Mecanismos de anemia na DRC

Janeiro 26, 2021

Mecanismos de anemia na DRC

Resumo

A anemia é uma característica comum da DRC associada a resultados ruins. O manejo atual de pacientes com anemia na DRC é controverso, com estudos clínicos recentes demonstrando aumento da morbidade e mortalidade relacionadas aos agentes estimuladores da eritropoiese. Aqui, examinamos as descobertas recentes sobre os mecanismos moleculares subjacentes à anemia da DRC. Esses insights são promissores para o desenvolvimento de novos testes de diagnóstico e terapias que visam diretamente os processos fisiopatológicos subjacentes a esta forma de anemia.

A anemia foi associada pela primeira vez à DRC há mais de 170 anos por Richard Bright. 1 À medida que a doença renal progride, a prevalência da anemia aumenta, afetando quase todos os pacientes com DRC em estágio 5.2 A anemia na DRC está associada à redução da qualidade de vida e aumento da doença cardiovascular, hospitalizações, comprometimento cognitivo e mortalidade.2

A anemia na DRC é tipicamente normocítica, normocrômica e hipoproliferativa. A demonstração de um fator circulante responsável por estimular a eritropoiese e o rim como principal fonte de eritropoetina (EPO) na década de 19503,4 engendrou a hipótese de que a deficiência de EPO é uma causa predominante de anemia na DRC. A purificação e clonagem da EPO no final dos anos 1970 e 19805-7 possibilitaram o desenvolvimento de ensaios imunológicos para quantificar os níveis de EPO circulante. Embora geralmente normais ou ligeiramente aumentados na anemia de DRC, os níveis de EPO são considerados inadequadamente baixos em relação ao grau de anemia, porque os pacientes anêmicos com função renal normal têm níveis de EPO 10–100 vezes mais altos.8–10 Uma limitação importante de tais ensaios é que medem todos os fragmentos imunogênicos de EPO, que nem todos se correlacionam com a atividade biológica.11,12

O manejo da anemia foi revolucionado no final da década de 1980 com a introdução da EPO humana recombinante. Este e os agentes estimuladores da eritropoiese (AEEs) relacionados beneficiaram muito os pacientes, melhorando seus sintomas debilitantes e libertando-os da dependência de transfusões de sangue com suas complicações associadas (sobrecarga secundária de ferro, infecções e sensibilização impedindo o transplante) .2,13-15 No entanto, mesmo nos estudos iniciais, efeitos adversos foram observados em pacientes recebendo AEEs, incluindo o agravamento da hipertensão, convulsões e coagulação do acesso de diálise.14,15 Além disso, os AEEs não reduzem os resultados adversos associados à anemia, como mortalidade, eventos cardiovasculares não fatais, hipertrofia ventricular esquerda, hospitalizações e progressão da doença renal, em estudos prospectivos randomizados controlados.2 Na verdade, estudos recentes em pacientes com DRC tanto em hemodiálise quanto em pré-diálise demonstram um risco aumentado de morte, eventos cardiovasculares adversos e acidente vascular cerebral pela administração de AEEs para hemoglobina alvo níveis > 11 g / dl.16-19 Análises secundárias de esses estudos sugerem que a hemoglobina elevada per se não confere o risco aumentado, mas sim doses mais altas de AEEs e resistência relativa aos AEEs, embora isso não tenha sido estudado diretamente.20,21 Além disso, os AEEs foram associados ao aumento da progressão da malignidade e morte em pacientes com câncer.22

Por que os AEEs teriam esses efeitos adversos? Embora a deficiência relativa de EPO possa contribuir para a anemia da DRC, 23 não é a única causa. De fato, a anemia da DRC é resistente aos AEEs em aproximadamente 10% a 20% dos pacientes.2 Parece provável que as doses suprafisiológicas de AEEs, especialmente em doses muito altas ou em pacientes resistentes ao tratamento, tenham efeitos fora do alvo em outros tecidos. Essas descobertas renovaram o interesse em compreender os mecanismos moleculares da anemia na DRC, com a esperança de desenvolver novas terapias que visem mais de perto a fisiopatologia subjacente da hemoglobina baixa.

