Mechanismen der Anämie bei CNI

Januar 26, 2021

Mechanismen der Anämie bei CNI

Zusammenfassung

Anämie ist ein häufiges Merkmal von CNI, das mit schlechten Ergebnissen verbunden ist. Das derzeitige Management von Patienten mit Anämie bei CNI ist umstritten. Kürzlich durchgeführte klinische Studien belegen eine erhöhte Morbidität und Mortalität im Zusammenhang mit Erythropoese-stimulierenden Mitteln. Hier untersuchen wir aktuelle Einblicke in die molekularen Mechanismen, die der Anämie von CNI zugrunde liegen. Diese Erkenntnisse sind vielversprechend für die Entwicklung neuer diagnostischer Tests und Therapien, die direkt auf die pathophysiologischen Prozesse abzielen, die dieser Form der Anämie zugrunde liegen.

Anämie wurde vor über 170 Jahren von Richard Bright erstmals mit CNI in Verbindung gebracht. 1 Mit fortschreitender Nierenerkrankung steigt die Prävalenz der Anämie, von der fast alle Patienten mit CNI im Stadium 5 betroffen sind.2 Eine Anämie bei CNI ist mit einer verminderten Lebensqualität und erhöhten Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Krankenhausaufenthalten, kognitiven Beeinträchtigungen und Mortalität verbunden.2

Anämie bei CNI ist typischerweise normozytisch, normochrom und hypoproliferativ. Der Nachweis eines zirkulierenden Faktors, der für die Stimulierung der Erythropoese verantwortlich ist, und der Niere als Hauptquelle für Erythropoetin (EPO) in den 1950er Jahren3,4 führte zu der Hypothese, dass ein EPO-Mangel eine der Hauptursachen für Anämie bei CNI ist. Die Reinigung und Klonierung von EPO in den späten 1970er und 1980er Jahren5–7 ermöglichte die Entwicklung immunologischer Assays zur Quantifizierung der Spiegel von zirkulierendem EPO. Obwohl die Anämie von CNI im Allgemeinen normal oder leicht erhöht ist, werden die EPO-Spiegel im Verhältnis zum Grad der Anämie als unangemessen niedrig angesehen, da ähnlich anämische Patienten mit normaler Nierenfunktion 10–100-mal höhere EPO-Spiegel aufweisen.8–10 Eine wichtige Einschränkung solcher Assays ist, dass sie alle immunogenen EPO-Fragmente messen, die nicht alle mit der biologischen Aktivität korrelieren.11,12

Das Anämiemanagement wurde Ende der 1980er Jahre mit der Einführung von rekombinantem humanem EPO revolutioniert. Dieses und verwandte Erythropoese-stimulierende Mittel (ESAs) kamen den Patienten in hohem Maße zugute, indem sie ihre schwächenden Symptome verbesserten und sie von der Abhängigkeit von Bluttransfusionen mit den damit verbundenen Komplikationen (sekundäre Eisenüberladung, Infektionen und Sensibilisierung, die die Transplantation behindern) befreiten .2,13–15 Bereits in den ersten Studien wurden Nebenwirkungen bei Patienten festgestellt, die ESAs erhielten, einschließlich einer Verschlechterung des Bluthochdrucks, Anfällen und der Gerinnung durch Dialysezugang.14,15 Darüber hinaus reduzieren ESAs nicht die mit Anämie verbundenen unerwünschten Ergebnisse wie Mortalität, nicht tödliche kardiovaskuläre Ereignisse. linksventrikuläre Hypertrophie, Krankenhausaufenthalte und Fortschreiten der Nierenerkrankung in prospektiven randomisierten kontrollierten Studien.2 Tatsächlich zeigen neuere Studien sowohl bei Hämodialyse- als auch bei Prädialyse-CKD-Patienten ein erhöhtes Risiko für Tod, unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse und Schlaganfall durch Verabreichung von ESAs an das Zielhämoglobin Niveaus > 11 g / dl.16–19 Sekundäranalysen von Diese Studien legen nahe, dass ein erhöhtes Hämoglobin an sich nicht das erhöhte Risiko, sondern höhere Dosen von ESAs und eine relative Resistenz gegen ESAs mit sich bringt, obwohl dies nicht direkt untersucht wurde.20,21 Darüber hinaus wurden ESAs mit einem erhöhten Fortschreiten der Malignität in Verbindung gebracht und Tod bei Krebspatienten.22

