Gennaio 26, 2021

Meccanismi dellanemia nella CKD

Abstract

Lanemia è una caratteristica comune della CKD associata a scarsi risultati. Lattuale gestione dei pazienti con anemia nella CKD è controversa, con recenti studi clinici che dimostrano una maggiore morbilità e mortalità correlata agli agenti stimolanti leritropoiesi. Qui, esaminiamo recenti intuizioni sui meccanismi molecolari alla base dellanemia di CKD. Queste intuizioni sono promettenti per lo sviluppo di nuovi test diagnostici e terapie che prendono di mira direttamente i processi fisiopatologici alla base di questa forma di anemia.

Lanemia è stata collegata per la prima volta alla CKD oltre 170 anni fa da Richard Bright. 1 Con il progredire della malattia renale, la prevalenza dellanemia aumenta, colpendo quasi tutti i pazienti con CKD in stadio 5.2 Lanemia nella CKD è associata a una ridotta qualità della vita e ad un aumento delle malattie cardiovascolari, ospedalizzazioni, deterioramento cognitivo e mortalità.2

Lanemia nella CKD è tipicamente normocitica, normocromica e ipoproliferativa. La dimostrazione di un fattore circolante responsabile della stimolazione delleritropoiesi e del rene come principale fonte di eritropoietina (EPO) negli anni 503,4 ha generato lipotesi che il deficit di EPO sia una causa predominante di anemia nella CKD. La purificazione e la clonazione dellEPO alla fine degli anni 70 e 805–7 hanno consentito lo sviluppo di saggi immunologici per quantificare i livelli di EPO circolante. Sebbene generalmente normali o leggermente aumentati nellanemia di CKD, i livelli di EPO sono considerati inappropriatamente bassi rispetto al grado di anemia, perché allo stesso modo i pazienti anemici con funzionalità renale normale hanno livelli di EPO 10-100 volte più alti.8-10 Una limitazione importante di tali test è che misurano tutti i frammenti di EPO immunogenici, che non sono tutti correlati con lattività biologica.11,12

La gestione dellanemia è stata rivoluzionata alla fine degli anni 80 con lintroduzione dellEPO umana ricombinante. Questo e gli agenti stimolanti leritropoiesi (ESA) correlati hanno apportato grandi benefici ai pazienti migliorando i loro sintomi debilitanti e liberandoli dalla dipendenza dalle trasfusioni di sangue con le complicazioni associate (sovraccarico di ferro secondario, infezioni e sensibilizzazione che impediscono il trapianto) .2,13-15 Tuttavia, anche negli studi iniziali, sono stati osservati effetti avversi nei pazienti che ricevevano ESA, compreso peggioramento dellipertensione, convulsioni e coagulazione dellaccesso alla dialisi.14,15 Inoltre, gli ESA non riducono gli esiti avversi associati allanemia, come mortalità, eventi cardiovascolari non fatali, ipertrofia ventricolare sinistra, ospedalizzazioni e progressione della malattia renale, in studi prospettici randomizzati controllati.2 Infatti, studi recenti su pazienti con CKD sia in emodialisi che in predialisi dimostrano un aumento del rischio di morte, eventi cardiovascolari avversi e ictus somministrando ESA per mirare allemoglobina livelli > 11 g / dl.16-19 Analisi secondarie di questi studi suggeriscono che lemoglobina elevata di per sé non conferisce un aumento del rischio, ma piuttosto dosi più elevate di ESA e relativa resistenza agli ESA, sebbene ciò non sia stato studiato direttamente.20,21 Inoltre, gli ESA sono stati associati con una maggiore progressione della neoplasia e morte nei malati di cancro.22

Perché gli ESA dovrebbero avere questi effetti negativi? Sebbene un deficit relativo di EPO possa contribuire allanemia di CKD23, non è lunica causa. In effetti, lanemia di CKD è resistente agli ESA in circa il 10% –20% dei pazienti.2 Sembra probabile che dosi soprafisiologiche di ESA, specialmente a dosi molto elevate o in pazienti resistenti al trattamento, abbiano effetti fuori bersaglio in altri tessuti. Questi risultati hanno rinnovato linteresse nella comprensione dei meccanismi molecolari dellanemia nella CKD, con la speranza di sviluppare nuove terapie che mirino più da vicino alla fisiopatologia sottostante dellemoglobina bassa.

