Infiammazione granulomatosa
PUNTO DI VISTA
Punto di vista. Infiammazione granulomatosa
T. de Brito; MF Franco
COMENTI GENERALI
Linfiammazione granulomatosa può essere definita come un tipo di infiammazione cronica in cui un insieme compatto di cellule del sistema dei fagociti mononucleari 37, principalmente macrofagi attivati e cellule derivate da esse sono predominanti 1, 39. Queste cellule sono aggregate in lesioni focali ben delimitate e da questo aspetto peculiare deriva la designazione granuloma (granulo + oma = tumore). Inoltre, i granulomi contengono solitamente una miscela di altre cellule, in particolare linfociti e plasmacellule, e, a seconda del loro stadio, fibroblasti39. Gli eosinofili sono generalmente presenti nei granulomi parassitari e fungini.
Il termine macrofago attivato implica o che si sia verificato un aumento dellattività funzionale del macrofago o che sia apparsa una nuova attività funzionale. I monociti appena arrivati sono inizialmente cellule semplici che aumentano progressivamente il loro contenuto di eucromatina nucleare, sviluppano nucleoli prominenti, ampio citoplasma, ribosomi liberi, abbondante apparato di Golgi, grandi lisosomi e infine acquisiscono la morfologia dei cosiddetti macrofagi attivati.
Il sistema fagocitico mononucleare come definito da VAN FURTH et al. 37 si è evoluto dal concetto di sistema reticolo-endoteliale elaborato da ASCHOFF e collaboratori 4 e comprende il gruppo di cellule mononucleate altamente fagocitiche e i loro precursori che sono ampiamente distribuiti nel corpo; condividono molte caratteristiche morfologiche e funzionali e provengono dal midollo osseo. Macrofagi, monociti, promonociti, monoblasti, cellule di Kupffer, microglia e osteoclasti sono tutti componenti del sistema 27.
I macrofagi provengono da precursori del midollo osseo attraverso monociti circolanti attraverso un processo di maturazione che è accompagnato da cambiamenti morfologici e funzionali ; il processo continua anche quando i macrofagi entrano nei tessuti, dove sono anche chiamati istiociti 1. Il tempo di turnover nella maggior parte dei casi è di circa una o due settimane 27. La produzione di monociti è sotto controllo a feedback; macrofagi e linfociti periferici secernono fattori che hanno unazione sia stimolatrice che inibitoria sulla proliferazione delle cellule staminali nel midollo osseo. Sebbene lessudazione sembri essere di gran lunga la fonte più importante di macrofagi nella reazione infiammatoria, la proliferazione istiocitica locale si verifica 1, 39.
Tutti i fattori granulomatogeni condividono una proprietà di base, cioè, sono materiali scarsamente degradabili. Pertanto, linfiammazione granulomatosa può essere considerata come una risposta ad agenti patogeni e irritanti persistenti di origine esogena o endogena 21. I materiali solubili, tuttavia, possono anche produrre granulomi quando si combinano con macromolecole endogene per formare composti insolubili e non degradabili 29.
TIPI DI GRANULOMA
I granulomi si dividono in due gruppi, vale a dire corpi estranei o cellule a basso turnover ed epitelioidi, ipersensibilità 12 o tipi di cellule ad alto turnover 38.