Warum sollten ESAs diese nachteiligen Auswirkungen haben? Obwohl ein relativer EPO-Mangel zur Anämie von CNI beitragen kann 23, ist dies nicht die einzige Ursache. In der Tat ist eine Anämie der CNI bei etwa 10 bis 20% der Patienten gegen ESAs resistent.2 Es ist wahrscheinlich, dass supraphysiologische Dosen von ESAs, insbesondere bei sehr hohen Dosen oder bei Patienten, die gegen die Behandlung resistent sind, in anderen Geweben Nebenwirkungen außerhalb des Ziels haben. Diese Ergebnisse haben das Interesse am Verständnis der molekularen Mechanismen der Anämie bei CNI erneut geweckt, mit der Hoffnung, neue Therapien zu entwickeln, die näher auf die zugrunde liegende Pathophysiologie des niedrigen Hämoglobinspiegels abzielen.

Was trägt neben dem EPO-Mangel noch dazu bei? Anämie von CNI? Zahlreiche Studien legen nahe, dass zirkulierende urämisch induzierte Inhibitoren der Erythropoese zur Anämie beitragen, obwohl dies in einigen Studien bestritten wurde und keine spezifischen Inhibitoren identifiziert wurden.13,23 Ein verkürztes Überleben der roten Blutkörperchen trägt ebenfalls dazu bei, wie durch Radioisotopenmarkierungsstudien gezeigt wurde. 23–25 Obwohl die Ätiologie nicht ganz klar ist, wurden metabolische und mechanische Faktoren vorgeschlagen.23,24 Ernährungsdefizite wie Folsäure und Vitamin B12 aufgrund von Anorexie oder Dialysatverlusten sind derzeit bei der routinemäßigen Anwendung von Nahrungsergänzungsmitteln bei Hämodialysepatienten selten .23 Während Hämodialysepatienten in der Vergangenheit eine sekundäre Eisenüberladung durch wiederkehrende Bluttransfusionen entwickelten, hat die moderne Ära der ESA-Behandlung eine zunehmend anerkannte Rolle für die gestörte Eisenhomöostase als Hauptverursacher der Anämie von CNI aufgedeckt.

Basierend auf Aufgrund seiner Fähigkeit, Elektronen zu spenden und aufzunehmen, ist Eisen für viele wichtige biologische Reaktionen, einschließlich, essentiell ng Sauerstofftransport, Zellatmung und DNA-Synthese.Diese Eigenschaft macht überschüssiges Eisen jedoch toxisch, indem freie Radikale erzeugt werden, die Zellen schädigen oder zerstören können. Der systemische und zelluläre Eisenspiegel muss daher streng reguliert werden. Der größte Teil des Eisens (20–25 mg) wird durch Recycling aus seneszenten roten Blutkörperchen bereitgestellt, die von retikuloendothelialen Makrophagen phagozytiert werden, um Eisen zu speichern, bis es benötigt wird, wobei geringere Mengen durch Nahrungsaufnahme im Zwölffingerdarm (1–2 mg) bereitgestellt werden. und Freisetzung aus Lebergeschäften. Plasmaeisen, das an Transferrin gebunden zirkuliert, ist mit 3 mg relativ begrenzt und muss daher mehrmals gewendet werden, um den täglichen Bedarf an Erythropoese zu decken. Ohne regulierten Mechanismus zur Eisenentfernung betragen die typischen Eisenverluste 1–2 mg täglich, hauptsächlich aufgrund von Darm- und Hautzellabbau und Menstruation bei Frauen im gebärfähigen Alter. Das systemische Eisengleichgewicht wird daher aufrechterhalten, indem die Eisenaufnahme über die Nahrung und die Eisenfreisetzung aus den Speicherstellen in der Leber und den retikuloendothelialen Makrophagen reguliert werden.26