A parte la carenza di EPO, cosaltro contribuisce al anemia di CKD? Numerosi studi suggeriscono che gli inibitori circolanti delleritropoiesi indotti dalluremia contribuiscono allanemia, sebbene ciò sia stato contestato in alcuni studi e non siano stati identificati inibitori specifici.13,23 Contribuisce anche la sopravvivenza ridotta dei globuli rossi, come dimostrato da studi di etichettatura dei radioisotopi. 23-25 Sebbene leziologia non sia del tutto chiara, sono stati proposti fattori metabolici e meccanici.23,24 Le carenze nutrizionali, come folati e vitamina B12, dovute ad anoressia o perdite di dializzato sono attualmente rare con luso di routine dellintegrazione nei pazienti in emodialisi .23 Mentre i pazienti in emodialisi hanno storicamente sviluppato un sovraccarico di ferro secondario a causa di trasfusioni di sangue ricorrenti, lera moderna del trattamento ESA ha scoperto un ruolo sempre più riconosciuto per lomeostasi disordinata del ferro come un importante contributo allanemia di CKD.

Basato su la sua capacità di donare e accettare elettroni, il ferro è essenziale per molte importanti reazioni biologiche, includi ng trasporto di ossigeno, respirazione cellulare e sintesi del DNA.Tuttavia, questa stessa proprietà rende tossico il ferro in eccesso generando radicali liberi che possono danneggiare o distruggere le cellule. I livelli di ferro sistemico e cellulare devono quindi essere strettamente regolati. La maggior parte del ferro (20-25 mg) viene fornita riciclando i globuli rossi senescenti, che vengono fagocitati dai macrofagi reticoloendoteliali per immagazzinare il ferro fino a quando non è necessario, con quantità inferiori fornite dallassorbimento alimentare nel duodeno (1-2 mg) e il rilascio dai depositi di fegato. Il ferro plasmatico, che circola legato alla transferrina, è relativamente limitato a 3 mg e pertanto deve essere rivoltato più volte per soddisfare il fabbisogno giornaliero di eritropoiesi. In assenza di un meccanismo regolato per la rimozione del ferro, le perdite tipiche di ferro sono 1-2 mg al giorno, principalmente a causa della perdita di cellule intestinali e della pelle e delle mestruazioni nelle donne in età riproduttiva. Lequilibrio sistemico del ferro viene quindi mantenuto regolando lassorbimento del ferro nella dieta e il rilascio di ferro dai siti di immagazzinamento nel fegato e nei macrofagi reticoloendoteliali.26

I pazienti con CKD hanno una maggiore perdita di ferro, stimata in 1-3 g allanno nei pazienti in emodialisi , a causa di sanguinamento cronico da disfunzione piastrinica associata alluremia, flebotomia frequente e intrappolamento del sangue nellapparato di dialisi.23 I pazienti con CKD, in particolare i pazienti in emodialisi, hanno anche un ridotto assorbimento del ferro con la dieta. In effetti, il ferro per via orale non era migliore del placebo ed era meno efficace del ferro per via endovenosa nel migliorare lanemia, migliorare o prevenire la carenza di ferro o ridurre la dose di ESA nei pazienti in emodialisi.27-29 Inoltre, molti pazienti con CKD ricevono ESA, che riducono il circolo pool di ferro aumentando leritropoiesi. Pertanto, i pazienti con CKD sono inclini a una vera carenza di ferro e lintegrazione di ferro è parte integrante del trattamento dellanemia nella CKD. Il ferro per via endovenosa è preferito per i pazienti in emodialisi a causa del ridotto assorbimento del ferro con la dieta.2