Un agente induttore è spesso riconoscibile nei granulomi da corpo estraneo, solitamente fagocitati da macrofagi e cellule giganti da corpo estraneo. Il granuloma da corpo estraneo è un granuloma scarsamente organizzato con aggregati focali di macrofagi mescolati con pochi linfociti e plasmacellule. Le cellule epitelioidi sono scarse o assenti. La cinetica cellulare mostra che cè un basso turnover dei macrofagi; le poche cellule morenti vengono sostituite o da nuove reclute dalla circolazione o dalla proliferazione cellulare locale. I macrofagi di queste lesioni a basso turnover sopravvivono per 4-8 settimane 1. Gli agenti granulomatogeni, sebbene scarsamente degradabili, sono relativamente inerti e non tossici per le cellule. I meccanismi immunitari sono di minore importanza nella patogenesi dei granulomi da corpo estraneo che possono essere considerati “granulomi fagocitici”. I macrofagi e la cellula gigante da corpo estraneo sono spesso visti accanto allagente induttore che viene spesso osservato interiorizzato dalla cellula gigante. Due categorie di cellule giganti possono essere distinte per le loro caratteristiche morfologiche che possono essere osservate sia nei granulomi da corpo estraneo che da epitelioidi ma in proporzioni diverse: la cellula gigante da corpo estraneo che mostra i nuclei dispersi casualmente nel citoplasma in modo disorganizzato e predomina nellestraneo granuloma corporeo e il tipo di cellule di Langhans che mostra i nuclei situati ai margini delle cellule e si vede nel granuloma epitelioide 1. Entrambe le cellule hanno origine dalla fusione dei macrofagi piuttosto che dalla divisione nucleare e probabilmente derivano dal tentativo di due o più macrofagi di fagocitare un particella singola, che si traduce nella fusione delle loro membrane plasmatiche. Le cellule giganti da corpo estraneo maturano in cellule di Langhans, probabilmente tramite i movimenti del citoscheletro intracellulare 1.I filamenti di actina sono dimostrati sia nei macrofagi che nelle cellule giganti nella periferia cellulare e nei microtubuli che si irradiano dal perinucleare al citoplasma periferico. I filamenti di actina sono elementi importanti per la funzione fagocitica di queste cellule. La distribuzione dei componenti citoscheletrici di queste cellule può essere caratteristica delle cellule vaganti libere poiché è vista in altre cellule libere come leucociti polimorfonucleati e fibroblasti 6.
Almeno una citochina, la proteina chemo-attrattiva monociti 1 (MCP-1), che viene rilasciato dai monociti in seguito alla fagocitosi 18, può essere coinvolto nella formazione del granuloma da corpo estraneo. I monociti umani hanno recettori ad alta affinità per MCP e il rilascio di questa citochina da parte dei macrofagi che hanno ingerito materiale di natura biochimica o biologica provoca un ulteriore reclutamento di monociti e attivazione cellulare.
I granulomi epitelioidi o di ipersensibilità sono granulomi ad alto turnover prodotti da sostanze irritanti che sono dannose per i macrofagi come la silice e gli agenti infettivi. In questi granulomi si osserva un alto tasso di reclutamento e divisione locale dei macrofagi per compensare la durata della vita relativamente breve (di solito solo pochi giorni) e lelevato tasso di morte di queste cellule allinterno della lesione 1. Lagente eziologico, quando presente, è rilevato solo in una piccola percentuale di cellule fagocitiche, di solito al centro del granuloma. I granulomi epitelioidi consistono in una raccolta coesiva di cellule che vanno dai macrofagi fagocitici e attivati alle cellule epitelioidi. Le cellule epitelioidi si dispongono a strati o formano aggregati discreti nella parte centrale della lesione o attorno alle aree necrotiche. Hanno origine da precursori dei macrofagi e hanno un nucleo di eucromatina allungato, nucleoli cospicui e un citoplasma abbondante con reticolo endoplasmatico prominente e pochi lisosomi. Le cellule sembrano essere strettamente associate e sono collegate da pseudopodi in matrici simili a cerniere ma senza specializzazione giunzionale. Le cellule epitelioidi mostrano un gran numero di vacuoli secretori di colorazione pallida nel citoplasma e poca evidenza di attività fagocitica 29. I vacuoli non contengono fosfatasi acida, suggerendo che non siano di origine lisosomiale. Inoltre, ci sono prove che lespressione dei recettori immunitari di superficie (Fc e C3b) osservati nei macrofagi è notevolmente ridotta o assente nelle cellule epitelioidi. In una fase iniziale, i granulomi epitelioidi mostrano una mescolanza di macrofagi, poche cellule epitelioidi e linfociti. I linfociti al centro del granuloma sono principalmente linfociti T CD4 (helper-inducer )29. Quando il granuloma matura, si osserva alla periferia un alone di linfociti B e principalmente CD8 (soppressore-citotossici) insieme ai fibroblasti. Si presume che questi linfociti T e B rappresentino una progressiva espansione clonale specifica per lantigene / i presente / i nel granuloma. Le cellule giganti, per lo più di tipo Langhans, vengono rilevate principalmente al centro della lesione. Possono esprimere i recettori di superficie Fc e C3b presenti nei macrofagi e sono in grado di fagocitare batteri e funghi.
