Mecanismele anemiei în BCR

ianuarie 26, 2021

Mecanismele anemiei în BCR

Rezumat

Anemia este o caracteristică comună a BCR asociată cu rezultate slabe. Managementul actual al pacienților cu anemie în BCR este controversat, studiile clinice recente demonstrând morbiditate și mortalitate crescute legate de agenții de stimulare a eritropoiezei. Aici, examinăm ideile recente despre mecanismele moleculare care stau la baza anemiei CKD. Aceste perspective sunt promițătoare pentru dezvoltarea de noi teste de diagnostic și terapii care vizează în mod direct procesele fiziopatologice care stau la baza acestei forme de anemie.

Anemia a fost legată pentru prima dată de CKD acum 170 de ani de către Richard Bright. 1 Pe măsură ce boala renală progresează, prevalența anemiei crește, afectând aproape toți pacienții cu BCC în stadiul 5. 2 Anemia în BCC este asociată cu o calitate a vieții redusă și cu o boală cardiovasculară crescută, spitalizări, tulburări cognitive și mortalitate.2

Anemia în BCC este de obicei normocitică, normocromă și hipoproliferativă. Demonstrarea unui factor circulant responsabil de stimularea eritropoiezei și a rinichiului ca sursă principală de eritropoietină (EPO) în anii 19503,4 a generat ipoteza că deficitul de EPO este o cauză predominantă de anemie în BCR. Purificarea și clonarea EPO la sfârșitul anilor 1970 și 19805-7 a permis dezvoltarea unor teste imunologice pentru cuantificarea nivelurilor de EPO circulant. Deși, în general, normal sau ușor crescut în anemia CKD, nivelurile de EPO sunt considerate inadecvat scăzute în raport cu gradul de anemie, deoarece pacienții anemici cu funcție renală normală au niveluri de 10-100 de ori mai mari de EPO.8-10 O limită importantă a acestor teste este că măsoară toate fragmentele EPO imunogene, care nu toate sunt corelate cu activitatea biologică. Acest lucru și agenții de stimulare a eritropoiezei asociați (ESA) au beneficiat foarte mult pacienții, îmbunătățindu-și simptomele debilitante și eliberându-i de dependența de transfuziile de sânge cu complicațiile asociate acestora (supraîncărcare secundară de fier, infecții și sensibilizare care împiedică transplantul) .2,13-15 chiar și în studiile inițiale, s-au observat efecte adverse la pacienții cărora li s-au administrat ESA, incluzând agravarea hipertensiunii, convulsiilor și coagularea accesului la dializă.14,15 În plus, ASE nu reduc rezultatele adverse asociate cu anemia, cum ar fi mortalitatea, evenimentele cardiovasculare non-fatale, hipertrofie ventriculară stângă, spitalizări și progresia bolii renale, în studiile controlate randomizate prospective.2 De fapt, studiile recente efectuate atât la pacienții cu hemodializă cât și la cei cu predializă cu BCR demonstrează un risc crescut de deces, evenimente cardiovasculare adverse și accident vascular cerebral prin administrarea ESA pentru a viza hemoglobina nivele > 11 g / dl.16-19 Analize secundare ale aceste studii sugerează că hemoglobina crescută în sine nu conferă riscul crescut, ci doze mai mari de ASE și rezistență relativă la ASE, deși acest lucru nu a fost studiat în mod direct.20,21 În plus, ASE au fost asociate cu o progresie crescută a malignității și moartea la pacienții cu cancer.22

De ce ar avea ASE aceste efecte adverse? Deși deficitul relativ de EPO poate contribui la anemia CKD, 23 nu este singura cauză. Într-adevăr, anemia CKD este rezistentă la ESA la aproximativ 10% -20% dintre pacienți.2 Se pare că dozele suprafiziologice de ESA, în special la doze foarte mari sau la pacienții rezistenți la tratament, au efecte neintenționate în alte țesuturi. Aceste descoperiri au reînnoit interesul de a înțelege mecanismele moleculare ale anemiei în BCR, cu speranța de a dezvolta noi terapii care vizează mai îndeaproape fiziopatologia de bază a hemoglobinei scăzute.