CKD-Patienten haben erhöhte Eisenverluste, die bei Hämodialysepatienten auf 1–3 g pro Jahr geschätzt werden Aufgrund chronischer Blutungen aufgrund von Urämie-assoziierter Thrombozytenfunktionsstörung, häufiger Phlebotomie und Blutfallen im Dialysegerät.23 CKD-Patienten, insbesondere Hämodialysepatienten, haben ebenfalls eine beeinträchtigte Eisenaufnahme über die Nahrung. In der Tat war orales Eisen nicht besser als Placebo und weniger wirksam als intravenöses Eisen bei der Verbesserung der Anämie, der Verbesserung oder Verhinderung des Eisenmangels oder der Verringerung der ESA-Dosis bei Hämodialysepatienten.27–29 Darüber hinaus erhalten viele CNI-Patienten ESAs, die den Kreislauf erschöpfen Eisenpool durch Erhöhung der Erythropoese. Daher sind CNI-Patienten anfällig für einen echten Eisenmangel, und die Eisenergänzung ist Teil der Hauptstütze der Anämiebehandlung bei CNI. Intravenöses Eisen wird für Hämodialysepatienten wegen einer beeinträchtigten Eisenabsorption über die Nahrung bevorzugt.2

Zusätzlich zu einem echten Eisenmangel weisen viele CNI-Patienten einen funktionellen Eisenmangel auf, der durch eine beeinträchtigte Eisenfreisetzung aus Körperspeichern gekennzeichnet ist, die nicht erfüllt werden kann die Nachfrage nach Erythropoese (auch Retikuloendothelzell-Eisenblockade genannt). Diese Patienten haben eine niedrige Serumtransferrinsättigung (ein Maß für zirkulierendes Eisen) und normales oder hohes Serumferritin (ein Marker für Eisenvorräte im Körper). Einige dieser Patienten werden mit intravenösem Eisen behandelt, ein Trend, der mit der jüngsten Kontroverse um ESAs zuzunehmen scheint. Bei Patienten mit einem hohen Ferritinspiegel im Serum von ≥ 500–800 ng / ml ist das Management jedoch weniger klar.2 Zu den Bedenken hinsichtlich der Behandlung dieser Patienten mit Eisen zählen eine schlechte Wirksamkeit und das Potenzial für Nebenwirkungen, einschließlich einer durch Oxidationsmittel vermittelten Gewebeverletzung durch übermäßige Eisenablagerung und erhöhtes Infektionsrisiko. Eine Einschränkung besteht darin, dass Ferritin im hohen Serum nicht spezifisch für erhöhte Eisenspeicher im Körper ist, da Ferritin auch von Infektionen, Entzündungen, Lebererkrankungen und Malignität betroffen ist.2 Jüngste Daten legen nahe, dass ein Hepcidinüberschuss für die Beeinträchtigung verantwortlich sein kann Eisenaufnahme über die Nahrung und Eisenblockade der retikuloendothelialen Zellen bei vielen CNI-Patienten. Hepcidin wurde von drei Gruppen in den Jahren 2000–2001 unabhängig entdeckt. 30–32 Hepcidin ist das Haupthormon, das für die Aufrechterhaltung der systemischen Eisenhomöostase verantwortlich ist.26 30–32 Hepcidin wird von der Leber produziert und in den Kreislauf ausgeschieden. Es bindet und induziert den Abbau des Eisenexporteurs Ferroportin. auf Zwölffingerdarm-Enterozyten, retikuloendothelialen Makrophagen und Hepatozyten, um den Eiseneintritt in das Plasma zu hemmen.33 Entzündliche Zytokine induzieren direkt die Hepcidin-Transkription 26, vermutlich als Mechanismus zur Sequestrierung von Eisen von eindringenden Krankheitserregern, was zu Eisen-Sequestrierung, Hypoferrämie und Anämie führt, die Kennzeichen sind Die Entwicklung von Tests zur Messung von bioaktivem Hepcidin in den letzten 2 bis 3 Jahren hat eine Vielzahl von Studien ausgelöst, in denen die Rolle des Hepcidinüberschusses bei der Anämie von CNI untersucht wurde. Zahlreiche Studien zeigen nun, dass Hepcidin bei CNI-Patienten erhöht ist.26,34–36 Mechanismen, die dafür verantwortlich sind, sind eine erhöhte Expression durch entzündliche Zytokine und eine verringerte renale Clearance.26,34–36 Derzeit laufen Studien, um festzustellen, ob die Hepcidin-Messung diagnostisch ist Nützlichkeit bei CNI-Patienten hinsichtlich Eisenstatus, Entzündungsstatus oder ESA-Reaktionsfähigkeit oder -Resistenz. Komplizierende Faktoren sind die mangelnde Einheitlichkeit der Hepcidin-Messungen durch verschiedene Tests 37 und das komplexe Zusammenspiel verschiedener Faktoren, die den Hepcidinspiegel bei CNI-Patienten beeinflussen, einschließlich Eisen, Entzündungen und verminderter renaler Clearance, die dazu neigen, Hepcidin zu erhöhen, und Anämie, ESAs, Dialyse-Clearance und Hypoxie, die dazu neigen, Hepcidin zu reduzieren.26