Oltre alla vera carenza di ferro, molti pazienti con CKD hanno una carenza di ferro funzionale, caratterizzata da un ridotto rilascio di ferro dalle riserve corporee che non è in grado di soddisfare la richiesta di eritropoiesi (chiamata anche blocco del ferro delle cellule reticoloendoteliali). Questi pazienti hanno una bassa saturazione sierica della transferrina (una misura del ferro circolante) e una ferritina sierica normale o alta (un marker delle riserve di ferro corporeo). Alcuni di questi pazienti sono trattati con ferro per via endovenosa, una tendenza che sembra essere in aumento con le recenti controversie sugli ESA. Tuttavia, per i pazienti con ferritina sierica elevata ≥500-800 ng / ml, la gestione è meno chiara.2 Le preoccupazioni sul trattamento di questi pazienti con ferro includono una scarsa efficacia e il potenziale di effetti avversi, tra cui lesioni tissutali mediate da ossidanti da deposito di ferro in eccesso e aumento del rischio di infezione. Una limitazione è che la ferritina sierica elevata non è specifica per laumento delle riserve di ferro corporeo perché la ferritina è anche influenzata da infezioni, infiammazioni, malattie del fegato e tumori maligni.2

Dati recenti suggeriscono che leccesso di epcidina può spiegare la compromissione lassorbimento del ferro nella dieta e il blocco del ferro nelle cellule reticoloendoteliali presenti in molti pazienti con CKD. Scoperta indipendentemente da tre gruppi nel 2000-2001,30-32 lepcidina è il principale ormone responsabile del mantenimento dellomeostasi sistemica del ferro.26 Prodotto dal fegato e secreto in circolo, lepcidina 30-32 si lega e induce la degradazione dellesportatore di ferro, ferroportina, sugli enterociti duodenali, sui macrofagi reticoloendoteliali e sugli epatociti per inibire lentrata del ferro nel plasma.33 Le citochine infiammatorie inducono direttamente la trascrizione dellepcidina, 26 presumibilmente come meccanismo per sequestrare il ferro dagli agenti patogeni invasori, portando al sequestro del ferro, ipoferremia e anemia che sono segni distintivi di molte malattie croniche, inclusa la CKD.

Lo sviluppo di test per misurare lepcidina bioattiva negli ultimi 2-3 anni ha acceso una profusione di studi che indagano sul ruolo delleccesso di epcidina nellanemia di CKD. Numerosi studi ora mostrano che lepcidina è elevata nei pazienti con CKD.26,34-36 I meccanismi suggeriti per spiegare ciò sono laumento dellespressione delle citochine infiammatorie e la ridotta clearance renale.26,34-36 Sono in corso studi per determinare se la misurazione dellepcidina avrà un utilità nei pazienti con CKD per quanto riguarda lo stato del ferro, lo stato infiammatorio o la reattività o resistenza allESA. Fattori complicanti sono la mancanza di uniformità nelle misurazioni dellepcidina mediante diversi dosaggi37 e la complessa interazione di vari fattori che influenzano i livelli di epcidina nei pazienti con CKD, tra cui ferro, infiammazione e ridotta clearance renale che tendono ad aumentare lepcidina e lanemia, ESA, la clearance della dialisi e lipossia che tendono a ridurre lepcidina.26

