Mechanismen van anemie bij CKD

Anemie werd meer dan 170 jaar geleden voor het eerst in verband gebracht met CKD door Richard Bright. 1 Naarmate de nierziekte vordert, neemt de prevalentie van anemie toe, wat bijna alle patiënten met stadium 5 CKD treft 2 Anemie bij CKD wordt in verband gebracht met een verminderde kwaliteit van leven en een verhoogde cardiovasculaire ziekte, ziekenhuisopnames, cognitieve stoornissen en mortaliteit.2

Bloedarmoede bij CKD is typisch normocytisch, normochroom en hypoproliferatief. Het aantonen van een circulerende factor die verantwoordelijk is voor het stimuleren van erytropoëse, en de nier als de belangrijkste bron van erytropoëtine (EPO) in de jaren vijftig3, leidde tot de hypothese dat EPO-deficiëntie een overheersende oorzaak is van anemie bij CKD. Zuivering en klonering van EPO eind jaren zeventig en tachtig5–7 maakte de ontwikkeling mogelijk van immunologische testen voor het kwantificeren van niveaus van circulerend EPO. Hoewel over het algemeen normaal of licht verhoogd in anemie van CKD, worden EPO-spiegels als ongepast laag beschouwd in verhouding tot de mate van anemie, omdat evenzo anemische patiënten met een normale nierfunctie 10-100 keer hogere EPO-spiegels hebben.8-10 Een belangrijke beperking van dergelijke testen is dat ze alle immunogene EPO-fragmenten meten, die niet allemaal correleren met biologische activiteit.11,12

De beheersing van anemie werd eind jaren tachtig gerevolutioneerd met de introductie van recombinant humaan EPO. Deze en aanverwante erytropoëse-stimulerende middelen (ESAs) hadden grote voordelen voor patiënten door hun slopende symptomen te verbeteren en hen te bevrijden van afhankelijkheid van bloedtransfusies met de bijbehorende complicaties (secundaire ijzerstapeling, infecties en sensibilisatie die transplantatie verhinderde) .2,13-15 zelfs in de eerste onderzoeken werden bijwerkingen opgemerkt bij patiënten die ESAs kregen, waaronder verergering van hypertensie, toevallen en stolling door dialyse.14,15 Bovendien verminderen ESAs de bijwerkingen die verband houden met anemie, zoals mortaliteit, niet-fatale cardiovasculaire gebeurtenissen, niet. linkerventrikelhypertrofie, ziekenhuisopnames en progressie van nierziekte, in prospectieve gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken.2 In feite tonen recente onderzoeken bij zowel hemodialyse- als predialysepatiënten met chronische nierziekte een verhoogd risico op overlijden, ongunstige cardiovasculaire voorvallen en beroerte aan door het toedienen van ESAs om hemoglobine te bestrijden. levels > 11 g / dl.16-19 Secundaire analyses van deze onderzoeken suggereren dat een verhoogd hemoglobine op zich niet het verhoogde risico met zich meebrengt, maar eerder hogere doses ESAs en relatieve resistentie tegen ESAs, hoewel dit niet direct is onderzocht.20,21 Bovendien zijn ESAs in verband gebracht met een verhoogde progressie van maligniteit. en overlijden bij kankerpatiënten.22

Waarom zouden ESAs deze nadelige effecten hebben? Hoewel een relatief tekort aan EPO kan bijdragen aan de bloedarmoede van chronisch nierlijden, 23 is dit niet de enige oorzaak. Anemie van CKD is inderdaad resistent tegen ESAs bij ongeveer 10% –20% van de patiënten.2 Het lijkt waarschijnlijk dat suprafysiologische doses ESAs, vooral bij zeer hoge doses of bij patiënten die resistent zijn tegen behandeling, afwijkende effecten hebben in andere weefsels. Deze bevindingen hebben geleid tot hernieuwde interesse in het begrijpen van de moleculaire mechanismen van anemie bij CKD, in de hoop nieuwe therapieën te ontwikkelen die meer gericht zijn op de onderliggende pathofysiologie van een laag hemoglobinegehalte.

Wat draagt naast EPO-deficiëntie nog meer bij aan de bloedarmoede van CKD? Talrijke onderzoeken suggereren dat circulerende uremische geïnduceerde remmers van erytropoëse bijdragen aan de anemie, hoewel dit in sommige onderzoeken is betwist en er geen specifieke remmers zijn geïdentificeerd.13,23 Een verkorte overleving van rode bloedcellen draagt ook bij, zoals aangetoond door radio-isotooplabelstudies. 23-25 Hoewel de etiologie niet geheel duidelijk is, zijn metabole en mechanische factoren voorgesteld.23,24 Voedingstekorten, zoals foliumzuur en vitamine B12, als gevolg van anorexia of dialysaatverlies zijn momenteel ongebruikelijk bij routinematig gebruik van suppletie bij hemodialysepatiënten .23 Terwijl hemodialysepatiënten in het verleden secundaire ijzerstapeling ontwikkelden door terugkerende bloedtransfusies, heeft het moderne tijdperk van ESA-behandeling een steeds meer erkende rol aan het licht gebracht voor verstoorde ijzerhomeostase als een belangrijke bijdrage aan de anemie van CKD.

