Granulomatoottinen tulehdus

NÄKÖKOHTA

Näkökulma. Granulomatoottinen tulehdus

T. de Brito; MF Franco

YLEISET KOMMENTIT

Granulomatoottinen tulehdus voidaan määritellä tyypiksi krooniseksi tulehdukseksi, jossa kompakti kokoelma mononukleaarisen fagosyyttijärjestelmän 37 soluja, pääasiassa aktivoituja makrofageja ja soluista peräisin olevia soluja ne ovat hallitsevia 1, 39. Nämä solut aggregoituvat hyvin rajatuiksi fokaalisiksi vaurioiksi ja nimitys granuloma (rake + oma = tuumori) johtuu tästä erikoisesta näkökulmasta. Lisäksi granuloomat sisältävät yleensä sekoituksen muita soluja, erityisesti lymfosyyttejä ja plasmasoluja, ja niiden vaiheesta riippuen fibroblasteja39. Eosinofiilejä esiintyy yleensä lois- ja sienirakeissa.

Termi aktivoitu makrofagi tarkoittaa joko sitä, että makrofagin toiminnallinen aktiivisuus on lisääntynyt tai että uusi toiminnallinen aktiivisuus on ilmestynyt. Äskettäin saapuneet monosyytit ovat alun perin yksinkertaisia soluja, jotka lisäävät asteittain ydinvoiman eukromatiinipitoisuuttaan, kehittävät näkyviä nukleoleja, laajaa sytoplasmaa, vapaita ribosomeja, runsasta Golgi-laitetta, suuria lysosomeja ja lopulta hankkivat niin kutsuttujen aktivoitujen makrofagien morfologian.

Mononukleaarinen fagosyyttinen järjestelmä, kuten VAN FURTH et ai. 37 on kehittynyt ASCHOFFin ja työtovereiden 4 laatimasta retikulo-endoteelisysteemikonseptista, ja se käsittää joukon erittäin fagosyyttisiä yksitumaisia soluja ja niiden esiasteita, jotka ovat levinneet laajasti kehossa; niillä on monia morfologisia ja toiminnallisia piirteitä ja ne ovat peräisin luuytimestä. Makrofagit, monosyytit, promosyytit, monoblastit, Kupffer-solut, mikroglia ja osteoklastit ovat kaikki järjestelmän 27 komponentteja.

Makrofagit ovat peräisin luuytimen esiasteista kiertävien monosyyttien kautta kypsymisprosessin kautta, johon liittyy morfologisia ja toiminnallisia muutoksia ; prosessi jatkuu silloinkin, kun makrofagit pääsevät kudoksiin, jos niitä kutsutaan myös histiosyyteiksi 1. Vaihtumisaika on useimmissa tapauksissa noin 1-2 viikkoa 27. Monosyyttien tuotanto on takaisinkytkennän hallinnassa; perifeeriset makrofagit ja lymfosyytit erittävät tekijöitä, joilla on sekä stimuloivia että estäviä vaikutuksia kantasolujen lisääntymiseen luuytimessä. Vaikka erittyminen näyttää olevan ylivoimaisesti tärkein makrofagien lähde tulehdusreaktiossa, paikallista histiosyyttistä proliferaatiota esiintyy 1, 39.

Kaikilla granulomatogeenisilla tekijöillä on yksi perusominaisuus, nimittäin ne ovat huonosti hajoavia materiaaleja. Täten granulomatoottista tulehdusta voidaan pitää vasteena patogeeneille ja pysyville ärsyttäville aineille, jotka ovat joko peräisin ulkoisesta tai endogeenisestä alkuperästä 21. Liukoiset materiaalit voivat kuitenkin myös tuottaa granulomia, kun ne yhdistyvät endogeenisten makromolekyylien kanssa muodostaen liukenemattomia, hajoamattomia yhdisteitä 29.