Il riconoscimento di un ruolo chiave per leccesso di epcidina nel causare la carenza di ferro funzionale e lanemia della CKD ha acceso linteresse nel prendere di mira lasse epcidina-ferroportina come nuovo strategia di trattamento per questa malattia.Bloccando lepcidina e / o aumentando lattività della ferroportina, questi agenti potrebbero migliorare lassorbimento del ferro nella dieta e la mobilizzazione del ferro dalle riserve corporee dei pazienti, riducendo così al minimo la necessità di dosi sovrafisiologiche di ferro per via endovenosa e ESA con i loro potenziali effetti avversi. È importante sottolineare che nei pazienti con CKD con eccesso di epcidina, si prevede che grandi boli di ferro per via endovenosa abbiano unefficacia limitata perché gran parte del ferro viene rapidamente assorbito dal fegato e sequestrato, e il resto che è incorporato nei globuli rossi verrebbe riciclato in modo inefficace . Inoltre, lo stesso ferro per via endovenosa aumenterebbe ulteriormente i livelli di epcidina35 e peggiorerebbe questo fenomeno. Diverse strategie in esame includono lantagonismo diretto dellepcidina, linibizione della produzione di epcidina, linterferenza con linterazione epcidina / ferroportina o la stabilizzazione della ferroportina.38-41 Piccoli studi iniziali suggeriscono che il targeting di questa via può aumentare la mobilizzazione del ferro e lemoglobina in modelli animali di anemia di malattia cronica. .39-41 I profili degli effetti collaterali e se queste strategie si dimostreranno efficaci per il trattamento dellanemia della CKD negli esseri umani rimangono sconosciuti.

In sintesi, lanemia della CKD è un processo multifattoriale dovuto al deficit relativo di EPO, uremico- inibitori indotti delleritropoiesi, sopravvivenza degli eritrociti ridotta e omeostasi del ferro disordinata. Un lavoro recente ha identificato leccesso di epcidina come un fattore principale per lomeostasi del ferro disordinata e lanemia della CKD, compromettendo lassorbimento del ferro nella dieta e la mobilizzazione del ferro dai depositi del corpo (Figura 1). Migliorare la nostra comprensione dei meccanismi molecolari alla base dellanemia della CKD è promettente per lo sviluppo di nuovi agenti farmacologici che mirano più da vicino ai meccanismi patogeni sottostanti di questa malattia per una migliore efficacia e una riduzione degli esiti avversi correlati al trattamento.

iv xmlns : xhtml = “http://www.w3.org/1999/xhtml”> Figura 1.

Rappresentazione schematica dei meccanismi alla base dellanemia di CKD. Il ferro e lEPO sono fondamentali per la produzione di globuli rossi nel midollo osseo. La disponibilità di ferro è controllata dallormone epatico epcidina, che regola lassorbimento del ferro nella dieta e il riciclo del ferro dei macrofagi dai globuli rossi senescenti. Esistono diversi circuiti di feedback che controllano i livelli di epcidina, inclusi ferro ed EPO. Nei pazienti con CKD (in particolare nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale in emodialisi), i livelli di epcidina sono stati trovati altamente elevati, presumibilmente a causa della ridotta clearance renale e dellinduzione da parte dellinfiammazione, che porta a eritropoiesi con carenza di ferro. La CKD inibisce anche la produzione di EPO da parte del rene e può anche portare a inibitori delleritropoiesi indotti dalluremia circolanti, riduzione della durata della vita dei globuli rossi e aumento della perdita di sangue. Le frecce nere e grigie rappresentano la fisiologia normale (nere per ferro e flussi ormonali, grigie per processi regolatori). Le frecce colorate rappresentano gli effetti aggiuntivi della CKD (blu per lattivazione, rosso per linibizione). RBC, globulo rosso.

Informativa

J.L.B. e H.Y.L. detengono un interesse di proprietà in una società startup, Ferrumax Pharmaceuticals Inc., che dispone di tecnologia in licenza dal Massachusetts General Hospital sulla base del lavoro qui citato e descritto nelle pubblicazioni precedenti.

Ringraziamenti

JLB è supportato in parte dal National Institutes of Health Grants RO1 DK087727 e K08 DK-075846 e da un Claflin Distinguished Scholar Award del Massachusetts General Hospital. H.Y.L. è supportato in parte dal National Institutes of Health Grants RO1 DK-069533 e RO1 DK-071837.

Note a piè di pagina

  • Pubblicato online prima della stampa. Data di pubblicazione disponibile su www.jasn.org.