În afară de deficitul EPO, ce altceva contribuie la anemie a BCR? Numeroase studii sugerează că inhibitorii eritropoiezei induși de uremie în circulație contribuie la anemie, deși acest lucru a fost contestat în unele studii și nu s-au identificat inhibitori specifici13,23. 23-25 Deși etiologia nu este pe deplin clară, au fost propuși factori metabolici și mecanici.23,24 Deficiențele nutriționale, cum ar fi folatul și vitamina B12, cauzate de anorexie sau pierderi de dializat sunt în prezent mai puțin frecvente cu utilizarea de rutină a suplimentării la pacienții cu hemodializă. .23 În timp ce pacienții cu hemodializă au dezvoltat în mod istoric supraîncărcarea secundară a fierului din transfuzii recurente de sânge, epoca modernă a tratamentului ESA a descoperit un rol din ce în ce mai recunoscut pentru homeostazia dezordonată a fierului ca un factor major al anemiei BCC.

Pe baza capacitatea sa de a dona și accepta electroni, fierul este esențială pentru multe reacții biologice importante, inclusiv transportul oxigenului, respirația celulară și sinteza ADN-ului.Cu toate acestea, aceeași proprietate face ca excesul de fier să fie toxic prin generarea de radicali liberi care pot deteriora sau distruge celulele. Nivelurile de fier sistemice și celulare trebuie, prin urmare, să fie bine reglate. Majoritatea fierului (20-25 mg) este furnizat prin reciclarea de celule roșii din sânge, care sunt fagocitate de macrofagele reticuloendoteliale pentru a stoca fierul până când este necesar, cu cantități mai mici asigurate de absorbția alimentară în duoden (1-2 mg) și eliberarea din depozitele de ficat. Fierul plasmatic, care circulă legat de transferină, este relativ limitat la 3 mg și, prin urmare, trebuie să fie răsturnat de mai multe ori pentru a îndeplini cerințele zilnice de eritropoieză. Fără un mecanism reglementat pentru îndepărtarea fierului, pierderile tipice de fier sunt de 1-2 mg pe zi, în principal din vărsarea celulelor intestinale și a pielii și din menstruație la femeile de vârstă reproductivă. Prin urmare, echilibrul sistemic al fierului este menținut prin reglarea absorbției de fier din dietă și a eliberării de fier din locurile de depozitare în ficat și macrofagele reticuloendoteliale.26

Pacienții cu BCR au pierderi crescute de fier, estimate la 1-3 g pe an la pacienții cu hemodializă. , din cauza sângerării cronice cauzate de disfuncția trombocitelor asociată uremiei, flebotomie frecventă și captarea sângelui în aparatul de dializă.23 Pacienții cu CKD, în special pacienții cu hemodializă, au, de asemenea, o absorbție a fierului din dietă. Într-adevăr, fierul oral nu a fost mai bun decât placebo și a fost mai puțin eficient decât fierul intravenos la îmbunătățirea anemiei, îmbunătățirea sau prevenirea deficitului de fier sau reducerea dozei de ESA la pacienții cu hemodializă.27-29 În plus, mulți pacienți cu CKD primesc ESA, care epuizează circulația circulantă bazin de fier prin creșterea eritropoiezei. Astfel, pacienții cu BCR sunt predispuși la un deficit real de fier, iar suplimentarea cu fier este parte a pilonului tratamentului anemiei în BCC. Fierul intravenos este preferat pentru pacienții cu hemodializă din cauza absorbției de fier din dietă.2