GRANULOMAN TYYPIT

Granuloomat jakautuvat kahteen ryhmään, nimittäin vieras kehoon tai matalan vaihtuvuuden soluihin ja epitelioideihin, hyperherkkyyteen 12 tai suuren vaihtuvuuden solutyyppeihin 38.

Indusoiva aine on usein tunnistettavissa vieraiden runkojen granuloomissa, joita makrofagit ja vieraiden kehojen jättisolut yleensä fagosytoivat. Vieraskappaleen granuloma on huonosti organisoitu granuloma, jossa makrofagien polttoryhmät sekoittuvat muutaman lymfosyytin ja plasmasolun kanssa. Epiteelisolut ovat joko niukkoja tai puuttuvat kokonaan. Solukinetiikka osoittaa, että makrofagien vaihtuvuus on pieni; harvat kuolevat solut korvataan joko uusilla verenkierrossa olevilla rekrytoinneilla tai paikallisella soluproliferaatiolla. Näiden pienen vaihtuvuuden vaurioiden makrofagit selviävät 4-8 viikkoa 1. Granulomatogeeniset aineet ovat huonosti hajoavia, mutta suhteellisen inerttejä ja myrkyttömiä soluille. Immuunimekanismeilla on vähäinen merkitys vieraskehon granuloomien patogeneesissä, joita voidaan pitää ”fagosyyttisinä granuloomina”. Makrofagit ja vieraiden runkojen jättisolut nähdään usein kiinnitettynä indusoivaan aineeseen, jonka usein havaitaan jättiläissolun sisäistämän. Kaksi jättisoluluokkaa voidaan erottaa niiden morfologisten ominaisuuksien perusteella, jotka voidaan havaita sekä vieraassa ruumiissa että epitelioidirakeissa, mutta eri osuuksilla: vieras kehon jättisolu, joka näyttää satunnaisesti dispergoitumattomasti sytoplasmassa hajaantuneita ytimiä ja hallitsee vieraita kehon granulooman, ja Langhans-solutyypin, joka näyttää solun marginaaleilla sijaitsevat ytimet ja näkyy epitelioidisessa granuloomassa 1. Molemmat solut ovat peräisin makrofagien fuusiosta ydinjakautumisen sijasta ja johtuvat todennäköisesti kahden tai useamman makrofagin yrityksestä fagosytoida yksi hiukkanen, mikä johtaa niiden plasmamembraanien fuusioon. Vieraan kehon jättisolut kypsyvät Langhans-soluiksi, todennäköisesti solunsisäisen sytoskeletin 1 liikkeillä.Aktiinifilamentit on osoitettu sekä makrofageissa ja jättisoluissa solun perifeeriassa että mikrotubuleissa, jotka säteilevät perinukleaarisesta perifeeriseen sytoplasmaan. Aktiinifilamentit ovat tärkeitä elementtejä näiden solujen fagosyyttiselle toiminnalle. Näiden solujen sytoskelettikomponenttien jakauma voi olla ominaista vapaille vaeltaville soluille, koska se näkyy muissa vapaissa soluissa, kuten polymorfonukleaarisissa leukosyyteissä ja fibroblasteissa 6.

Ainakin yksi sytokiini, monosyytin kemo-houkuttava proteiini 1 (MCP-1), jonka monosyytit vapauttavat fagosytoosin 18 jälkeen, voi olla mukana vieraiden kappaleiden granulooman muodostumisessa. Ihmisen monosyyteillä on korkeat affiniteettireseptorit MCP: tä kohtaan ja tämän sytokiinin vapautuminen makrofagien toimesta, jotka ovat nauttineet luonteeltaan biokemiallista tai biologista ainetta, aiheuttaa edelleen monosyyttien rekrytoinnin ja solujen aktivaation.