IMMUNOPATOGENESI DEL GRANULOMA SCHISTOSOMALE
Tra i granulomi epitelioidi sperimentali ed umani, limmunopatogenesi del granuloma schistosomiale è una delle meglio studiate. La schistosomiasi mansoni rappresenta la prima forma di infiammazione granulomatosa che ha dimostrato chiaramente di essere di origine immunologica7, 8, 38. La sua formazione è principalmente una manifestazione dellimmunità cellulo-mediata (CMI) come dimostrato dal trasferimento passivo, associazione con altre forme di CMI e risposta alle misure immunosoppressive 7, 8, 38. Le uova schistosomiali possiedono un guscio fenestrato ed è stato suggerito che i materiali antigenici secreti dallembrione allinterno potrebbero attraversare il guscio attraverso i pori. I probabili eventi che portano al granuloma schistosomiale delluovo iniziano con le cellule presentanti lantigene (APC), per lo più macrofagi, che esprimono i principali antigeni di istocompatibilità (MHC) di classe II, interagendo con i linfociti T con la produzione di citochine.
In questa fase il gamma-interferone (gamma-IFN) sembra aumentare la visualizzazione dellMHC di classe II su APC e linduzione di citochine come linterleuchina 1 (I11) e la produzione di fattore di necrosi tumorale (TNF) dai macrofagi 20. Malato in sinergismo con TNF gioca un ruolo importante nellinduzione del granuloma in vitro30, 36. Altre citochine come MCP-1 amplificano la risposta infiammatoria e il reclutamento di macrofagi stimolati. Dati sperimentali hanno recentemente dimostrato che le citochine dei linfociti T come I1-2 e I1-4 sembrano svolgere un ruolo proinfiammatorio nella formazione del granuloma mentre il gamma-IFN ne modula la formazione durante la fase di picco 20. Nel granuloma schistosomiale, gli eosinofili possono essere parte della reazione CMI e il loro esaurimento ritarda la distruzione delle uova. I macrofagi stimolati evolvono in cellule epitelioidi e giganti. I linfociti e le plasmacellule formano un alone che circonda il granuloma.Diversi gradi di sintesi del collagene dovuti a uninterazione di macrofagi e linfociti con i fibroblasti possono anche essere visti alla periferia del granuloma7, 8. Prove sia umane che sperimentali9, 10 hanno suggerito che durante la fase iniziale dellinfiammazione granulomatosa, la risposta consiste di macrofagi attivati, poche cellule epitelioidi e giganti mischiate con linfociti T CD4 (helper-inducer) che non possono isolare completamente lantigene / i presente / i al centro del granuloma. Man mano che il granuloma matura, gli antigeni si limitano al miracidium e le immunoglobuline, principalmente della classe IgG, vengono rilevate alla periferia, corrispondente allalone infiammatorio, dove si osservano cellule produttrici di immunoglobuline. Le cellule epitelioidi agiscono da barriera tra gli antigeni al centro e gli anticorpi prodotti dai linfociti B nellalone infiammatorio periferico; quindi queste cellule svolgono un ruolo critico nellinfiammazione granulomatosa. La lenta permeazione di antigeni e anticorpi, che probabilmente avviene in tutto il granuloma, consente la neutralizzazione dellantigene a piccole dosi, prevenendo così la formazione locale di grandi immunocomplessi che produrrebbero un marcato danno tissutale attraverso lattivazione del complemento. I piccoli complessi antigene-anticorpo formati possono essere rimossi dai macrofagi locali 9, 10 (Fig. 1). Sebbene il ruolo deleterio dellinfiammazione granulomatosa, attraverso la secrezione di sostanze distruttive per i tessuti da parte della sua popolazione cellulare, sia stato ampiamente studiato 8, ora sembra che la formazione di granulomi sia intrinsecamente favorevole allospite. Visto nel suo insieme, il granuloma schistosomiale delluovo può essere considerato come una struttura efficiente che separa lantigene / i sostanze nocive prodotte localmente attraverso una risposta immunitaria mediata da anticorpi mista, principalmente cellulare ma anche locale 9, 10.