  • Copyright © 2012 della American Society of Nephrology
  1. ↵
    1. Bright R

    : Casi e osservazioni: illustrativi di malattia renale accompagnata dalla secrezione di urina albuminosa. Guys Hosp Rep 1: 338, 1836

  2. ↵
    1. KDOQINational Kidney Foundation

    : KDOQI Clinical Linee guida pratiche e raccomandazioni pratiche cliniche per lanemia nella malattia renale cronica. Am J Kidney Dis 47: S11-S145, 2006pmid: 16678659

  3. ↵
    1. Erslev A

    : Regolazione umorale della produzione di globuli rossi. Blood 8: 349–357, 1953pmid: 13032205

  4. ↵
    1. Jacobson LO,
    2. Goldwasser E ,
    3. Fried W,
    4. Plzak L

    : ruolo del rene nelleritropoiesi. Nature 179: 633–634, 1957pmid: 13418752

  5. ↵
    1. Miyake T,
    2. Kung CK ,
    3. Goldwasser E

    : purificazione delleritropoietina umana.J Biol Chem 252: 5558–5564, 1977pmid: 18467

    1. Lin FK,
    2. Suggs S,
    3. Lin CH,
    4. Browne JK,
    5. Smalling R,
    6. Egrie JC,
    7. Chen KK,
    8. Fox GM,
    9. Martin F,
    10. Stabinsky Z,
    11. Badrawi SM,
    12. Lai PH,
    13. Goldwasser E

    : Clonazione ed espressione del gene delleritropoietina umana. Proc Natl Acad Sci USA 82: 7580–7584, 1985pmid: 3865178

  7. ↵
    1. Jacobs K,
    2. Shoemaker C,
    3. Rudersdorf R,
    4. Neill SD,
    5. Kaufman RJ,
    6. Mufson A,
    7. Seehra J,
    8. Jones SS,
    9. Hewick R,
    10. Fritsch EF,
    11. Kawakita M,
    12. Shimizu T,
    13. Miyake T

    : isolamento e caratterizzazione di cloni genomici e cDNA di eritropoietina umana. Nature 313: 806–810, 1985pmid: 3838366

  8. ↵
    1. Cotes PM

    : Immunoreattivo eritropoietina nel siero. I. Evidenza della validità del metodo di dosaggio e rilevanza fisiologica delle stime. Fr. J Haematol 50: 427–438, 1982pmid: 7066196

    1. McGonigle RJ,
    2. Wallin JD,
    3. Shadduck RK,
    4. Fisher JW

    : deficit di eritropoietina e inibizione delleritropoiesi nellinsufficienza renale. Kidney Int 25: 437–444, 1984pmid: 6727139

  10. ↵
    1. Garcia JF,
    2. Ebbe SN,
    3. Hollander L,
    4. Cutting HO,
    5. Miller ME,
    6. Cronkite EP

    : Test radioimmunologico delleritropoietina: livelli circolanti in esseri umani normali e policitemici. J Lab Clin Med 99: 624–635, 1982pmid: 7069267

  11. ↵
    1. Sherwood JB,
    2. Carmichael LD,
    3. Goldwasser E

    : leterogeneità delleritropoietina sierica umana circolante. Endocrinologia 122: 1472–1477, 1988pmid: 3345722

  12. ↵
    1. Cotes PM,
    2. Tam RC ,
    3. Reed P,
    4. Hellebostad M

    : un cross-reagente immunologico delleritropoietina nel siero che può invalidare il saggio radioimmunologico EPO. Fr. J Haematol 73: 265-268, 1989pmid: 2818943

  13. ↵
    1. Eschbach JW

    : Lanemia dellinsufficienza renale cronica: Fisiopatologia e gli effetti delleritropoietina ricombinante. Kidney Int 35: 134-148, 1989pmid: 2651751

  14. ↵
    1. Winearls CG,
    2. Oliver DO,
    3. Pippard MJ,
    4. Reid C,
    5. Downing MR,
    6. Cotes PM