Das Erkennen einer Schlüsselrolle für den Hepcidin-Überschuss bei der Verursachung des funktionellen Eisenmangels und der Anämie von CNI hat das Interesse geweckt, die Hepcidin-Ferroportin-Achse als neue zu behandeln Behandlungsstrategie für diese Krankheit.Durch Blockierung der Hepcidin- und / oder Erhöhung der Ferroportinaktivität könnten diese Wirkstoffe die Eisenaufnahme in der Nahrung und die Eisenmobilisierung aus den eigenen Körperspeichern des Patienten verbessern und dadurch den Bedarf an supraphysiologischen Dosen von intravenösem Eisen und ESAs mit ihren möglichen nachteiligen Auswirkungen minimieren. Wichtig ist, dass bei CNI-Patienten mit Hepcidin-Überschuss große intravenöse Eisenbolusse eine begrenzte Wirksamkeit aufweisen, da ein Großteil des Eisens schnell von der Leber aufgenommen und gebunden wird und der Rest, der in rote Blutkörperchen eingebaut wird, ineffektiv recycelt wird . Darüber hinaus würde intravenös verabreichtes Eisen selbst den Hepcidinspiegel weiter erhöhen35 und dieses Phänomen verschlimmern. Verschiedene untersuchte Strategien umfassen die direkte Antagonisierung von Hepcidin, die Hemmung der Hepcidinproduktion, die Störung der Hepcidin / Ferroportin-Wechselwirkung oder die Stabilisierung von Ferroportin.38–41 Erste kleine Studien legen nahe, dass die gezielte Behandlung dieses Weges die Eisenmobilisierung und das Hämoglobin in Tiermodellen für Anämie bei chronischen Erkrankungen erhöhen kann .39–41 Die Nebenwirkungsprofile und ob sich diese Strategien zur Behandlung der CKD-Anämie beim Menschen als wirksam erweisen, sind unbekannt.

Zusammenfassend ist die CKD-Anämie ein multifaktorieller Prozess aufgrund eines relativen EPO-Mangels, urämisch. induzierte Inhibitoren der Erythropoese, verkürztes Überleben der Erythrozyten und gestörte Eisenhomöostase. Jüngste Arbeiten haben einen Hepcidinüberschuss als Hauptverursacher der gestörten Eisenhomöostase und Anämie von CNI identifiziert, indem sie die Eisenabsorption über die Nahrung und die Eisenmobilisierung aus Körperspeichern beeinträchtigen (Abbildung 1). Ein besseres Verständnis der molekularen Mechanismen, die der Anämie von CNI zugrunde liegen, verspricht die Entwicklung neuer pharmakologischer Wirkstoffe, die die zugrunde liegenden pathogenen Mechanismen dieser Krankheit genauer untersuchen, um die Wirksamkeit zu verbessern und die behandlungsbedingten Nebenwirkungen zu verringern.

iv xmlns : xhtml = „http://www.w3.org/1999/xhtml“> Abbildung 1.