IMMUNOPATOGENESI DEL GRANULOMA P. BRASILIENSIS
Il granuloma di P. brasiliensis è generalmente centrato attorno a una o più cellule fungine e è composto da cellule giganti e cellule epitelioidi; quindi è un granuloma epitelioide. Si possono osservare leucociti polimorfonucleati vicino ai funghi nella zona centrale; che circonda il granuloma, cè un alone di cellule mononucleate. I granulomi possono mostrare necrosi centrale di tipo coagulativo oltre alla suppurazione centrale 15.
Diversi risultati nella paracoccidioidomicosi umana e sperimentale hanno indicato che il granuloma paracoccidioidale può rappresentare una risposta immunospecifica dellospite al fungo . La paracoccidioidomicosi presenta due forme cliniche polari, vale a dire il polo iperergico che è caratterizzato da infezione localizzata, risposta immunitaria cellulare persistente e un granuloma epitelioide compatto, e il polo anergico che è rappresentato da infezione disseminata, ridotta immunità cellulare e granulomatoso sciolto, ricco di parassiti infiammazione. Il tipo di reazione iperergica si osserva tipicamente nei pazienti con manifestazioni “ides” o con la forma sarcoidica della malattia. Il polo anergico in cui i granulomi non hanno la capacità di uccidere le cellule fungine è riprodotto nei topi atimici e nei pazienti con AIDS 15, 16, 17, 24.
La microanatomia dei granulomi di P. brasiliensis è stata indagato mediante luso di tecniche immunoistochimiche e di anticorpi monoclonali contro i sottogruppi di linfociti T. I granulomi di P. brasiliensis, sia nei pazienti che nei topi infettati sperimentalmente, mostrano un mantello periferico delle cellule T attorno agli aggregati centrali dei macrofagi. La maggior parte dei linfociti ha un fenotipo T-helper con poche cellule CD8 + soppressori, indicando che queste cellule sono attivamente coinvolte nella patogenesi delle lesioni e nel controllo della malattia. Nel granuloma, la maggior parte dei macrofagi si colorano per il lisozima che mostra la loro natura secernente e la potenzialità di rilasciare prodotti microbicidi nel granuloma millieu 25. Alti livelli di TNF e enzima di conversione dellangiotensina sono stati documentati in pazienti con paracoccidioidomicosi 22, 23, 33; il rilascio locale di questi prodotti può essere coinvolto nella regolazione dellinfiammazione granulomatosa, come suggerito per la sarcoidosi, listoplasmosi e la lebbra. Sembra che nella paracoccidioidomicosi il TNF possa agire come un immunomodulatore in grado di potenziare e amplificare la risposta immunitaria e promuovere luccisione dei parassiti mediata dai macrofagi 14, 33. Nellalone periferico, cè una popolazione di cellule che si colorano per S-100 proteina (APC). La presenza dellAPC in stretta associazione con i linfociti T helper nel granuloma può favorire linterazione tra queste cellule con il rilascio di fattori stimolanti delle cellule T, come I12. Le linfochine rilasciate dai linfociti attivati possono attrarre, fissare e attivare i macrofagi nei focolai infiammatori. I macrofagi attivati possono quindi mostrare una maggiore uccisione di P. brasiliensis, secernere citochine e differenziarsi ulteriormente in cellule epitelioidi 15, 25.Inoltre, le citochine amplificano la naturale difesa dellospite contro il parassita come documentato dalla loro capacità di aumentare lattività fungicida dei neutrofili, che sono cellule che si trovano frequentemente intorno alle cellule fungine, al centro del granuloma 15. I prodotti fungini possono da soli stimolare i macrofagi secernere citochine in grado di indurre la trasformazione delle cellule epitelioidi; queste cellule, tuttavia, in assenza di una risposta immunitaria sono meno efficienti nel bloccare la proliferazione del parassita 5, 24.