În plus față de adevăratul deficit de fier, mulți pacienți cu CKD au un deficit funcțional de fier, caracterizat prin eliberarea afectată a fierului din depozitele corporale care nu este în măsură să o satisfacă. cererea de eritropoieză (numită și blocarea fierului cu celule reticuloendoteliale). Acești pacienți au saturație scăzută a transferinei serice (o măsură a fierului care circulă) și feritină serică normală sau ridicată (un marker al depozitelor de fier din corp). Unii dintre acești pacienți sunt tratați cu fier intravenos, o tendință care pare să crească odată cu controversa recentă din jurul ESA. Cu toate acestea, pentru pacienții cu feritină serică ridicată ≥500-800 ng / ml, gestionarea este mai puțin clară. risc crescut de infecție. O limitare este că feritina serică ridicată nu este specifică pentru depozitele crescute de fier din corp, deoarece feritina este de asemenea afectată de infecții, inflamații, boli hepatice și malignitate. absorbția fierului din dietă și blocarea fierului cu celule reticuloendoteliale prezente la mulți pacienți cu BCR. Descoperit independent de trei grupuri în 2000-2001,30-32 hepcidina este principalul hormon responsabil de menținerea homeostaziei sistemice a fierului.26 Produs de ficat și secretat în circulație, 30-32 hepcidina se leagă și induce degradarea exportatorului de fier, feroportina, pe enterocite duodenale, macrofage reticuloendoteliale și hepatocite pentru a inhiba intrarea fierului în plasmă.33 Citokinele inflamatorii induc direct transcrierea hepcidinei, 26 probabil ca un mecanism de sechestrare a fierului din agenții patogeni invadatori, ducând la sechestrarea fierului, hipoferemie și anemie a multor boli cronice, inclusiv CKD.

Dezvoltarea analizelor pentru măsurarea hepcidinei bioactive în ultimii 2-3 ani a declanșat o abundență de studii care investighează rolul excesului de hepcidină în anemia CKD. Numeroase studii arată acum că hepcidina este crescută la pacienții cu CKD. 26,34-36 Mecanismele sugerate pentru a explica acest lucru sunt expresia crescută de citokine inflamatorii și clearance-ul renal redus. utilitate la pacienții cu CKD în ceea ce privește starea fierului, starea inflamatorie sau capacitatea sau rezistența la ESA. Factorii complicanți sunt lipsa de uniformitate a măsurătorilor hepcidinei prin diferite teste 37 și interacțiunea complexă a diferiților factori care influențează nivelurile de hepcidină la pacienții cu BCR, inclusiv fierul, inflamația și clearance-ul renal redus care tind să crească hepcidina și anemia clearance-ul dializei și hipoxia care tind să reducă hepcidina.26

Recunoașterea unui rol cheie pentru excesul de hepcidină în provocarea deficitului funcțional de fier și anemia CKD a aprins interesul în direcționarea axei hepcidin-feroportină strategia de tratament pentru această boală.Prin blocarea hepcidinei și / sau creșterea activității feroportinei, acești agenți ar putea îmbunătăți absorbția fierului din dietă și mobilizarea fierului din depozitele proprii ale pacienților, reducând astfel nevoia de doze suprafiziologice de fier intravenos și ESA cu potențialele lor efecte adverse. Important, la pacienții cu CKD cu exces de hepcidină, bolusurile mari de fier intravenos ar avea o eficacitate limitată, deoarece o mare parte din fier este preluată rapid de ficat și sechestrată, iar restul care este încorporat în celulele roșii din sânge ar fi reciclat ineficient . În plus, fierul intravenos în sine ar crește și mai mult nivelul hepcidinei35 și ar agrava acest fenomen. Mai multe strategii care fac obiectul anchetei includ antagonizarea directă a hepcidinei, inhibarea producției de hepcidină, interferarea cu interacțiunea hepcidină / feroportină sau stabilizarea feroportinei. .39-41 Profilurile efectelor secundare și dacă aceste strategii se vor dovedi eficiente pentru tratarea anemiei BCR la om rămân necunoscute.

În rezumat, anemia BCR este un proces multifactorial datorat deficitului relativ de EPO, uremic- inhibitori induși ai eritropoiezei, supraviețuire scurtată a eritrocitelor și homeostazie dezordonată a fierului. Lucrările recente au identificat excesul de hepcidină ca fiind principalul factor care contribuie la homeostazia de fier dezordonată și la anemia CKD prin afectarea absorbției de fier din dietă și a mobilizării fierului din depozitele corporale (Figura 1). Îmbunătățirea înțelegerii mecanismelor moleculare care stau la baza anemiei CKD este promițătoare pentru dezvoltarea de noi agenți farmacologici care vizează mai atent mecanismele patogene care stau la baza acestei boli pentru o eficacitate îmbunătățită și reducerea rezultatelor adverse legate de tratament.

iv xmlns : xhtml = „http://www.w3.org/1999/xhtml”> Figura 1.