Schematische Darstellung der Mechanismen, die der Anämie von CNI zugrunde liegen. Eisen und EPO sind entscheidend für die Produktion roter Blutkörperchen im Knochenmark. Die Eisenverfügbarkeit wird durch das Leberhormon Hepcidin gesteuert, das die Eisenaufnahme über die Nahrung und das Eisenrecycling von Makrophagen aus seneszenten roten Blutkörperchen reguliert. Es gibt mehrere Rückkopplungsschleifen, die den Hepcidinspiegel steuern, einschließlich Eisen und EPO. Bei CNI-Patienten (insbesondere bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium unter Hämodialyse) wurde ein starker Anstieg der Hepcidinspiegel festgestellt, vermutlich aufgrund einer verringerten renalen Clearance und Induktion durch Entzündung, was zu einer Eisen-eingeschränkten Erythropoese führt. CKD hemmt auch die EPO-Produktion durch die Niere und kann auch zu zirkulierenden urämisch induzierten Inhibitoren der Erythropoese, einer verkürzten Lebensdauer der roten Blutkörperchen und einem erhöhten Blutverlust führen. Schwarze und graue Pfeile repräsentieren die normale Physiologie (schwarz für Eisen- und Hormonflüsse, grau für regulatorische Prozesse). Farbige Pfeile repräsentieren die zusätzlichen Effekte von CKD (blau für die Aktivierung, rot für die Hemmung). RBC, rote Blutkörperchen.

Angaben

J.L.B. und H.Y.L. Sie sind an einem Startup-Unternehmen, Ferrumax Pharmaceuticals Inc., beteiligt, das auf der Grundlage der hier zitierten und in früheren Veröffentlichungen beschriebenen Arbeiten Technologie vom Massachusetts General Hospital lizenziert hat.

Danksagung

JLB wird teilweise von den National Institutes of Health Grants RO1 DK087727 und K08 DK-075846 sowie einem Claflin Distinguished Scholar Award des Massachusetts General Hospital unterstützt. H.Y.L. wird teilweise von den National Institutes of Health Grants RO1 DK-069533 und RO1 DK-071837 unterstützt.

Fußnoten

Online veröffentlicht vor dem Druck. Veröffentlichungsdatum unter www.jasn.org verfügbar.