Recentemente è stato descritto un fattore di disattivazione dei macrofagi derivati da cellule epilelioidi (ECD-MDF) che esercita da un meccanismo di feedback un effetto soppressivo sul macrofago attivato, la principale cellula effettrice del sistema immunitario 21. Questi risultati dimostrano che i macrofagi possono essere modulati in due diverse direzioni di attività. In primo luogo, il noto processo di attivazione cellulare, che migliora la capacità microbicida e tumoricida della cellula. In secondo luogo, potrebbero essere modulati per secernere fattori che inibiscono lattivazione dei macrofagi, controllando la guarigione dei tessuti da un lato e facilitando la persistenza di agenti nei tessuti dallaltro 21.
Le cellule natural killer (NK) sono unaltra cellula componente identificata nel granuloma paracoccidioidale. È stato dimostrato che limitano la crescita di P. brasiliensis in coltura, suggerendo che possono svolgere un ruolo difensivo nella paracoccidioidomicosi. La loro attività citotossica è significativamente inferiore nei pazienti con paracoccidioidomicosi, un fatto interpretato come un meccanismo di fuga del fungo 28.
I granulomi di P. brasiliensis sono anche caratterizzati da un gran numero di plasmacellule che secernono IgG alla periferia . Inoltre, depositi di IgG e C3 sulla parete cellulare di P. brasiliensis sono reperti comuni allinterno del granuloma, suggerendo una partecipazione di questi componenti umorali nel blocco della diffusione antigenica e anche della sopravvivenza fungina 15, 25. Intrappolamento di antigeni fungini allinterno dei macrofagi in I granulomi di P. brasiliensis possono anche essere dimostrati mediante tecniche immunoistochimiche, utilizzando un anti-P. anticorpo brasiliensis 15, 25.
Un altro approccio allo studio della morfogenesi del granuloma paracoccidioideo è stato quello di esaminare lattività di induzione del granuloma dei componenti chimici delle cellule di P. brasiliensis. Linoculazione endovenosa di lipidi estratti dalle cellule di lievito nei topi, sotto forma di particelle di carbone rivestite, induce unintensa reazione granulomatosa polmonare attorno alle particelle. Le frazioni attive erano composte principalmente da acidi grassi liberi e trigliceridi. I dati suggeriscono che la formazione del processo granulomatoso possa dipendere dalla composizione chimica dellagente che attrarrebbe e organizzerebbe i macrofagi attorno alle cellule parassitarie 32.
Uno studio simile è stato condotto con i polisaccaridi della parete cellulare di cellule di lievito. Linoculazione endovenosa di una frazione solubile in acido e alcalina ottenuta dopo lestrazione di lipidi dalle pareti cellulari di lievito, induce un intenso infiltrato di cellule polimorfonucleate nei polmoni dei topi in una fase iniziale; successivamente, linfiltrato cellulare è composto prevalentemente da cellule mononucleate grandi e strettamente compattate, con una tendenza allorganizzazione e alla maturazione a cellule epitelioidi. Inoltre, linoculazione intraperitoneale della frazione stimola i macrofagi peritoneali, suggerendo che la componente polisaccaridica potrebbe svolgere un ruolo importante nella paracoccidioidomicosi2, 31. La presenza dei componenti lipidici e polisaccaridici del fungo dovuta alla moltiplicazione di P. brasiliensis nei siti lesionali fornisce elementi per la comprensione di alcuni aspetti della risposta infiammatoria osservata nella paracoccidioidomicosi, come linflusso di neutrofili osservato dopo presentazione e moltiplicazione fungina, la presenza di suppurazione al centro del granuloma e lessudato ricco di macrofagi organizzato come granulomi epitelioidi 2, 15, 31.