Reprezentarea schematică a mecanismelor care stau la baza anemiei CKD. Fierul și EPO sunt cruciale pentru producerea de globule roșii în măduva osoasă. Disponibilitatea fierului este controlată de hormonul hepcidinei hepatice, care reglează absorbția fierului din dietă și reciclarea fierului macrofag din celulele roșii din sânge. Există mai multe bucle de feedback care controlează nivelurile de hepcidină, inclusiv fierul și EPO. La pacienții cu CKD (în special la pacienții cu boală renală în stadiul final la hemodializă), s-a constatat că nivelurile de hepcidină sunt foarte ridicate, probabil datorită clearance-ului renal redus și inducției prin inflamație, ceea ce duce la eritropoieză limitată de fier. CKD inhibă, de asemenea, producția de EPO de către rinichi și poate duce, de asemenea, la circulația inhibitorilor eritropoiezei induse de uremie, durata de viață redusă a globulelor roșii și creșterea pierderii de sânge. Săgețile negre și gri reprezintă fiziologie normală (negru pentru fluxurile de fier și hormonale, gri pentru procesele de reglare). Săgețile colorate reprezintă efectele suplimentare ale CKD (albastru pentru activare, roșu pentru inhibare). RBC, globule roșii.

Divulgări

J.L.B. și H.Y.L. deține o participație la o companie de start-up, Ferrumax Pharmaceuticals Inc., care a licențiat tehnologia de la Spitalul General din Massachusetts pe baza lucrărilor citate aici și descrise în publicațiile anterioare. h2>

JLB este sprijinit parțial de National Institutes of Health Grants RO1 DK087727 și K08 DK-075846 și un premiu Claflin Distinguished Scholar de la Spitalul General din Massachusetts. H.Y.L. este susținut parțial de National Institutes of Health Grants RO1 DK-069533 și RO1 DK-071837.

Note de subsol

Publicat online înainte de tipar. Data publicării este disponibilă la www.jasn.org.