↵
1. Bright R
: Fälle und Beobachtungen: Illustrativ für eine Nierenerkrankung, die von der Sekretion von Eiweißurin begleitet wird. Guys Hosp Rep 1: 338, 1836
↵
1. KDOQINational Kidney Foundation
: KDOQI Clinical Praxisrichtlinien und Empfehlungen für die klinische Praxis bei Anämie bei chronischen Nierenerkrankungen. Am J Kidney Dis 47: S11 – S145, 2006pmid: 16678659
↵
1. Erslev A
: Humorale Regulation der Produktion roter Blutkörperchen. Blood 8: 349–357, 1953pmid: 13032205
↵
1. Jacobson LO,
2. Goldwasser E. ,
3. Fried W,
4. Plzak L
↵
1. Miyake T,
2. Kung CK ,
3. Goldwasser E
1. Lin FK,
2. Suggs S,
3. Lin CH,
4. Browne JK,
5. Smalling R,
6. Egrie JC,
7. Chen KK,
8. Fox GM,
9. Martin F,
10. Stabinsky Z,
11. Badrawi SM,
12. Lai PH,
13. Goldwasser E
↵
1. Jacobs K,
2. Schuhmacher C,
3. Rudersdorf R,
4. Neill SD,
5. Kaufman RJ,
6. Mufson A,
7. Jones SS,
8. Hewick R,
9. Fritsch EF,
10. Kawakita M,
11. Shimizu T,
12. Miyake T
↵
1. Cotes PM
: Immunreaktiv Erythropoetin im Serum. I. Nachweis der Gültigkeit der Testmethode und der physiologischen Relevanz von Schätzungen. Br J Haematol 50: 427–438, 1982pmid: 7066196
1. McGonigle RJ,
2. Wallin JD,
3. Shadduck RK,
4. Fisher JW
↵
1. Garcia JF,
2. Ebbe SN,
3. Hollander L,
4. Schneiden von HO,
5. Miller ME,
6. Cronkite EP
↵
1. Sherwood JB,
2. Carmichael LD,
3. Goldwasser E
↵
1. Cotes PM,
2. Tam RC ,
3. Reed P,
4. Hellebostad M
↵
1. Eschbach JW
: Die Anämie bei chronischem Nierenversagen: Pathophysiologie und die Auswirkungen von rekombinantem Erythropoietin. Kidney Int 35: 134–148, 1989pmid: 2651751
↵
1. Winearls CG,
2. Oliver DO,
3. Pippard MJ,
4. Reid C,
5. Downing MR,
6. Cotes PM
: Wirkung von menschlichem Erythropoetin aus rekombinanter DNA auf die Anämie von Patienten, die durch chronische Hämodialyse aufrechterhalten werden. Lancet 2: 1175–1178, 1986pmid: 2877323
↵
1. Eschbach JW,
2. Egrie JC ,
3. Downing MR,
4. Browne JK,
5. Adamson JW
↵
1. Besarab A,
2. Bolton WK,
3. Browne JK,
4. Egrie JC,
5. Nissenson AR,
6. Okamoto DM,
7. Schwab SJ,
8. Goodkin DA
: Die Auswirkungen von Normal im Vergleich zu niedrigen Hämatokritwerten bei Patienten mit Herzerkrankungen, die Hämodialyse und Epoetin erhalten. N Engl J Med 339: 584–590, 1998pmid: 9718377
1. Parfrey PS,
2. Foley RN,
3. Wittreich BH,
4. Sullivan DJ,
5. Zagari MJ,
6. Frei D
1. Singh AK,
2. Szczech L,
3. Tang KL,
4. Barnhart H,
5. Sapp S,
6. Wolfson M,
7. Reddan D
; CHOIR Investigators: Korrektur der Anämie mit Epoetin alfa bei chronischen Nierenerkrankungen. N Engl J Med 355: 2085–2098, 2006pmid: 17108343
↵
1. Pfeffer MA,
2. Burdmann EA,
3. Chen CY,
4. Cooper ME,
5. de Zeeuw D,
6. Eckardt KU,
7. Feyzi JM,
8. Ivanovich P,
9. Kewalramani R,
10. Levey AS,
11. Lewis EF,
12. McGill JB,
13. McMurray JJ,
14. Parfrey P,
15. Parving HH,
16. Remuzzi G,
17. Singh AK,
18. Solomon SD,
19. Toto R
↵
1. Szczech LA,
2. Barnhart HX,
3. Inrig JK,
4. Reddan DN,
5. Sapp S,
6. Califf RM,
7. Patel UD,
8. Singh AK
: Sekundäranalyse der Epoetin-Alpha-Dosis der CHOIR-Studie und erzielte Hämoglobin-Ergebnisse. Kidney Int 74: 791–798, 2008pmid: 18596733
↵
1. Solomon SD,
2. Uno H, Lewis EF, Eckardt KU, Lin J, Burdmann EA, de Zeeuw D,
3. Ivanovich P,
4. Levey AS,
5. Parfrey P,
6. Remuzzi G,
7. Singh AK,
8. Toto R,
9. Huang F,
10. Rossert J,
11. McMurray JJ,
12. Pfeffer MA
; Studie zur Reduzierung kardiovaskulärer Ereignisse mit Aranesp-Therapie (TREAT) Untersucher: Erythropoetische Reaktion und Ergebnisse bei Nierenerkrankungen und Typ-2-Diabetes. N Engl J Med 363: 1146–1155, 2010pmid: 20843249