Além da deficiência de EPO, o que mais contribui para o anemia de CKD? Numerosos estudos sugerem que os inibidores da eritropoiese induzidos pela uremia circulante contribuem para a anemia, embora isso tenha sido contestado em alguns estudos e nenhum inibidor específico tenha sido identificado.13,23 A redução da sobrevivência dos glóbulos vermelhos também contribui, conforme demonstrado por estudos de marcação com radioisótopos. 23–25 Embora a etiologia não seja totalmente clara, fatores metabólicos e mecânicos foram propostos.23,24 Deficiências nutricionais, como folato e vitamina B12, devido à anorexia ou perdas de dialisato são atualmente incomuns com o uso rotineiro de suplementação em pacientes em hemodiálise .23 Considerando que os pacientes em hemodiálise historicamente desenvolveram sobrecarga de ferro secundária de transfusões de sangue recorrentes, a era moderna do tratamento com AEE revelou um papel cada vez mais reconhecido para a homeostase desordenada do ferro como um dos principais contribuintes para a anemia da DRC.

Com base em sua capacidade de doar e aceitar elétrons, o ferro é essencial para muitas reações biológicas importantes, incluindo transporte de oxigênio, respiração celular e síntese de DNA.No entanto, essa mesma propriedade torna o excesso de ferro tóxico ao gerar radicais livres que podem danificar ou destruir as células. Os níveis de ferro sistêmico e celular devem, portanto, ser rigidamente regulados. A maior parte do ferro (20-25 mg) é fornecida pela reciclagem de glóbulos vermelhos senescentes, que são fagocitados por macrófagos reticuloendoteliais para armazenar ferro até que seja necessário, com quantidades menores fornecidas pela absorção dietética no duodeno (1-2 mg) e liberação das reservas de fígado. O ferro plasmático, que circula ligado à transferrina, é relativamente limitado em 3 mg e, portanto, deve ser girado várias vezes para atender às necessidades diárias de eritropoiese. Sem mecanismo regulado para a remoção do ferro, as perdas típicas de ferro são de 1–2 mg por dia, principalmente devido à eliminação intestinal e de células da pele e menstruação em mulheres em idade reprodutiva. O equilíbrio sistêmico do ferro é, portanto, mantido regulando a absorção de ferro na dieta e a liberação de ferro dos locais de armazenamento no fígado e macrófagos reticuloendoteliais.26

Pacientes com DRC têm perdas aumentadas de ferro, estimadas em 1-3 g por ano em pacientes em hemodiálise , devido ao sangramento crônico de disfunção plaquetária associada à uremia, flebotomia frequente e aprisionamento de sangue no aparelho de diálise.23 Pacientes com DRC, particularmente pacientes em hemodiálise, também apresentam absorção prejudicada de ferro na dieta. Na verdade, o ferro oral não foi melhor do que o placebo e foi menos eficaz do que o ferro intravenoso para melhorar a anemia, melhorar ou prevenir a deficiência de ferro ou reduzir a dose de AEE em pacientes em hemodiálise.27-29 Além disso, muitos pacientes com DRC recebem AEEs, que esgotam os níveis circulantes pool de ferro aumentando a eritropoiese. Assim, os pacientes com DRC são propensos à verdadeira deficiência de ferro, e a suplementação de ferro é parte da base do tratamento da anemia na DRC. O ferro intravenoso é preferido para pacientes em hemodiálise devido à absorção deficiente de ferro na dieta.2

Além da deficiência real de ferro, muitos pacientes com DRC têm deficiência funcional de ferro, caracterizada pela liberação de ferro prejudicada dos estoques corporais que é incapaz de atender a demanda por eritropoiese (também chamada de bloqueio de ferro das células reticuloendoteliais). Esses pacientes têm saturação de transferrina sérica baixa (uma medida do ferro circulante) e ferritina sérica alta ou normal (um marcador de estoques de ferro corporal). Alguns desses pacientes são tratados com ferro intravenoso, uma tendência que parece estar aumentando com a recente controvérsia em torno dos AEEs. No entanto, para pacientes com ferritina sérica alta ≥500-800 ng / ml, o manejo é menos claro.2 As preocupações sobre o tratamento desses pacientes com ferro incluem baixa eficácia e o potencial de efeitos adversos, incluindo lesão tecidual mediada por oxidante por excesso de deposição de ferro e aumento do risco de infecção. Uma limitação é que a ferritina sérica alta não é específica para o aumento dos estoques de ferro corporal porque a ferritina também é afetada por infecção, inflamação, doença hepática e malignidade.2

Dados recentes sugerem que o excesso de hepcidina pode ser responsável pelo comprometimento absorção de ferro na dieta e bloqueio de ferro das células reticuloendoteliais presentes em muitos pacientes com DRC. Descoberto de forma independente por três grupos em 2000–2001,30–32 hepcidina é o principal hormônio responsável pela manutenção da homeostase sistêmica do ferro.26 Produzido pelo fígado e secretado na circulação, 30–32 hepcidina se liga e induz a degradação do exportador de ferro, ferroportina, nos enterócitos duodenais, macrófagos reticuloendoteliais e hepatócitos para inibir a entrada do ferro no plasma.33 As citocinas inflamatórias induzem diretamente a transcrição da hepcidina, 26 presumivelmente como um mecanismo para sequestrar o ferro dos patógenos invasores, levando ao sequestro de ferro, hipoferremia e anemia que são marcas registradas de muitas doenças crônicas, incluindo a DRC.