↵
1. Bright R
: Cazuri și observații: ilustrativ al bolilor renale însoțite de secreția de urină albuminată. Guys Hosp Rep 1: 338, 1836
↵
1. KDOQIN National Kidney Foundation
: KDOQI Clinical Ghiduri de practică și recomandări de practică clinică pentru anemia în bolile cronice de rinichi. Am J Kidney Dis 47: S11 – S145, 2006pmid: 16678659
↵
1. Erslev A
: Reglarea umorală a producției de celule roșii. Blood 8: 349–357, 1953pmid: 13032205
↵
1. Jacobson LO,
2. Goldwasser E ,
3. Fried W,
4. Plzak L
: Rolul rinichiului în eritropoieză. Natura 179: 633-634, 1957pmid: 13418752
↵
1. Miyake T,
2. Kung CK ,
3. Goldwasser E
: Purificarea eritropoietinei umane.J Biol Chem 252: 5558–5564, 1977pmid: 18467
1. Lin FK,
2. Suggs S,
3. Lin CH,
4. Browne JK,
5. Smalling R,
6. Egrie JC,
7. Chen KK,
8. Fox GM,
9. Martin F,
10. Stabinsky Z,
11. Badrawi SM,
12. Lai PH,
13. Goldwasser E
: Clonarea și exprimarea genei eritropoietinei umane. Proc Natl Acad Sci SUA 82: 7580-7584, 1985pmid: 3865178
↵
1. Jacobs K,
2. Shoemaker C,
3. Rudersdorf R,
4. Neill SD,
5. Kaufman RJ,
6. Mufson A,
7. Seehra J,
8. Jones SS,
9. Hewick R,
10. Fritsch EF,
11. Kawakita M,
12. Shimizu T,
13. Miyake T
: Izolarea și caracterizarea clonelor genomice și ADNc ale eritropoietinei umane. Nature 313: 806-810, 1985pmid: 3838366
↵
1. Cotes PM
: Imunoreactiv eritropoietina în ser. I. Dovezi pentru validitatea metodei de testare și relevanța fiziologică a estimărilor. Br J Haematol 50: 427–438, 1982pmid: 7066196
1. McGonigle RJ,
2. Wallin JD,
3. Shadduck RK,
4. Fisher JW
: deficit de eritropoietină și inhibarea eritropoiezei în insuficiența renală. Kidney Int 25: 437-444, 1984pmid: 6727139
↵
1. Garcia JF,
2. Ebbe SN,
3. Hollander L,
4. Cutting HO,
5. Miller ME,
6. Cronkite EP
: Radioimunoanaliza eritropoietinei: niveluri circulante la ființe umane normale și policitemice. J Lab Clin Med 99: 624-635, 1982pmid: 7069267
↵
1. Sherwood JB,
2. Carmichael LD,
3. Goldwasser E
: Eterogenitatea eritropoietinei serului uman circulant. Endocrinologie 122: 1472–1477, 1988pmid: 3345722
↵
1. Cotes PM,
2. Tam RC ,
3. Reed P,
4. Hellebostad M
: Un reactant imunologic încrucișat al eritropoietinei în ser, care poate invalida testul radioimuno-EPO. Br J Haematol 73: 265–268, 1989pmid: 2818943
↵
1. Eschbach JW
: Anemia insuficienței renale cronice: Fiziopatologie și efectele eritropoietinei recombinante. Kidney Int 35: 134–148, 1989pmid: 2651751
↵
1. Winearls CG,
2. Oliver DO,
3. Pippard MJ,
4. Reid C,
5. Downing MR,
6. Cotes PM
: Efectul eritropoietinei umane derivate din ADN-ul recombinant asupra anemiei pacienților menținută prin hemodializă cronică. Lancet 2: 1175–1178, 1986pmid: 2877323
↵
1. Eschbach JW,
2. Egrie JC ,
3. Downing MR,
4. Browne JK,
5. Adamson JW
: Corecția anemiei bolii renale în stadiul final cu recombinare eritropoietina umana. Rezultatele unui studiu clinic combinat de fază I și II. N Engl J Med 316: 73-78, 1987pmid: 3537801
↵
1. Besarab A,
2. Bolton WK,
3. Browne JK,
4. Egrie JC,
5. Nissenson AR,
6. Okamoto DM,
7. Schwab SJ,
8. Goodkin DA
: Efectele normalului în comparație cu valorile scăzute ale hematocritului la pacienții cu boli cardiace care primesc hemodializă și epoetină. N Engl J Med 339: 584-590, 1998pmid: 9718377
1. Parfrey PS,
2. Foley RN,
3. Wittreich BH,
4. DJ Sullivan,
5. Zagari MJ,
6. Frei D