Epiteelisairaudet tai yliherkkyysgranuloomat ovat suuren vaihtuvuuden granuloomia, joita tuottavat ärsyttävät aineet, jotka ovat vahingollisia makrofageille, kuten piidioksidi ja tartuntavaikutteiset aineet. Näissä granuloomissa havaitaan korkea rekrytointiaste ja makrofagien paikallinen jakautuminen kompensoimaan näiden solujen suhteellisen lyhyt elinikä (yleensä vain muutama päivä) ja korkea kuolleisuusvamma leesiossa 1. Syövän aiheuttaja on, jos sitä esiintyy. havaitaan vain pienessä osassa fagosyyttisiä soluja, yleensä granulooman keskellä. Epiteelioidirakeet koostuvat yhtenäisestä solukokoelmasta, joka vaihtelee fagosyyttisistä ja aktivoiduista makrofageista epitelioidisiin soluihin. Epiteelioidisolut järjestyvät kerroksiksi tai muodostavat erillisiä aggregaatteja vaurion keskiosaan tai nekroottisten alueiden ympärille. Ne ovat peräisin makrofagien esiasteista ja niillä on pitkänomainen eukromatiinisydän, näkyvät ytimet ja abudantti sytoplasma, jossa on huomattava endoplasman verkkokalvo ja vähän lysosomeja. Solut näyttävät olevan läheisesti yhteydessä toisiinsa, ja pseudopodit lukitsevat ne vetoketjumaisiksi matriiseiksi, mutta niillä ei ole yhtäläistä erikoistumista. Epiteelioidisoluissa on sytoplasmassa suuri määrä vaaleasti värjääviä eritysvakuoleja ja vain vähän todisteita fagosyyttisestä aktiivisuudesta 29. Vakuuolit eivät sisällä happofosfataasia, mikä viittaa siihen, että ne eivät ole lysosomaalisia. Lisäksi on todisteita siitä, että pinta-immuunireseptorien (Fc ja C3b) ilmentyminen makrofageissa on huomattavasti vähentynyt tai sitä ei esiinny epitelioidisoluissa. Varhaisessa vaiheessa epitelioidiset granuloomat osoittavat sekoituksen makrofageista, harvoista epitelioidisoluista ja lymfosyyteistä. Granulooman keskellä olevat lymfosyytit ovat enimmäkseen CD4 (auttaja-indusoija) T-lymfosyyttejä29. Kun granuloma kypsyy, kehällä havaitaan B: n ja pääasiassa CD8: n (suppressorisytotoksisten) T-lymfosyyttien halo yhdessä fibroblastien kanssa. Oletetaan, että nämä T- ja B-lymfosyytit edustavat progressiivista klonaalista laajenemista, joka on spesifinen granuloomassa läsnä olevalle antigeenille. Jättisolut, lähinnä Langhans-tyyppisiä, havaitaan pääasiassa vaurion keskellä. Ne voivat ilmentää makrofageista löytyviä Fc- ja C3b-pinta-reseptoreita ja kykenevät fagosytoimaan bakteereja ja sieniä.

SCHISTOSOMAALISEN GRANULOMAN IMMUNOPATOGENEESI

Kokeellisista ja ihmisen epitelioidigranuloomista yksi parhaiten tutkituista on skistosomaalisen granulooman immunopatogeneesi. Schistosomiasis mansoni edustaa ensimmäistä granulomatoottisen tulehduksen muotoa, jonka on selvästi osoitettu olevan immunologista alkuperää7, 8, 38. Sen muodostuminen on ensisijaisesti soluvälitteisen immuniteetin (CMI) osoitus, mikä osoitetaan passiivisella siirtymisellä, assosiaatiolla muiden CMI-muotojen kanssa ja vaste immunosuppressiivisille toimenpiteille 7, 8, 38. Schistosomaalisilla munilla on fenestroitunut kuori, ja on ehdotettu, että sisällä olevan alkion erittämät antigeeniset materiaalit voisivat ylittää kuoren huokosten läpi. Skistosomaalisen munan granuloomaan johtavat todennäköiset tapahtumat alkavat antigeeniä esittelevillä soluilla (APC), lähinnä makrofageilla, jotka ilmentävät tärkeimpiä histokompatibiliteettiluokan (MHC) luokan II antigeenejä, vuorovaikutuksessa T-lymfosyyttien kanssa sytokiinien tuotannon kanssa.