O desenvolvimento de ensaios para medir a hepcidina bioativa nos últimos 2-3 anos deu início a uma profusão de estudos que investigam o papel do excesso de hepcidina na anemia da DRC. Numerosos estudos agora mostram que a hepcidina está elevada em pacientes com DRC.26,34-36 Os mecanismos sugeridos para explicar isso são o aumento da expressão por citocinas inflamatórias e a redução da depuração renal.26,34-36 Estudos estão em andamento para determinar se a dosagem de hepcidina terá um diagnóstico utilidade em pacientes com DRC em relação ao estado do ferro, estado inflamatório ou capacidade de resposta ou resistência à ESA. Os fatores complicadores são a falta de uniformidade nas medições de hepcidina por diferentes ensaios 37 e a interação complexa de vários fatores que influenciam os níveis de hepcidina em pacientes com DRC, incluindo ferro, inflamação e depuração renal reduzida que tendem a aumentar hepcidina e anemia, AEEs, depuração da diálise e hipóxia que tendem a reduzir a hepcidina.26

O reconhecimento de um papel fundamental para o excesso de hepcidina em causar a deficiência funcional de ferro e anemia da DRC despertou o interesse em atingir o eixo hepcidina-ferroportina como um novo estratégia de tratamento desta doença.Ao bloquear a hepcidina e / ou aumentar a atividade da ferroportina, esses agentes podem melhorar a absorção de ferro na dieta e a mobilização de ferro dos próprios estoques corporais dos pacientes, minimizando assim a necessidade de doses suprafisiológicas de ferro intravenoso e AEEs com seus potenciais efeitos adversos. É importante ressaltar que em pacientes com DRC com excesso de hepcidina, grandes bolus intravenosos de ferro teriam eficácia limitada porque muito do ferro é rapidamente absorvido pelo fígado e sequestrado, e o restante que é incorporado aos glóbulos vermelhos seria reciclado ineficazmente . Além disso, o próprio ferro intravenoso aumentaria ainda mais os níveis de hepcidina35 e pioraria esse fenômeno. Várias estratégias sob investigação incluem antagonizar a hepcidina diretamente, inibir a produção de hepcidina, interferir na interação hepcidina / ferroportina ou estabilizar a ferroportina.38-41 Pequenos estudos iniciais sugerem que o direcionamento a esta via pode aumentar a mobilização de ferro e a hemoglobina em modelos animais de anemia ou doença crônica .39-41 Os perfis de efeitos colaterais e se essas estratégias serão eficazes no tratamento da anemia da DRC em humanos permanecem desconhecidos.

Em resumo, a anemia da DRC é um processo multifatorial devido à deficiência relativa de EPO, uremia inibidores induzidos da eritropoiese, sobrevivência reduzida dos eritrócitos e homeostase desordenada do ferro. Um trabalho recente identificou o excesso de hepcidina como o principal contribuinte para a homeostase desordenada do ferro e anemia da DRC por prejudicar a absorção de ferro na dieta e a mobilização de ferro dos estoques corporais (Figura 1). Melhorar a nossa compreensão dos mecanismos moleculares subjacentes à anemia da DRC é uma promessa para o desenvolvimento de novos agentes farmacológicos que visam mais de perto os mecanismos patogênicos subjacentes desta doença para melhorar a eficácia e reduzir os resultados adversos relacionados ao tratamento.

iv xmlns : xhtml = “http://www.w3.org/1999/xhtml”> Figura 1.