: Comparație dublu-orbă a corecției anemiei complete și parțiale la pacienții cu hemodializă incidentă fără boală cardiacă simptomatică. J Am Soc Nephrol 16: 2180-2189, 2005pmid: 15901766
1. Singh AK,
2. Szczech L,
3. Tang KL,
4. Barnhart H,
5. Sapp S,
6. Wolfson M,
7. Reddan D
; CHORI Investigatori: Corecția anemiei cu epoetină alfa în bolile renale cronice. N Engl J Med 355: 2085–2098, 2006pmid: 17108343
↵
1. Pfeffer MA,
2. Burdmann EA,
3. Chen CY,
4. Cooper ME,
5. de Zeeuw D,
6. Eckardt KU,
7. Feyzi JM,
8. Ivanovich P,
9. Kewalramani R,
10. Levey AS,
11. Lewis EF,
12. McGill JB,
13. McMurray JJ,
14. Parfrey P,
15. Parving HH,
16. Remuzzi G,
17. Singh AK,
18. Solomon SD,
19. Toto R
; Anchetatori TREAT: Un studiu al darbepoetinei alfa în diabetul de tip 2 și bolile cronice de rinichi.N Engl J Med 361: 2019–2032, 2009pmid: 19880844
↵
1. Szczech LA,
2. Barnhart HX,
3. Inrig JK,
4. Reddan DN,
5. Sapp S,
6. Califf RM,
7. Patel UD,
8. Singh AK
: Analiza secundară a dozei de epoetină-alfa din studiul CHOIR și a obținut rezultatele hemoglobinei. Kidney Int 74: 791–798, 2008pmid: 18596733
↵
1. Solomon SD,
2. Uno H,
3. Lewis EF,
4. Eckardt KU,
5. Lin J,
6. Burdmann EA,
7. de Zeeuw D,
8. Ivanovich P,
9. Levey AS,
10. Parfrey P,
11. Remuzzi G,
12. Singh AK,
13. Toto R,
14. Huang F,
15. Rossert J,
16. McMurray JJ,
17. Pfeffer MA
; Proces de reducere a evenimentelor cardiovasculare cu terapia Aranesp (TREAT) Anchetatori: răspunsul eritropoietic și rezultatele bolilor renale și ale diabetului de tip 2. N Engl J Med 363: 1146–1155, 2010pmid: 20843249
↵
1. Bennett CL,
2. Becker PS,
3. Kraut EH,
4. Samaras AT,
5. West DP
: Linii directoare de intersecție: Administrarea agenților de stimulare a eritropoiezei la pacienții cu afecțiuni renale cronice cu cancer. Semin Dial 22: 1-4, 2009pmid: 19175532
↵
1. Schrier RW
1. Besarab A,
2. Ayyoub F
: Anemie în boala renală. În: Bolile rinichiului și tractului urinar, editat de Schrier RW, ediția a VIII-a, Philadelphia, Lippincott Williams și Wilkins, 2007, pp 2406-2430
↵
1. Eschbach JW Jr,
2. Funk D,
3. Adamson J,
4. Kuhn I ,
5. Scribner BH,
6. Finch CA
: Eritropoieza la pacienții cu insuficiență renală supusă dializei cronice. N Engl J Med 276: 653-658, 1967pmid: 6018456
↵
1. Vos FE,
2. Schollum JB,
3. CV Coulter,
4. Doyle TC,
5. Duffull SB,
6. Walker RJ
: Supraviețuirea globulelor roșii la pacienții cu dializă pe termen lung. Am J Kidney Dis 58: 591-598, 2011pmid: 21715072
↵
1. Babitt JL,
2. Lin HY
: Mecanisme moleculare de reglare a hepcidinei: Implicații pentru anemia CKD. Am J Kidney Dis 55: 726-741, 2010pmid: 20189278
↵
1. Fudin R,
2. Jaichenko J,
3. Shostak A,
4. Bennett M,
5. Gotloib L
: Corecția anemiei uremice cu deficit de fier în hemodializat pacienți: un studiu prospectiv. Nephron 79: 299-305, 1998pmid: 9678430
1. Macdougall IC,
2. Tucker B,
3. Thompson J,
4. Tomson CR,
5. Baker LR,
6. Raine AE
: un produs randomizat studiu controlat al suplimentării cu fier la pacienții tratați cu eritropoietină. Kidney Int 50: 1694–1699, 1996pmid: 8914038
↵
1. Markowitz GS,
2. Kahn GA,
3. Feingold RE,
4. Coco M,
5. Lynn RI
: o evaluare a eficacității terapiei orale cu fier în pacienți cu hemodializă care primesc eritropoietină umană recombinantă. Clin Nephrol 48: 34–40, 1997
↵
1. Krause A,
2. Neitz S,
3. Mägert HJ,
4. Schulz A,
5. Forssmann WG,
6. Schulz-Knappe P,
7. Adermann K