Tässä vaiheessa gamma-interferoni (gamma-IFN) näyttää säätelevän APC: n MHC-luokan II näyttöä ja sytokiinien, kuten interleukiini 1 (I11) ja tuumorinekroositekijä (TNF), induktiota. makrofagit 20. Ill-synergisissä TNF: n kanssa on tärkeä rooli granulooman induktiossa in vitro30, 36. Muut sytokiinit, kuten MCP-1, vahvistavat tulehdusvastetta ja stimuloitujen makrofagien rekrytointia. Kokeelliset tiedot ovat äskettäin osoittaneet, että T-solusytokiinit, kuten I1-2 ja I1-4, näyttävät olevan proinflammatorinen rooli granulooman muodostumisessa, kun taas gamma-IFN moduloi sen muodostumista huippuvaiheessa 20. Skistosomaalisessa granuloomassa eosinofiilit voivat olla osa CMI-reaktiosta ja niiden ehtyminen viivästyttää munien tuhoutumista. Stimuloidut makrofagit kehittyvät epitelioideiksi ja jättiläissoluiksi. Lymfosyytit ja plasmasolut muodostavat halogeenan, joka ympäröi granuloomaa.Makrofagien ja lymfosyyttien vuorovaikutuksesta fibroblastien kanssa johtuvaa kollageenisynteesin eritasoa voidaan havaita myös granulooman reunalla7, 8. Sekä ihmisen että kokeellisen näytön9, 10 perusteella on havaittu, että vaste koostuu granulomatoottisen tulehduksen alkuvaiheessa. aktivoituneista makrofageista, harvat epitelioidiset ja jättiläissolut sekoittuvat CD4 (auttaja-indusoija) T-lymfosyyttien kanssa, jotka eivät voi täysin muurata granulooman keskellä olevia antigeenejä. Granulooman kypsyessä antigeenit rajoittuvat mirasidiumiin ja perifeerisesti havaitaan pääasiassa IgG-luokkaan kuuluvia immunoglobuliineja, jotka vastaavat tulehduksellista haloa, jossa havaitaan immunoglobuliinia tuottavia soluja. Epitelioidisolut toimivat esteenä keskellä olevien antigeenien ja B-lymfosyyttien tuottamien vasta-aineiden välillä perifeerisessä tulehdushalossa; siksi näillä soluilla on kriittinen rooli granulomatoottisessa tulehduksessa. Antigeenien ja vasta-aineiden hidas läpäiseminen, joka todennäköisesti tapahtuu koko granulooman läpi, sallii antigeenin neutraloinnin pieninä annoksina estäen siten suurten immunokompleksien paikallisen muodostumisen, joka aiheuttaisi huomattavaa kudosvaurioita komplementtiaktivaation kautta. Muodostuneet pienet antigeeni-vasta-ainekompleksit voidaan poistaa paikallisilla makrofageilla 9, 10 (kuvio 1). Vaikka granulomatoottisen tulehduksen vahingollista roolia on tutkittu laajasti solupopulaation kautta kudosta tuhoavien aineiden erittymisen kautta 8, näyttää nyt siltä, että granulooman muodostuminen on luonnostaan suotuisaa isännälle. Skistosomaalisen munan granuloomaa voidaan kokonaisuutena tarkastella tehokkaana rakenteena, joka peittää antigeenit / haitalliset aineet, jotka ovat paikallisesti tuotettuja sekoitetun, pääasiassa solujen mutta myös paikallisten vasta-aineiden välittämän immuunivasteen kautta 9, 10.

