt 8, ser det nu ud til, at dannelse af granulom er iboende gunstig for værten. Set som en helhed kan det schistosomale æggranuloma betragtes som en effektiv struktur, der afskærmer antigen / er og skadelige stoffer, der er produceret lokalt gennem et blandet, hovedsageligt cellulært, men også lokalt antistof-medieret immunrespons 9, 10.

IMMUNOPATHOGENESIS AF P. BRASILIENSIS GRANULOMA

P. brasiliensis granuloma er generelt centreret omkring en eller flere svampeceller og er sammensat af kæmpeceller og epithelioidceller; derfor er det et epithelioid granulom. Polymorfonukleære leukocytter kan observeres tæt på svampene i det centrale område; der omgiver granulomaet, er der en halo af mononukleære celler. Granulomerne kan udvise central nekrose af den koagulative type ud over central suppuration 15.

Flere fund i human og eksperimentel paracoccidioidomycosis har indikeret, at det paracoccidioide granulom kan repræsentere et immunspecifikt respons fra værten til svampen . Paracoccidioidomycosis præsenterer to polære kliniske former, nemlig den hyperergiske pol, som er kendetegnet ved lokal infektion, vedvarende cellulær immunrespons og et kompakt epithelioidgranulom, og den anergiske pol, som er repræsenteret af dissemineret infektion, nedsat cellulær immunitet og løs, parasitrig, granulomatøs betændelse. Den hyperergiske type reaktion ses typisk hos patienter med “ides” manifestationer eller med sygdommens sarkoidform. Den anergiske pol, hvor granulomer ikke har nogen evne til at dræbe svampecellerne, reproduceres i athymiske mus såvel som hos patienter med AIDS 15, 16, 17, 24.

Mikroanatomien af P. brasiliensis granulomas er blevet undersøgt ved anvendelse af immunhistokemiske teknikker og monoklonale antistoffer mod T-lymfocytundersæt. P. brasiliensis granulomer, både hos patienter og i eksperimentelt inficerede mus, viser en T-celle perifer kappe omkring centrale aggregater af makrofager. Størstedelen af lymfocytterne har en T-hjælper-fænotype med få suppressor-CD8 + -celler, hvilket indikerer, at disse celler er aktivt involveret i patogenesen af læsionerne og i sygdomsbekæmpelse. I granuloma pletter størstedelen af makrofager for lysozym, som viser deres udskillende natur og potentialet til at frigive mikrobicidale produkter i granulommiljøet 25. Høje niveauer af TNF og angiotensinkonverterende enzym er blevet dokumenteret hos parakoccidioidomycosis-patienter 22, 23, 33; den lokale frigivelse af disse produkter kan være involveret i reguleringen af den granulomatøse betændelse som foreslået for sarkoidose, histoplasmose og spedalskhed. Det ser ud til, at TNF i paracoccidioidomycosis kan virke som en immunmodulator, der er i stand til at forstærke og forstærke immunresponset og fremme makrofag-medieret parasit, der dræber 14, 33. I den perifere halo er der en population af celler, der pletter for S-100 protein (APC). Tilstedeværelsen af APC i tæt tilknytning til T-hjælper-lymfocytterne i granulomaet kan favorisere samspillet mellem disse celler med frigivelsen af T-celle-stimulerende faktorer, såsom I12. Lymfokiner frigivet af aktiverede lymfocytter kan tiltrække, fikse og aktivere makrofager ved de inflammatoriske foci. De aktiverede makrofager kan derefter vise forbedret dræbning af P. brasiliensis, udskille cytokiner og yderligere differentiere i epitelceller 15, 25.Derudover forstærker cytokiner det naturlige værtsforsvar mod parasitten som dokumenteret af deres evne til at øge den fungicide aktivitet af neutrofiler, som er celler, der ofte findes omkring svampecellerne, i midten af granuloma 15. Svampeprodukter kan i sig selv stimulere makrofager. at udskille cytokiner, der er i stand til at inducere epithelioid celletransformation; disse celler er imidlertid i fravær af et immunrespons mindre effektive til at blokere proliferationen af parasitten 5, 24.