    : Effetto delleritropoietina umana derivata dal DNA ricombinante sullanemia di pazienti mantenuti da emodialisi cronica. Lancet 2: 1175–1178, 1986pmid: 2877323

  15. ↵
    1. Eschbach JW,
    2. Egrie JC ,
    3. Downing MR,
    4. Browne JK,
    5. Adamson JW

    : Correzione dellanemia della malattia renale allo stadio terminale con ricombinante eritropoietina umana. Risultati di uno studio clinico combinato di fase I e II. N Engl J Med 316: 73–78, 1987pmid: 3537801

  16. ↵
    1. Besarab A,
    2. Bolton WK,
    3. Browne JK,
    4. Egrie JC,
    5. Nissenson AR,
    6. Okamoto DM,
    7. Schwab SJ,
    8. Goodkin DA

    : gli effetti della normalità rispetto ai bassi valori di ematocrito in pazienti con malattie cardiache che ricevono emodialisi ed epoetina. N Engl J Med 339: 584–590, 1998pmid: 9718377

    1. Parfrey PS,
    2. Foley RN,
    3. Wittreich BH,
    4. Sullivan DJ,
    5. Zagari MJ,
    6. Frei D

    : Confronto in doppio cieco della correzione dellanemia totale e parziale in pazienti in emodialisi incidente senza cardiopatia sintomatica. J Am Soc Nephrol 16: 2180–2189, 2005pmid: 15901766

    1. Singh AK,
    2. Szczech L,
    3. Tang KL,
    4. Barnhart H,
    5. Sapp S,
    6. Wolfson M,
    7. Reddan D

    ; CHOIR Investigators: Correzione dellanemia con epoetina alfa nella malattia renale cronica. N Engl J Med 355: 2085–2098, 2006pmid: 17108343

  19. ↵
    1. Pfeffer MA,
    2. Burdmann EA,
    3. Chen CY,
    4. Cooper ME,
    5. de Zeeuw D,
    6. Eckardt KU,
    7. Feyzi JM,
    8. Ivanovich P,
    9. Kewalramani R,
    10. Levey AS,
    11. Lewis EF,
    12. McGill JB,
    13. McMurray JJ,
    14. Parfrey P,
    15. Parving HH,
    16. Remuzzi G,
    17. Singh AK,
    18. Solomon SD,
    19. Toto R

    ; Investigatori TREAT: uno studio con darbepoetina alfa nel diabete di tipo 2 e nella malattia renale cronica.N Engl J Med 361: 2019-2032, 2009pmid: 19880844

  20. ↵
    1. Szczech LA,
    2. Barnhart HX,
    3. Inrig JK,
    4. Reddan DN,
    5. Sapp S,
    6. Califf RM,
    7. Patel UD,
    8. Singh AK

    : analisi secondaria della dose di epoetina-alfa dello studio CHOIR e risultati di emoglobina raggiunti. Kidney Int 74: 791–798, 2008pmid: 18596733

  21. ↵
    1. Solomon SD,
    2. Uno H,
    3. Lewis EF,
    4. Eckardt KU,
    5. Lin J,
    6. Burdmann EA,
    7. de Zeeuw D,
    8. Ivanovich P,
    9. Levey AS,
    10. Parfrey P,
    11. Remuzzi G,
    12. Singh AK,
    13. Toto R,
    14. Huang F,
    15. Rossert J,
    16. McMurray JJ,
    17. Pfeffer MA

    ; Sperimentazione per ridurre gli eventi cardiovascolari con la terapia Aranesp (TREAT) Investigatori: risposta eritropoietica e risultati nella malattia renale e nel diabete di tipo 2. N Engl J Med 363: 1146–1155, 2010pmid: 20843249

  22. ↵
    1. Bennett CL,
    2. Becker PS,
    3. Kraut EH,
    4. Samaras AT,
    5. West DP