Gebaseerd op het vermogen om elektronen te doneren en te accepteren, is ijzer essentieel voor veel belangrijke biologische reacties, waaronder ng zuurstoftransport, cellulaire ademhaling en DNA-synthese.Deze zelfde eigenschap maakt echter overtollig ijzer giftig door het genereren van vrije radicalen die cellen kunnen beschadigen of vernietigen. Systemische en cellulaire ijzerniveaus moeten daarom strikt worden gereguleerd. Het grootste deel van het ijzer (20-25 mg) wordt geleverd door recycling van verouderende rode bloedcellen, die worden gefagocyteerd door reticulo-endotheliale macrofagen om ijzer op te slaan totdat het nodig is, met kleinere hoeveelheden door opname via de voeding in de twaalfvingerige darm (1-2 mg) en afgifte uit leveropslag. Plasma-ijzer, dat gebonden aan transferrine circuleert, is relatief beperkt tot 3 mg en moet daarom meerdere keren worden omgedraaid om te voldoen aan de dagelijkse vereisten voor erytropoëse. Zonder gereguleerd mechanisme voor het verwijderen van ijzer, is het typische ijzerverlies 1 à 2 mg per dag, voornamelijk door het afstoten van darm- en huidcellen en menstruatie bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd. De systemische ijzerbalans wordt daarom gehandhaafd door de ijzerabsorptie via de voeding en de ijzerafgifte uit opslagplaatsen in de lever en reticulo-endotheliale macrofagen te reguleren.26

Patiënten met chronische nierziekte hebben een verhoogd ijzerverlies, geschat op 1–3 g per jaar bij hemodialysepatiënten , als gevolg van chronische bloeding door uremie-geassocieerde plaatjesdisfunctie, frequente aderlaten en bloedophoping in het dialyseapparaat.23 CKD-patiënten, met name hemodialysepatiënten, hebben ook een verminderde ijzerabsorptie via de voeding. Oraal ijzer was inderdaad niet beter dan placebo en was minder effectief dan intraveneus ijzer bij het verbeteren van anemie, het verbeteren of voorkomen van ijzertekort, of het verlagen van de ESA-dosis bij hemodialysepatiënten.27-29 Bovendien krijgen veel patiënten met chronische nierziekte ESAs, die de circulerende ijzeren pool door erytropoëse te verhogen. Patiënten met chronische nierziekte zijn dus vatbaar voor echte ijzertekort en ijzersuppletie maakt deel uit van de steunpilaar van de behandeling van bloedarmoede bij chronische nierziekte. Intraveneus ijzer heeft de voorkeur voor hemodialysepatiënten vanwege een verminderde ijzerabsorptie via de voeding.2

Naast echte ijzertekort hebben veel patiënten met chronische nierziekte een functioneel ijzertekort, gekenmerkt door een verminderde ijzerafgifte uit lichaamsvoorraden die niet kunnen worden gehaald de vraag naar erytropoëse (ook wel ijzerblokkade van reticulo-endotheliale cellen genoemd). Deze patiënten hebben een lage serumtransferrineverzadiging (een maat voor circulerend ijzer) en een normaal of hoog serumferritine (een marker van ijzervoorraden in het lichaam). Sommige van deze patiënten worden behandeld met intraveneus ijzer, een trend die lijkt toe te nemen met de recente controverse rond ESAs. Voor patiënten met een hoog serum-ferritine ≥ 500-800 ng / ml is de behandeling echter minder duidelijk.2 Bezorgdheid over de behandeling van deze patiënten met ijzer omvat onder meer een slechte werkzaamheid en de mogelijkheid van bijwerkingen, waaronder door oxidatiemiddel veroorzaakte weefselschade door overmatige ijzerafzetting en verhoogd risico op infectie. Een beperking is dat een hoog serum-ferritine niet specifiek is voor verhoogde ijzervoorraden in het lichaam, omdat ferritine ook wordt beïnvloed door infectie, ontsteking, leverziekte en maligniteit.2