En epilhelioid-celleafledt makrofag-deaktiverende faktor (ECD-MDF) er for nylig blevet beskrevet som ved hjælp af en feedbackmekanisme udøver en undertrykkende virkning på den aktiverede makrofag, den største effektorcelle i immunsystemet 21. Disse fund viser, at makrofager kan moduleres i to forskellige aktivitetsretninger. For det første den velkendte celleaktiveringsproces, som forbedrer den mikrobicide og tumoricidale kapacitet i cellen. For det andet kan de moduleres til at udskille faktorer, der inhiberer makrofagaktivering, der styrer vævsheling på den ene side og letter persistens af midler i vævene på den anden 21.

Naturlige dræberceller (NK) celler er en anden cellulær komponent identificeret i det paracoccidioide granulom. Det har vist sig, at de begrænser væksten af P. brasiliensis i kultur, hvilket antyder, at de kan spille en defensiv rolle i paracoccidioidomycosis. Deres cytotoksiske aktivitet er signifikant lavere hos patienter med paracoccidioidomycosis, en kendsgerning fortolket som en flugtmekanisme for svampen 28.

P. brasiliensis granulomas er også karakteriseret ved et stort antal IgG-secernerende plasmaceller ved periferien . Derudover er IgG- og C3-aflejringer på P. brasiliensis-cellevæggen almindelige fund inden for granulomaet, hvilket antyder en deltagelse af disse humorale komponenter i blokeringen af antigen diffusion og endog svampeoverlevelse 15, 25. Fangst af svampeantigener inde i makrofager P. brasiliensis granulomas kan også demonstreres ved immunhistokemiske teknikker under anvendelse af et anti-P. brasiliensis antistof 15, 25.

En anden tilgang til studiet af morfogenesen af det paracoccidioide granulom har været at se på den granulominducerende aktivitet af kemiske komponenter i P. brasiliensis celler. Den intravenøse inokulering af lipider ekstraheret fra gærceller i mus i form af overtrukne trækulpartikler inducerer en intens pulmonær granulomatøs reaktion omkring partiklerne. De aktive fraktioner var hovedsageligt sammensat af frie fedtsyrer og triglycerider. Data antyder, at dannelsen af den granulomatøse proces kan afhænge af den kemiske sammensætning af midlet, der ville tiltrække og organisere makrofagerne omkring de parasitære celler 32.

En lignende undersøgelse blev udført med cellevæggens polysaccharider af gærceller. Den intravenøse inokulering af en alkalisk opløselig, syreopløselig fraktion opnået efter lipidekstraktion af gærcellevægge, inducerer en intens polymorfonuklear celleinfiltrering i lungerne hos mus på et tidligt stadium; senere består det cellulære infiltrat overvejende af store, tætpakede mononukleære celler med en tendens til organisering og modning til epitheloidceller. Derudover stimulerer den intraperitoneale podning af fraktionen peritonealmakrofager, hvilket antyder, at polysaccharidkomponenten kan spille en vigtig rolle i paracoccidioidomycosis2, 31. Tilstedeværelsen af lipid- og polysaccharidkomponenterne i svampen på grund af multiplikation af P. brasiliensis på læsionsstederne tilvejebringer elementer til forståelse af nogle aspekter af det inflammatoriske respons observeret i paracoccidioidomycosis, såsom neutrofil in-flux observeret efter svampepræsentation og multiplikation, tilstedeværelsen af suppuration i midten af granulomaet og det makrofagerige ekssudat organiseret som epithelioidgranulomer 2, 15, 31.

Yderligere undersøgelser har undersøgt den granulomstimulerende kapacitet af opløselige P. brasiliensis-komponenter i dyr med og uden tidligere specifik immunisering. I immuniserede mus injiceret i. v. med bentonitpartikler overtrukket med P. brasiliensis-antigener, er det inflammatoriske område omkring små pulmonale kar signifikant større end hos ikke-immuniserede dyr. Derudover udvikler den inflammatoriske proces sig til fuldt udviklede epithelioidgranulomer, som det ses ved elektronmikroskopi, der viser makrofager med karakteristisk interdigiterede cytoplasmatiske grænser. Dette fund styrker vigtigheden af cellulær immunitet i dannelsen af epithelioidgranulomer i paracoccidioidomycosis 15.