Ulteriori studi hanno studiato la capacità di stimolare il granuloma dei componenti solubili di P. brasiliensis in animali con e senza precedente immunizzazione specifica. In topi immunizzati iniettati i. v. con particelle di bentonite rivestite con antigeni di P. brasiliensis, larea infiammatoria attorno ai piccoli vasi polmonari è significativamente maggiore di quella degli animali non immunizzati. Inoltre, il processo infiammatorio evolve in granulomi epitelioidi completamente sviluppati, come si vede dalla microscopia elettronica che mostra macrofagi con bordi citoplasmatici caratteristicamente interdigitati. Questa scoperta rafforza limportanza dellimmunità cellulare nella genesi dei granulomi epitelioidi nella paracoccidioidomicosi 15.
Nel complesso, lapproccio alla comprensione dei granulomi di P. brasiliensis ha considerato i linfociti T oi macrofagi come cellule cardine in la morfogenesi del processo infiammatorio.È più probabile che entrambe le cellule singolarmente e sinergicamente giochino un ruolo importante nello sviluppo dei granulomi attraverso il rilascio di mediatori infiammatori che attivano meccanismi di difesa dellospite contro il parassita.
RUOLO DELLA RISPOSTA IMMUNITARIA NELLA FORMAZIONE DEL GRANULOMA
Un ruolo primario del CMI nella formazione del granuloma è stato sottolineato in letteratura. Tuttavia, complessi insolubili di antigene e anticorpi sono in grado di produrre infiammazione granulomatosa in condizioni sperimentali 35. Inoltre granulomi suppurativi, una forma distintiva di reazione infiammatoria del tessuto, riscontrata in vari processi infettivi come la malattia da graffio di gatto, il linfo-granuloma venereo, la tubercolosi atipica, Yersinia linfoadenite e tularemia, mantengono uno stretto rapporto con i linfociti B; può verificarsi secrezione locale di immunoglobuline specifiche, con successiva formazione di immunocomplessi che possono reclutare neutrofili attraverso lattivazione del complemento 13. È stato suggerito che durante una fase iniziale della formazione del granuloma suppurativo vi sia una fase iniziale di risposta immunitaria mediata dalle cellule T .
Anomalie nella reazione immunitaria potrebbero essere associate allo sviluppo di una risposta immunitaria T-indipendente, mediata da macrofagi, con conseguente reclutamento e attivazione di cellule B monocitoidi allinterno dei granulomi 13. Eventi simili possono verificarsi in pazienti immunosoppressi; la predominanza di una risposta umorale con la formazione di complessi insolubili antigene-anticorpo può essere la base della risposta granulomatosa incompleta osservata in questi pazienti e occasionalmente anche nei topi atimici.
Limmunopatogenesi sperimentale dei granulomi di uova di S. japonicum può differire, almeno nei suoi eventi precedenti, da quella di S. mansoni. Le uova di S. japonicum sono prodotte in grandi aggregati, mentre le uova di S. mansoni entrano nei tessuti singolarmente. Le lesioni nella schistosomiasi japonica sono costituite da ascessi eosinofili, che compaiono subito dopo la deposizione delle uova; necrosi e infiltrazione plasmacellulare si osservano sia nei granulomi che nellinfiammazione periportale 38. Dati recenti 19 hanno mostrato unipersensibilità di tipo Arthus, che è una risposta mediata dal complemento, e un tipo immediato di iper-sensibilità che è uninterleuchina-4- reazione indotta, che si verifica precocemente nei granulomi delluovo di S. japonica; queste reazioni possono essere correlate allaccumulo di eosinofili, necrosi e infiltrazione delle plasmacellule. Successivamente compare una forte reazione CMI, che corrisponde al granuloma e agli stadi fibrotici. Inoltre, è stato dimostrato che i componenti cellulari che partecipano alla formazione del granuloma uovo differiscono notevolmente a seconda dei tessuti coinvolti 19.