↵
1. Bennett CL,
2. Becker PS,
3. Kraut EH,
4. Samaras AT,
5. West DP
: Schnittrichtlinien: Verabreichung von Erythropoese-stimulierenden Mitteln bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung mit Krebs. Semin Dial 22: 1–4, 2009pmid: 19175532
↵
1. Schrier RW
1. Besarab A,
2. Ayyoub F
↵
1. Eschbach JW Jr.,
2. Funk D,
3. Adamson J,
4. Kuhn I. ,
5. Scribner BH,
6. Finch CA
: Erythropoese bei Patienten mit Nierenversagen, die sich einer chronischen Dialyse unterziehen. N Engl J Med 276: 653–658, 1967pmid: 6018456
↵
1. Vos FE,
2. Schollum JB,
3. Coulter CV,
4. Doyle TC,
5. Duffull SB,
6. Walker RJ
: Überleben der roten Blutkörperchen bei Langzeitdialysepatienten. Am J Kidney Dis 58: 591–598, 2011pmid: 21715072
↵
1. Babitt JL,
2. Lin HY
: Molekulare Mechanismen der Hepcidinregulation: Implikationen für die Anämie von CNI. Am J Kidney Dis 55: 726–741, 2010pmid: 20189278
↵
1. Fudin R,
2. Jaichenko J,
3. Shostak A,
4. Bennett M,
5. Gotloib L
1. Macdougall IC,
2. Tucker B,
3. Thompson J,
4. Tomson CR,
5. Baker LR,
6. Raine AE
↵
1. Kahn GA,
2. Feingold RE,
3. Coco M,
4. Lynn RI
↵
1. Krause A,
2. Neitz S,
3. Mägert HJ,
4. Schulz A,
5. Forssmann WG,
6. Schulz-Knappe P,
7. Adermann K: LEAP-1, ein neues hochdisulfidgebundenes menschliches Peptid, zeigt antimikrobielle Aktivität. FEBS Lett 480: 147–150, 2000
1. Park CH,
2. EV-Wert,
3. Waring AJ,
4. Ganz T
↵
1. Pigeon C,
2. Ilyin G, Courselaud B, Leroyer P, Turlin B, Brissot P, Loréal O: Ein neues leberspezifisches Mausgen, das ein Protein codiert, das homolog zum humanen antimikrobiellen Peptid Hepcidin ist, wird während der Eisenüberladung überexprimiert. J Biol Chem 276: 7811–7819, 2001pmid: 11113132
↵
1. Nemeth E,
2. Tuttle MS,
3. Powelson J,
4. Vaughn MB,
5. Donovan A,
6. Ward DM,
7. Ganz T, Kaplan J: Hepcidin reguliert den zellulären Eisenausfluss, indem es an Ferroportin bindet und dessen Internalisierung induziert. Science 306: 2090–2093, 2004
↵
1. Ganz T,
2. Olbina G,
↵
1. Ashby DR,
2. Gale DP ,
3. Busbridge M,
4. Murphy KG,
5. Duncan ND,
6. Cairns TD,
7. Taube DH ,
8. Bloom SR,
9. Tam FW,
10. Chapman RS,
11. Maxwell PH,
12. Choi P.
↵
1. Zaritsky J,
2. Young B, Wang HJ, Westerman M, Olbina G, Nemeth E, Ganz T,
3. Rivera S,
4. Nissenson AR,
5. Salusky IB
↵
1. Kroot JJ,
2. Kemna EH,
3. Bansal SS,
4. Busbridge M,
5. Campostrini N,
6. Girelli D,
7. Hider RC,
8. Koliaraki V,
9. Mamalaki A,
10. Olbina G,
11. Tomosugi N,
12. Ward DG,
13. Ganz T,
14. Hendriks JC,
15. Swinkels DW
: Ergebnisse des ersten internationalen Round Robin zur Quantifizierung von Urin- und Plasma-Hepcidin-Assays: Notwendigkeit einer Standardisierung. Haematologica 94: 1748–1752, 2009pmid: 19996119
↵
1. Sun CC,
2. Vaja V. ,
3. Babitt JL,
4. Lin HY
↵
1. Sasu BJ,
2. Cooke KS,
3. Arvedson TL,
4. Plewa C,
5. Ellison AR,
6. Sheng J,
7. Winter A,
8. Juan T,
9. Li H,
10. Begley CG,
11. Molineux G
1. Steinbicker AU,
2. Sachidanandan C,
3. Vonner AJ,
4. Yusuf RZ,
5. Deng DY,
6. Lai CS,
7. Rauwerdink KM,
8. Winn JC,
9. Saez B,
10. Cook CM,
11. Szekely BA,
12. Roy CN,
13. Seehra JS,
14. Cuny GD,
15. Scadden DT,
16. Peterson RT,
17. Bloch KD,
18. Yu PB
↵
1. Theurl I,
2. Schroll A. ,
3. Sonnweber T,
4. Nairz M,
5. Theurl M,
6. Willenbacher W,
7. Eller K. ,
8. Wolf D,
9. Seifert M,
10. Sun CC,
11. Babitt JL,
12. Hong CC ,
13. Menhall T,
14. Gearing P,
15. Lin HY,
16. Weiss G

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