Samlet set har tilgangen til forståelsen af P. brasiliensis granulomas betragtet enten T-lymfocytter eller makrofager som de afgørende celler i morfogenesen af den inflammatoriske proces.Det er mere sandsynligt, at begge celler individuelt og synergistisk spiller en vigtig rolle i udviklingen af granulomerne gennem frigivelse af inflammatoriske mediatorer, der aktiverer mekanismer til værtsforsvar mod parasitten.

IMMUNRESPONSENS ROLLE I GRANULOMAFORMATION

En primær rolle for CMI i granulomdannelse er blevet fremhævet i litteraturen. Imidlertid er uopløselige antigen-antistofkomplekser i stand til at producere granulomatøs inflammation under eksperimentelle betingelser 35. Desuden suppurative granulomer, en særpræget form for inflammatorisk vævsreaktion, der findes i forskellige infektiøse processer såsom cat-scratch sygdom, lymfo-granuloma venereum, atypisk tuberkulose, Yersinia lymfadenitis og tularæmi, opretholde et tæt forhold med B-lymfocytter; lokal sekretion af specifikke immunglobuliner kan forekomme med efterfølgende dannelse af immunkomplekser, som kan rekruttere neutrofiler via komplementaktivering 13. Det er blevet foreslået, at der i en tidlig fase af den suppurative granulomdannelse er en indledende fase af T-celle-medieret immunrespons .

Abnormaliteter i immunreaktionen kan være forbundet med udviklingen af et T-uafhængigt, makrofag-medieret immunrespons, hvilket resulterer i rekruttering og aktivering af monocytoid B-celler inden i granulomaerne 13. Lignende hændelser kan finde sted i immunsupprimerede patienter; overvejelsen af et humoralt respons med dannelsen af uopløselige antigen-antistofkomplekser kan være grundlaget for den ufuldstændige granulomatøse respons, der ses hos disse patienter og også lejlighedsvis hos atymiske mus.

Den eksperimentelle immunopatogenese af S. japonicum æggranulomer kan i det mindste i sine tidligere begivenheder afvige fra S. mansonis. S. japonicum æg produceres i store aggregater, mens S. mansoni æg kommer ind i vævene enkeltvis. Læsionerne i schistosomiasis japonica består af eosinofile abscesser, der vises kort efter æglægning; nekrose og plasmacelleinfiltration ses både i granulomerne og i den periportale inflammation 38. Nylige data 19 har vist en overfølsomhed af Arthus-typen, som er et komplementmedieret respons, og en øjeblikkelig type hyperfølsomhed, som er en interleukin-4- induceret reaktion, der forekommer tidligt i S. japonica æggranulomer; disse reaktioner kan være relateret til eosinofilakkumulering, nekrose og plasmacelleinfiltration. Senere vises en stærk CMI-reaktion, som svarer til granulom- og fibrotisk stadier. Desuden er det blevet demonstreret, at de cellulære komponenter, der deltager i dannelse af æg-granulom, adskiller sig meget afhængigt af de involverede væv 19.

Afslutningsvis ser det ud til, at immunopathogenesen af granulom med høj omsætning ikke er enestående. Værts- og parasitfaktorer interagerer for at stimulere enten et CMI eller et antigen-antistof uopløseligt kompleks immunopatogenese. Fejl i CMI-systemet kan ændre måden, hvorpå granulomer med høj omsætning dannes. I mange epithelioide granulomer er den tilknyttede lokale humorale respons muligvis vigtig som en forsvarsmekanisme (fig. 2).