    : Linee guida intersecanti: somministrazione di agenti stimolanti leritropoiesi a pazienti con malattia renale cronica con cancro. Semin Dial 22: 1–4, 2009pmid: 19175532

  23. ↵
    1. Schrier RW
    1. Besarab A,
    2. Ayyoub F

    : Anemia in renal disease. In: Diseases of the Kidney and Urinary Tract, a cura di Schrier RW, 8th Ed., Philadelphia, Lippincott Williams and Wilkins, 2007, pp 2406-2430

  24. ↵
    1. Eschbach JW Jr,
    2. Funk D,
    3. Adamson J,
    4. Kuhn I ,
    5. Scribner BH,
    6. Finch CA

    : eritropoiesi in pazienti con insufficienza renale sottoposti a dialisi cronica. N Engl J Med 276: 653–658, 1967pmid: 6018456

  25. ↵
    1. Vos FE,
    2. Schollum JB,
    3. Coulter CV,
    4. Doyle TC,
    5. Duffull SB,
    6. Walker RJ

    : Sopravvivenza dei globuli rossi nei pazienti sottoposti a dialisi a lungo termine. Am J Kidney Dis 58: 591–598, 2011pmid: 21715072

  26. ↵
    1. Babitt JL,
    2. Lin HY

    : Meccanismi molecolari della regolazione dellepcidina: implicazioni per lanemia di CKD. Am J Kidney Dis 55: 726–741, 2010pmid: 20189278

  27. ↵
    1. Fudin R,
    2. Jaichenko J,
    3. Shostak A,
    4. Bennett M,
    5. Gotloib L

    : Correzione dellanemia da carenza di ferro uremica in emodializzati pazienti: uno studio prospettico. Nephron 79: 299–305, 1998pmid: 9678430

    1. Macdougall IC,
    2. Tucker B,
    3. Thompson J,
    4. Tomson CR,
    5. Baker LR,
    6. Raine AE

    : A randomized studio controllato sulla supplementazione di ferro in pazienti trattati con eritropoietina. Kidney Int 50: 1694–1699, 1996pmid: 8914038

  29. ↵
    1. Markowitz GS,
    2. Kahn GA,
    3. Feingold RE,
    4. Coco M,
    5. Lynn RI

    : una valutazione dellefficacia della terapia orale con ferro nella pazienti in emodialisi che ricevono eritropoietina umana ricombinante. Clin Nephrol 48: 34–40, 1997

  30. ↵
    1. Krause A,
    2. Neitz S,
    3. Mägert HJ,
    4. Schulz A,
    5. Forssmann WG,
    6. Schulz-Knappe P,
    7. Adermann K

    : LEAP-1, un romanzo peptide umano altamente legato al disolfuro, mostra attività antimicrobica. FEBS Lett 480: 147–150, 2000

    1. Park CH,
    2. Valore EV,
    3. Waring AJ,
    4. Ganz T

    : Hepcidin, un peptide antimicrobico urinario sintetizzato nel fegato. J Biol Chem 276: 7806–7810, 2001pmid: 11113131

  32. ↵
    1. Pigeon C,
    2. Ilyin G,
    3. Courselaud B,
    4. Leroyer P,
    5. Turlin B,
    6. Brissot P,
    7. Loréal O

    : un nuovo gene specifico del fegato di topo, che codifica per una proteina omologa al peptide antimicrobico umano epcidina, è sovraespresso durante il sovraccarico di ferro. J Biol Chem 276: 7811–7819, 2001pmid: 11113132

  33. ↵
    1. Nemeth E,
    2. Tuttle MS,
    3. Powelson J,
    4. Vaughn MB,
    5. Donovan A,
    6. Ward DM,
    7. Ganz T,
    8. Kaplan J

    : lepcidina regola lefflusso di ferro cellulare legandosi alla ferroportina e inducendone linternalizzazione. Science 306: 2090–2093, 2004

  34. ↵
    1. Ganz T,
    2. Olbina G,
    3. Girelli D,
    4. Nemeth E,
    5. Westerman M