Representação esquemática dos mecanismos subjacentes à anemia da DRC. Ferro e EPO são cruciais para a produção de glóbulos vermelhos na medula óssea. A disponibilidade de ferro é controlada pelo hormônio hepcidina, que regula a absorção de ferro na dieta e a reciclagem de ferro dos macrófagos dos glóbulos vermelhos senescentes. Existem vários ciclos de feedback que controlam os níveis de hepcidina, incluindo ferro e EPO. Em pacientes com DRC (particularmente em pacientes com doença renal em estágio terminal em hemodiálise), os níveis de hepcidina foram considerados altamente elevados, presumivelmente devido à redução da depuração renal e indução por inflamação, levando a eritropoiese com restrição de ferro. A DRC também inibe a produção de EPO pelo rim e também pode levar a inibidores da eritropoiese induzidos pela uremia circulante, redução da vida útil dos glóbulos vermelhos e aumento da perda de sangue. As setas pretas e cinza representam a fisiologia normal (preto para ferro e fluxos hormonais, cinza para processos regulatórios). Setas coloridas representam os efeitos adicionais de CKD (azul para ativação, vermelho para inibição). RBC, glóbulo vermelho.

Divulgações

J.L.B. e H.Y.L. tem participação acionária em uma empresa iniciante, Ferrumax Pharmaceuticals Inc., que licenciou tecnologia do Massachusetts General Hospital com base no trabalho citado aqui e descrito em publicações anteriores.

Agradecimentos

JLB é apoiado em parte pelos National Institutes of Health Grants RO1 DK087727 e K08 DK-075846 e um Claflin Distinguished Scholar Award do Massachusetts General Hospital. H.Y.L. é apoiado em parte pelos National Institutes of Health Grants RO1 DK-069533 e RO1 DK-071837.

Notas de rodapé

Publicado online diante da impressão. Data de publicação disponível em www.jasn.org.