GRANULOMA NECROSIS AND FIBROSIS

Granulomatøs betændelse resulterer ofte i vævsbeskadigelse under den aktive fase på grund af til lokale sekretoriske produkter af makrofager og neutrofiler. Tuberkulose er en model for et immunmedieret epithelioidgranulom med høj omsætning, som ofte udviser omfattende nekrose, normalt i midten af granulom. Caseøs nekrose i tuberkulose betragtes som en immunologisk basis 11. I den tidlige tuberkuloselæsion er der ringe cellulær død eller vævsnekrose. Tuberkelbacillerne formere sig inden for vævsmakrofager i en tilstand af symbiose indtil det tidspunkt, hvor et immunrespons opstår. En klonalt udsendt T-lymfocytpopulation vises derefter som reaktion på specifikke antigener fra tuberkelbacillen. Der produceres kemotaktiske cytokiner til makrofager og lymfocytter, der fører til makrofagaggregering og lokal aktivering med fagocytose og dræbning af baciller. Under eksperimentelle forhold ser det ud til, at der i BCG-inducerede granulomer er behov for antigenspecifikke CD4 + T-celler og deres produkter til makrofager for at erhverve den mycobaktericidfunktion, der gør dem i stand til at kontrollere infektionen 26. CMI er derfor en gunstig immunologisk reaktion for værten, der vises, når der er en lav lokal koncentration af antigen / er. På den anden side fremskynder en høj lokal koncentration af antigen / s akkumulering og aktivering af lymfocytter og makrofager på stedet for antigenaflejring og kan forårsage caseation og fortætning 11. Flydning skyldes lysering af protein-, lipid- og nukleinsyrekomponenter af caseumet ved hjælp af hydrolytiske enzymer af makrofager og granulocytter. Flydning opretholder sygdommen hos mennesker, da det flydende kaseum letter spredning af sygdommen 11.

I andre parasitære granulomer, hvor der observeres central nekrose, som dem af kutan leishmaniasis, er sandsynligvis lignende patogenetiske mekanismer ansvarlige for vævsskaden 34.

Imidlertid producerer andre faktorer end CMI også nekrose. Stoffer som silica er giftige for makrofager og forårsager nekrose ved lækage af lysosomale enzymer 1.

Fibrose er en almindelig terminal begivenhed af den granulomatøse betændelse. Ikke-immunologisk, lav omsætning, fremmedlegemer, granulomer stimulerer den mindste mængde kollagenproduktion. På den anden side er fibrogenese markeret og i høj grad relateret til en direkte virkning af cytokiner produceret af celler i granulom, hovedsageligt T-lymfocytter og makrofager 8.

I schistosomalt granulom og i den efterfølgende portale bindevævsaflejring er histologiske ændringer, der tyder på nedbrydning af kollagenmatrix, blevet beskrevet 3 og viser således, at fibrose kan være delvis reversibel.

ANERKENDELSE

Vi takker prof. Mario Rubens Montenegro for at have revideret håndskriftet og for værdifuld videnskabelig rådgivning. Forfatterne ønsker også at takke frøken Maria Elí P. de Castro for sekretærhjælp.

1. ADAMS, D.O. – Det granulomatøse inflammatoriske respons. En anmeldelse. Amer. J. Path., 84: 164-192, 1976.

7. BOROS, D.L. – Granulomatøs betændelse. Progr. Allergi, 24: 183-267, 1978.

8. BOROS, D.L. – Immunopatologi af Schistosoma mansoni-infektion. Clin. Mikrobiol. Rev., 2: 250-269, 1989.

12. EPSTEIN, W.L. – Granulomdannelse hos mennesker. Sti. Ann., 7: 1-30, 1977.

21. MARIANO, M. – Spiller makrofagdeaktiverende faktor en rolle i vedligeholdelse og skæbne for infektiøs granulomata? Mem. Inst. Oswaldo Cruz, 86: 485-487, 1991.

24. MIYAJI, M. & NISHIMURA, K. – Granulomdannelse og dræbende funktioner af granulom i medfødt athymiske nøgne mus inficeret med Blastomyces dermatitidis og Paracoccidioides brasiliensis. Mycopalhologia (Den Haag), 82: 129-141, 1983.

29. SHEFFIELD, E.A. – Det granulomatøse inflammatoriske respons. J. Path., 160: 1-2, 1990.

35. SPECTOR, WG & HEESOM, N. – Produktion af granulomata med antigen-antistof komplekser. J. Path., 98: 31-39, 1969.

39. WILLIAMS, G.T. & WILLIAMS, W.J. – Granulomatøs betændelse – en anmeldelse. J. clin. Sti., 36: 723-733, 1983.

Adresse til korrespondance:
Dr. Thales de Brito
Faculdade de Medicina da USP – Departamento de Patologia
Av. Dr. Arnaldo-455
01246-903 S. Paulo, S.P. – Brasil