    : dosaggio immunologico per lepcidina sierica umana.Blood 112: 4292–4297, 2008pmid: 18689548

  35. ↵
    1. Ashby DR,
    2. Gale DP ,
    3. Busbridge M,
    4. Murphy KG,
    5. Duncan ND,
    6. Cairns TD,
    7. Taube DH ,
    8. Bloom SR,
    9. Tam FW,
    10. Chapman RS,
    11. Maxwell PH,
    12. Choi P

    : i livelli plasmatici di epcidina sono elevati ma rispondono alla terapia con eritropoietina nella malattia renale. Kidney Int 75: 976–981, 2009pmid: 19212416

  36. ↵
    1. Zaritsky J,
    2. Young B,
    3. Wang HJ,
    4. Westerman M,
    5. Olbina G,
    6. Nemeth E,
    7. Ganz T,
    8. Rivera S,
    9. Nissenson AR,
    10. Salusky IB

    : Hepcidin – un potenziale nuovo biomarcatore per lo stato del ferro in malattia renale cronica. Clin J Am Soc Nephrol 4: 1051–1056, 2009pmid: 19406957

  37. ↵
    1. Kroot JJ,
    2. Kemna EH,
    3. Bansal SS,
    4. Busbridge M,
    5. Campostrini N,
    6. Girelli D,
    7. Hider RC,
    8. Koliaraki V,
    9. Mamalaki A,
    10. Olbina G,
    11. Tomosugi N,
    12. Tselepis C,
    13. Ward DG,
    14. Ganz T,
    15. Hendriks JC,
    16. Swinkels DW

    : Risultati del primo round robin internazionale per la quantificazione dei saggi di epcidina urinaria e plasmatica: Necessità di standardizzazione. Haematologica 94: 1748–1752, 2009pmid: 19996119

  38. ↵
    1. Sun CC,
    2. Vaja V ,
    3. Babitt JL,
    4. Lin HY

    : Targeting dellasse epcidina-ferroportina per sviluppare nuove strategie di trattamento per lanemia da malattia cronica e lanemia da infiammazione. Am J Hematol 87: 392–400, 2012pmid: 22290531

  39. ↵
    1. Sasu BJ,
    2. Cooke KS,
    3. Arvedson TL,
    4. Plewa C,
    5. Ellison AR,
    6. Sheng J,
    7. Winters A,
    8. Juan T,
    9. Li H,
    10. Begley CG,
    11. Molineux G

    : Il trattamento con anticorpi antiepcidina modula il metabolismo del ferro ed è efficace in un modello murino di anemia indotta da infiammazione. Blood 115: 3616–3624, 2010pmid: 20053755

    1. Steinbicker AU,
    2. Sachidanandan C,
    3. Vonner AJ,
    4. Yusuf RZ,
    5. Deng DY,
    6. Lai CS,
    7. Rauwerdink KM,
    8. Winn JC,
    9. Saez B,
    10. Cook CM,
    11. Szekely BA,
    12. Roy CN,
    13. Seehra JS,
    14. Cuny GD,
    15. Scadden DT,
    16. Peterson RT,
    17. Bloch KD,
    18. Yu PB

    : linibizione della segnalazione della proteina morfogenetica ossea attenua lanemia associata allinfiammazione. Blood 117: 4915–4923, 2011pmid: 21393479

  41. ↵
    1. Theurl I,
    2. Schroll A ,
    3. Sonnweber T,
    4. Nairz M,
    5. Theurl M,
    6. Willenbacher W,
    7. Eller K ,
    8. Wolf D,
    9. Seifert M,
    10. Sun CC,
    11. Babitt JL,
    12. Hong CC ,
    13. Menhall T,
    14. Gearing P,
    15. Lin HY,
    16. Weiss G

    : Pharmacologic linibizione dellespressione di epcidina inverte lanemia della malattia cronica nei ratti. Blood 118: 4977–4984, 2011pmid: 21393479

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