↵
1. Bright R
: Casos e observações: Ilustrativo de doença renal acompanhada de secreção de urina albuminosa. Caras Hosp Rep 1: 338, 1836
↵
1. KDOQINational Kidney Foundation
: KDOQI Clinical Diretrizes Práticas e Recomendações Práticas Clínicas para Anemia na Doença Renal Crônica. Am J Kidney Dis 47: S11 – S145, 2006pmid: 16678659
↵
1. Erslev A
: Regulação humoral da produção de glóbulos vermelhos. Blood 8: 349-357, 1953pmid: 13032205
↵
1. Jacobson LO,
2. Goldwasser E ,
3. Fried W,
4. Plzak L
: Papel do rim na eritropoiese. Nature 179: 633–634, 1957pmid: 13418752
↵
1. Miyake T,
2. Kung CK ,
3. Goldwasser E
: Purificação da eritropoietina humana.J Biol Chem 252: 5558–5564, 1977pmid: 18467
1. Lin FK,
2. Suggs S,
3. Lin CH,
4. Browne JK,
5. Smalling R,
6. Egrie JC,
7. Chen KK,
8. Fox GM,
9. Martin F,
10. Stabinsky Z,
11. Badrawi SM,
12. Lai PH,
13. Goldwasser E
: Clonagem e expressão do gene da eritropoietina humana. Proc Natl Acad Sci USA 82: 7580–7584, 1985pmid: 3865178
↵
1. Jacobs K,
2. Shoemaker C,
3. Rudersdorf R,
4. Neill SD,
5. Kaufman RJ,
6. Mufson A,
7. Seehra J,
8. Jones SS,
9. Hewick R,
10. Fritsch EF,
11. Kawakita M,
12. Shimizu T,
13. Miyake T
: Isolamento e caracterização de clones genômicos e de cDNA de eritropoietina humana. Nature 313: 806–810, 1985pmid: 3838366
↵
1. Cotes PM
: Imunorreativo eritropoietina no soro. I. Evidência para a validade do método de ensaio e a relevância fisiológica das estimativas. Br J Haematol 50: 427-438, 1982pmid: 7066196
1. McGonigle RJ,
2. Wallin JD,
3. Shadduck RK,
4. Fisher JW
: Deficiência de eritropoietina e inibição da eritropoiese na insuficiência renal. Kidney Int 25: 437–444, 1984pmid: 6727139
↵
1. Garcia JF,
2. Ebbe SN,
3. Hollander L,
4. Corte HO,
5. Miller ME,
6. Cronkite EP
: Radioimunoensaio de eritropoietina: Níveis circulantes em seres humanos normais e policitêmicos. J Lab Clin Med 99: 624–635, 1982pmid: 7069267
↵
1. Sherwood JB,
2. Carmichael LD,
3. Goldwasser E
: A heterogeneidade da eritropoietina sérica humana circulante. Endocrinology 122: 1472–1477, 1988pmid: 3345722
↵
1. Cotes PM,
2. Tam RC ,
3. Reed P,
4. Hellebostad M
: Um reagente cruzado imunológico de eritropoietina no soro que pode invalidar o radioimunoensaio EPO. Br J Haematol 73: 265–268, 1989pmid: 2818943
↵
1. Eschbach JW
: A anemia da insuficiência renal crônica: fisiopatologia e os efeitos da eritropoietina recombinante. Kidney Int 35: 134–148, 1989pmid: 2651751
↵
1. Winearls CG,
2. Oliver DO,
3. Pippard MJ,
4. Reid C,
5. Downing MR,
6. Cotes PM
: Efeito da eritropoietina humana derivada de DNA recombinante na anemia de pacientes mantidos em hemodiálise crônica. Lancet 2: 1175–1178, 1986pmid: 2877323
↵
1. Eschbach JW,
2. Egrie JC ,
3. Downing MR,
4. Browne JK,
5. Adamson JW
: Correção de anemia de doença renal em estágio terminal com recombinante eritropoietina humana. Resultados de um ensaio clínico combinado de fase I e II. N Engl J Med 316: 73–78, 1987pmid: 3537801
↵
1. Besarab A,
2. Bolton WK,
3. Browne JK,
4. Egrie JC,
5. Nissenson AR,
6. Okamoto DM,
7. Schwab SJ,
8. Goodkin DA
: Os efeitos do normal em comparação com os valores baixos de hematócrito em pacientes com doença cardíaca que estão recebendo hemodiálise e epoetina. N Engl J Med 339: 584–590, 1998pmid: 9718377
1. Parfrey PS,
2. Foley RN,
3. Wittreich BH,
4. Sullivan DJ,
5. Zagari MJ,
6. Frei D
: Comparação duplo-cega da correção total e parcial da anemia em pacientes de hemodiálise incidentes sem cardiopatia sintomática. J Am Soc Nephrol 16: 2180–2189, 2005pmid: 15901766
↵
↵
↵
1. Solomon SD,
2. Uno H,
3. Lewis EF,
4. Eckardt KU,
5. Lin J,
6. Burdmann EA,
7. de Zeeuw D,
8. Ivanovich P,
9. Levey AS,
10. Parfrey P,
11. Remuzzi G,
12. Singh AK,
13. Toto R,
14. Huang F,
15. Rossert J,
16. McMurray JJ,
17. Pfeffer MA
; Ensaio para reduzir eventos cardiovasculares com terapia com Aranesp (TREAT) Investigadores: Resposta eritropoiética e resultados em doença renal e diabetes tipo 2. N Engl J Med 363: 1146–1155, 2010pmid: 20843249
↵
1. Bennett CL,
2. Becker PS,
3. Kraut EH,
4. Samaras AT,
5. West DP
: Diretrizes de intersecção: administração de agentes estimuladores da eritropoiese para pacientes com doença renal crônica com câncer. Semin Dial 22: 1–4, 2009pmid: 19175532
↵