In conclusione, sembra che limmunopa-togenesi del granuloma ad alto turnover non sia unico. Fattori ospite e parassita interagiscono per stimolare un CMI o unimmunopatogenesi complessa insolubile antigene-anticorpo. Il fallimento del sistema CMI può modificare il modo in cui si formano i granulomi ad alto turnover. In molti granulomi epitelioidi, la risposta umorale locale associata è probabilmente importante come meccanismo di difesa (Fig. 2).
NECROSI E FIBROSI DA GRANULOMI
Linfiammazione granulomatosa provoca spesso danni ai tessuti durante la fase attiva, a causa a prodotti secretory locali di macrofagi e neutrofili. La tubercolosi è un modello di granuloma epitelioide ad alto turnover immuno-mediato che presenta frequentemente necrosi estesa, di solito al centro del granuloma. La necrosi caseosa nella tubercolosi è considerata avere una base immunologica 11. Nella lesione precoce della tubercolosi, cè poca morte cellulare o necrosi dei tessuti. I bacilli tubercolari si moltiplicano allinterno dei macrofagi dei tessuti in uno stato di simbiosi fino al momento in cui si verifica una risposta immunitaria. Una popolazione di linfociti T clonalmente essudata appare quindi in risposta ad antigeni specifici del bacillo tubercolare. Vengono prodotte citochine chemiotattiche per macrofagi e linfociti che portano allaggregazione dei macrofagi e allattivazione locale con fagocitosi e uccisione dei bacilli. In condizioni sperimentali, sembra che, nei granulomi indotti da BCG, le cellule T CD4 + antigene-specifiche ei loro prodotti siano necessari affinché i macrofagi acquisiscano la funzione micobattericida che consente loro di controllare linfezione 26. La CMI è quindi una reazione immunologica favorevole per lospite che appare quando cè una bassa concentrazione locale di antigene / i. Daltra parte, unelevata concentrazione locale di antigene / i accelera laccumulo e lattivazione di linfociti e macrofagi nel sito di deposizione dellantigene e può causare caseazione e liquefazione 11. La liquefazione è dovuta alla lisi dei componenti di proteine, lipidi e acidi nucleici del caseo da enzimi idrolitici di macrofagi e granulociti. La liquefazione perpetua la malattia nelluomo poiché il caseo liquefatto facilita la diffusione della malattia 11.
In altri granulomi parassitari in cui si osserva necrosi centrale, come quelli della leishmaniosi cutanea, probabilmente meccanismi patogenetici simili sono responsabili del danno tissutale 34.
Tuttavia, anche fattori diversi dal CMI producono necrosi. Sostanze come la silice sono tossiche per i macrofagi e causano necrosi a causa della fuoriuscita di enzimi lisosomiali 1.
La fibrosi è un evento terminale comune dellinfiammazione granulomatosa. I granulomi non immunologici, a basso turnover, di tipo corpo estraneo stimolano la minor quantità di produzione di collagene. Daltra parte, nei granulomi ad alto turnover, in cui il CMI è di notevole importanza, la fibrogenesi è marcata e probabilmente correlata ad unazione diretta delle citochine prodotte dalle cellule del granuloma, principalmente linfociti T e macrofagi 8.
Nel granuloma schistosomiale e nella conseguente deposizione di tessuto connettivo portale, sono stati descritti cambiamenti istologici indicativi di degradazione della matrice di collagene 3, dimostrando così che la fibrosi può essere parzialmente reversibile.
RICONOSCIMENTI
Siamo grati al Prof. Mario Rubens Montenegro per la revisione del manoscritto e per i preziosi consigli scientifici. Gli autori desiderano anche ringraziare la signorina Maria Elí P. de Castro per laiuto di segreteria.
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Indirizzo per la corrispondenza:
Dr. Thales de Brito – Faculdade de Medicina da USP – Departamento de Patologia
Av. Dr. Arnaldo-455
01246-903 S. Paulo, S.P. – Brasile