Recente gegevens suggereren dat een teveel aan hepcidine verantwoordelijk kan zijn voor de gestoorde ijzerabsorptie via de voeding en ijzerblokkade door reticulo-endotheliale cellen aanwezig bij veel patiënten met chronische nierziekte. Onafhankelijk ontdekt door drie groepen in 2000-2001,30-32 hepcidine is het belangrijkste hormoon dat verantwoordelijk is voor het handhaven van de systemische ijzerhomeostase.26 Geproduceerd door de lever en uitgescheiden in de bloedsomloop, bindt 30-32 hepcidine en induceert het afbraak van de ijzerexporteur ferroportine. op enterocyten van de twaalfvingerige darm, reticulo-endotheliale macrofagen en hepatocyten om het binnendringen van ijzer in het plasma te remmen.33 Ontstekingscytokinen induceren direct hepcidine-transcriptie, 26 vermoedelijk als een mechanisme om ijzer op te sluiten van binnendringende pathogenen, wat leidt tot ijzeropslag, hypoferriëmie en bloedarmoede die kenmerkende zijn van vele chronische ziekten, waaronder CKD.

De ontwikkeling van assays om bioactief hepcidine te meten in de afgelopen 2 à 3 jaar heeft geleid tot een overvloed aan onderzoeken naar de rol van een teveel aan hepcidine bij de anemie van CKD. Talrijke onderzoeken tonen nu aan dat hepcidine verhoogd is bij patiënten met chronische nierziekte.26,34-36 Mechanismen die hiervoor worden voorgesteld, zijn verhoogde expressie door inflammatoire cytokinen en verminderde renale klaring.26,34-36 Er zijn onderzoeken gaande om te bepalen of het meten van hepcidine diagnostisch zal zijn. bruikbaarheid bij CKD-patiënten met betrekking tot ijzerstatus, inflammatoire status of ESA-responsiviteit of -resistentie. Complicerende factoren zijn het gebrek aan uniformiteit in hepcidinemetingen door verschillende assays37 en het complexe samenspel van verschillende factoren die de hepcidineconcentratie bij patiënten met chronische nierziekte beïnvloeden, waaronder ijzer, ontsteking en verminderde renale klaring die de neiging hebben om hepcidine te verhogen, en anemie, ESAs, dialyseklaring en hypoxie die de neiging hebben om hepcidine te verminderen.26

Erkenning van een sleutelrol voor een teveel aan hepcidine bij het veroorzaken van functionele ijzerdeficiëntie en anemie van chronisch nierfalen heeft de interesse gewekt om zich te richten op de hepcidine-ferroportine-as als een nieuwe behandelingsstrategie voor deze ziekte.Door hepcidine te blokkeren en / of de activiteit van ferroportine te verhogen, zouden deze middelen de ijzerabsorptie in de voeding en de ijzermobilisatie uit de eigen lichaamsvoorraden van de patiënt kunnen verbeteren, waardoor de behoefte aan suprafysiologische doses intraveneus ijzer en ESAs met hun mogelijke bijwerkingen tot een minimum wordt beperkt. Belangrijk is dat bij CKD-patiënten met een overmaat aan hepcidine, grote intraveneuze bolussen van ijzer naar verwachting een beperkte effectiviteit hebben, omdat veel van het ijzer snel door de lever wordt opgenomen en wordt afgezonderd, en de rest die in rode bloedcellen wordt opgenomen, zou ondoelmatig worden gerecycled. . Bovendien zou intraveneus ijzer zelf de hepcidinespiegels verder verhogen35 en dit fenomeen verergeren. Verschillende strategieën die worden onderzocht, zijn onder meer het rechtstreeks antagoniseren van hepcidine, het remmen van de hepcidineproductie, het verstoren van de hepcidine / ferroportine-interactie of het stabiliseren van ferroportine.38-41 Initiële kleine studies suggereren dat het richten op deze route de ijzermobilisatie en hemoglobine kan verhogen in diermodellen van anemie bij chronische ziekten. .39-41 De bijwerkingenprofielen en of deze strategieën effectief zullen blijken te zijn voor de behandeling van anemie van CKD bij mensen blijven onbekend.

Samengevat is anemie van CKD een multifactorieel proces als gevolg van relatieve EPO-deficiëntie, uremische- geïnduceerde remmers van erytropoëse, verkorte erytrocytenoverleving en verstoorde ijzerhomeostase. Recent werk heeft aangetoond dat een teveel aan hepcidine de belangrijkste oorzaak is van de verstoorde ijzerhomeostase en anemie van CKD door de ijzerabsorptie in de voeding en de mobilisatie van ijzer uit lichaamsvoorraden te verminderen (Figuur 1). Het verbeteren van ons begrip van de moleculaire mechanismen die ten grondslag liggen aan anemie van CKD houdt veelbelovend in voor de ontwikkeling van nieuwe farmacologische middelen die zich beter richten op de onderliggende pathogene mechanismen van deze ziekte voor verbeterde werkzaamheid en verminderde behandelingsgerelateerde nadelige resultaten.

• Copyright © 2012 door de American Society of Nephrology