1. Schrier RW
1. Besarab A,
2. Ayyoub F
: Anemia na doença renal. In: Diseases of the Kidney and Urinary Tract, editado por Schrier RW, 8th Ed., Philadelphia, Lippincott Williams e Wilkins, 2007, pp 2406–2430
↵
1. Eschbach JW Jr,
2. Funk D,
3. Adamson J,
4. Kuhn I ,
5. Scribner BH,
6. Finch CA
: Eritropoiese em pacientes com insuficiência renal submetidos a diálise crônica. N Engl J Med 276: 653–658, 1967pmid: 6018456
↵
1. Vos FE,
2. Schollum JB,
3. Coulter CV,
4. Doyle TC,
5. Duffull SB,
6. Walker RJ
: Sobrevivência de glóbulos vermelhos em pacientes em diálise de longo prazo. Am J Kidney Dis 58: 591–598, 2011pmid: 21715072
↵
1. Babitt JL,
2. Lin HY
: Mecanismos moleculares de regulação da hepcidina: Implicações para a anemia da DRC. Am J Kidney Dis 55: 726–741, 2010pmid: 20189278
↵
1. Macdougall IC,
2. Tucker B,
3. Thompson J,
4. Tomson CR,
5. Baker LR,
6. Raine AE
: um randomizado estudo controlado de suplementação de ferro em pacientes tratados com eritropoietina. Kidney Int 50: 1694–1699, 1996pmid: 8914038
↵
1. Markowitz GS,
2. Kahn GA,
3. Feingold RE,
4. Coco M,
5. Lynn RI
: Uma avaliação da eficácia da terapia de ferro oral em pacientes em hemodiálise recebendo eritropoietina humana recombinante. Clin Nephrol 48: 34–40, 1997
↵
1. Krause A,
2. Neitz S,
3. Mägert HJ,
4. Schulz A,
5. Forssmann WG,
6. Schulz-Knappe P,
7. Adermann K
: LEAP-1, um novo peptídeo humano altamente ligado por dissulfeto, exibe atividade antimicrobiana. FEBS Lett 480: 147-150, 2000
1. Park CH,
2. valor EV,
3. Waring AJ,
4. Ganz T
: Hepcidina, um peptídeo antimicrobiano urinário sintetizado no fígado. J Biol Chem 276: 7806–7810, 2001pmid: 11113131
↵
↵
1. Nemeth E,
2. Tuttle MS,
3. Powelson J,
4. Vaughn MB,
5. Donovan A,
6. Ward DM,
7. Ganz T,
8. Kaplan J
: A hepcidina regula o efluxo de ferro celular ligando-se à ferroportina e induzindo sua internalização. Science 306: 2090–2093, 2004
↵
1. Ganz T,
2. Olbina G,
3. Girelli D,
4. Nemeth E,
5. Westerman M
: Imunoensaio para hepcidina sérica humana.Blood 112: 4292–4297, 2008pmid: 18689548
↵
1. Ashby DR,
2. Gale DP ,
3. Busbridge M,
4. Murphy KG,
5. Duncan ND,
6. Cairns TD,
7. Taube DH ,
8. Bloom SR,
9. Tam FW,
10. Chapman RS,
11. Maxwell PH,
12. Choi P
: Os níveis plasmáticos de hepcidina estão elevados, mas respondem à terapia com eritropoietina na doença renal. Kidney Int 75: 976–981, 2009pmid: 19212416
↵
1. Zaritsky J,
2. Young B,
3. Wang HJ,
4. Westerman M,
5. Olbina G,
6. Nemeth E,
7. Ganz T,
8. Rivera S,
9. Nissenson AR,
10. Salusky IB
: Hepcidina – um novo biomarcador potencial para o status de ferro em doença renal crônica. Clin J Am Soc Nephrol 4: 1051–1056, 2009pmid: 19406957
↵
1. Kroot JJ,
2. Kemna EH,
3. Bansal SS,
4. Busbridge M,
5. Campostrini N,
6. Girelli D,
7. Hider RC,
8. Koliaraki V,
9. Mamalaki A,
10. Olbina G,
11. Tomosugi N,
12. Tselepis C,
13. Ward DG,
14. Ganz T,
15. Hendriks JC,
16. Swinkels DW
: Resultados do primeiro round robin internacional para a quantificação de ensaios de hepcidina urinária e plasmática: Necessidade de padronização. Haematologica 94: 1748–1752, 2009pmid: 19996119
↵
↵
1. Sasu BJ,
2. Cooke KS,
3. Arvedson TL,
4. Plewa C,
5. Ellison AR,
6. Sheng J,
7. Winters A,
8. Juan T,
9. Li H,
10. Begley CG,
11. Molineux G
: O tratamento com anticorpos anti-hepcidina modula o metabolismo do ferro e é eficaz em um modelo de camundongo com anemia induzida por inflamação. Blood 115: 3616-3624, 2010pmid: 20053755
1. Steinbicker AU,
2. Sachidanandan C,
3. Vonner AJ,
4. Yusuf RZ,
5. Deng DY,
6. Lai CS,
7. Rauwerdink KM,
8. Winn JC,
9. Saez B,
10. Cook CM,
11. Szekely BA,
12. Roy CN,
13. Seehra JS,
14. Cuny GD,
15. Scadden DT,
16. Peterson RT,
17. Bloch KD,
18. Yu PB
: A inibição da sinalização da proteína morfogenética óssea atenua a anemia associada à inflamação. Blood 117: 4915–4923, 2011pmid: 21393479
↵
1. Theurl I,
2. Schroll A ,
3. Sonnweber T,
4. Nairz M,
5. Theurl M,
6. Willenbacher W,
7. Eller K ,
8. Wolf D,
9. Seifert M,
10. Sun CC,
11. Babitt JL,
12. Hong CC ,
13. Menhall T,
14. Gearing P,
15. Lin HY,
16. Weiss G
: Farmacológico a inibição da expressão de hepcidina reverte a anemia de doença crônica em ratos. Blood 118: 4977–4984, 2011pmid: 21393479

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