: LEAP-1, o nouă peptidă umană puternic legată de disulfură, prezintă activitate antimicrobiană. FEBS Lett 480: 147-150, 2000
1. Parcul CH,
2. valoarea EV,
3. Waring AJ,
4. Ganz T
: Hepcidin, o peptidă antimicrobiană urinară sintetizată în ficat. J Biol Chem 276: 7806–7810, 2001pmid: 11113131
↵
1. Pigeon C,
2. Ilyin G,
3. Courselaud B,
4. Leroyer P,
5. Turlin B,
6. Brissot P,
7. Loréal O
: O nouă genă specifică ficatului de șoarece, care codifică o proteină omologă cu peptida antimicrobiană hepcidină umană, este supraexprimată în timpul supraîncărcării cu fier. J Biol Chem 276: 7811-7819, 2001pmid: 11113132
↵
1. Nemeth E,
2. Tuttle MS,
3. Powelson J,
4. Vaughn MB,
5. Donovan A,
6. Ward DM,
7. Ganz T,
8. Kaplan J
: Hepcidina reglează efluxul celular de fier legându-se de feroportină și inducând internalizarea acestuia. Science 306: 2090–2093, 2004
↵
1. Ganz T,
2. Olbina G,
3. Girelli D,
4. Nemeth E,
5. Westerman M
: Imunotest pentru hepcidina serică umană.Blood 112: 4292-4297, 2008pmid: 18689548
↵
1. Ashby DR,
2. Gale DP ,
3. Busbridge M,
4. Murphy KG,
5. Duncan ND,
6. Cairns TD,
7. Taube DH ,
8. Bloom SR,
9. Tam FW,
10. Chapman RS,
11. Maxwell PH,
12. Choi P
: nivelurile plasmatice ale hepcidinei sunt crescute, dar răspund la terapia cu eritropoietină în bolile renale. Kidney Int 75: 976-981, 2009pmid: 19212416
↵
1. Zaritsky J,
2. Young B,
3. Wang HJ,
4. Westerman M,
5. Olbina G,
6. Nemeth E,
7. Ganz T,
8. Rivera S,
9. Nissenson AR,
10. Salusky IB
: Hepcidin – un potențial biomarker nou pentru starea fierului în boli renale cronice. Clin J Am Soc Nephrol 4: 1051–1056, 2009pmid: 19406957
↵
1. Kroot JJ,
2. Kemna EH,
3. Bansal SS,
4. Busbridge M,
5. Campostrini N,
6. Girelli D,
7. Hider RC,
8. Koliaraki V,
9. Mamalaki A,
10. Olbina G,
11. Tomosugi N,
12. Tselepis C,
13. Ward DG,
14. Ganz T,
15. Hendriks JC,
16. Swinkels DW
: Rezultatele primului round robin internațional pentru cuantificarea testelor hepcidinei urinare și plasmatice: Nevoia de standardizare. Haematologica 94: 1748–1752, 2009pmid: 19996119
↵
1. Sun CC,
2. Vaja V ,
3. Babitt JL,
4. Lin HY
: Direcționarea axei hepcidină-feroportină pentru a dezvolta noi strategii de tratament pentru anemia bolilor cronice și anemia inflamației. Am J Hematol 87: 392-400, 2012pmid: 22290531
↵
1. Sasu BJ,
2. Cooke KS,
3. Arvedson TL,
4. Plewa C,
5. Ellison AR,
6. Sheng J,
7. Ierni A,
8. Juan T,
9. Li H,
10. Begley CG,
11. Molineux G
: Tratamentul cu anticorpi antihepcidin modulează metabolismul fierului și este eficient într-un model de șoarece de anemie indusă de inflamație. Blood 115: 3616–3624, 2010pmid: 20053755
1. Steinbicker AU,
2. Sachidanandan C,
3. Vonner AJ,
4. Yusuf RZ,
5. Deng DY,
6. Lai CS,
7. Rauwerdink KM,
8. Winn JC,
9. Saez B,
10. Cook CM,
11. Szekely BA,
12. Roy CN,
13. Seehra JS,
14. Cuny GD,
15. Scadden DT,
16. Peterson RT,
17. Bloch KD,
18. Yu PB
: inhibarea semnalizării proteinelor morfogenetice osoase atenuează anemia asociată cu inflamația. Blood 117: 4915–4923, 2011pmid: 21393479
↵
1. Theurl I,
2. Schroll A ,
3. Sonnweber T,
4. Nairz M,
5. Theurl M,
6. Willenbacher W,
7. Eller K ,
8. Wolf D,
9. Seifert M,
10. Sun CC,
11. Babitt JL,
12. Hong CC ,
13. Menhall T,
14. Gearing P,
15. Lin HY,
16. Weiss G
: Farmacologic inhibarea expresiei hepcidinei inversează anemia bolilor cronice la șobolani. Blood 118: 4977-4984, 2011pmid: 21393479

admin