P. BRASILIENSIS GRANULOMAn immunopatogeneesi

P. brasiliensis -granuloma on yleensä keskittynyt yhden tai useamman sienisolun ympärille ja koostuu jättiläissoluista ja epitelioidisoluista; siksi se on epitelioidinen granuloma. Polymorfonukleaarisia leukosyyttejä voidaan havaita lähellä sieniä keskialueella; ympäröi granuloomaa, siinä on mononukleaaristen solujen halo. Granuloomissa voi olla hyytymistyyppinen keskinekroosi keskushermoston 15 lisäksi. . Parakokidioidomykoosilla on kaksi polaarista kliinistä muotoa, nimittäin hypererginen napa, jolle on tunnusomaista paikallinen infektio, pysyvä solun immuunivaste ja kompakti epitelioidinen granuloma, ja anerginen napa, jota edustaa levinnyt infektio, heikentynyt soluimmuniteetti ja löysä, loisia sisältävä, granulomatoottinen tulehdus. Hypererginen reaktiotyyppi nähdään tyypillisesti potilailla, joilla on ”ides” -ilmentymiä tai joilla on taudin sarkoidinen muoto. Anerginen napa, jossa granuloomilla ei ole kykyä tappaa sienisoluja, lisääntyy sekä atymisissa hiirissä että AIDS-potilailla 15, 16, 17, 24.

P. brasiliensis -granuloomien mikroanatomia on tutkittu tutkittu käyttämällä immunohistokemiallisia tekniikoita ja monoklonaalisia vasta-aineita T-lymfosyyttien alaryhmille. P. brasiliensis -granuloomat, sekä potilailla että kokeellisesti infektoiduilla hiirillä, osoittavat T-solujen ääreisvaipan makrofagien keskuskokonaisuuksien ympärillä. Suurimmalla osalla lymfosyytteistä on T-auttaja-fenotyyppi, jossa on vain vähän CD8 + -suppressoivia soluja, mikä osoittaa, että nämä solut osallistuvat aktiivisesti vaurioiden patogeneesiin ja taudin hallintaan. Granuloomassa suurin osa makrofageista värjäytyy lysotsyymille, mikä osoittaa niiden erittävän luonteen ja kyvyn vapauttaa mikrobisidisiä tuotteita granuloma millieu 25: een. Parokoksiotioidomykoosipotilailla on dokumentoitu korkeita TNF: n ja angiotensiiniä konvertoivan entsyymin tasoja; näiden tuotteiden paikallinen vapautuminen voi olla osallisena granulomatoottisen tulehduksen säätelyssä, kuten sarkoidoosille, histoplasmoosille ja spitaalille ehdotetaan. Näyttää siltä, että parakokidioidomykoosissa TNF voi toimia immunomodulaattorina, joka kykenee parantamaan ja vahvistamaan immuunivastetta ja edistämään makrofagivälitteistä loisten tappamista 14, 33. Perifeerisessä halossa on solupopulaatio, joka värjää S-100: ta. proteiini (APC). APC: n läsnäolo läheisessä yhteydessä T-auttaja-lymfosyyttien kanssa granuloomassa voi suosia näiden solujen vuorovaikutusta T-solua stimuloivien tekijöiden, kuten I12, vapautumisen kanssa. Aktivoitujen lymfosyyttien vapauttamat lymfokiinit voivat houkutella, kiinnittää ja aktivoida makrofageja tulehduskohteissa. Aktivoidut makrofagit voivat sitten osoittaa P. brasiliensiksen tehostetun tappamisen, erittää sytokiinit ja erilaistua edelleen epitelioidisoluiksi 15, 25.Lisäksi sytokiinit vahvistavat luonnollista isäntäsuojaa loista vastaan, mikä on osoitettu niiden kyvyllä lisätä neutrofiilien fungisidista aktiivisuutta, joka on usein sienisolujen ympärillä esiintyviä soluja, granulooman 15 keskipisteessä. erittää sytokiinit, jotka kykenevät indusoimaan epitelioidisen solumuunnoksen; nämä solut ovat kuitenkin immuunivasteen puuttuessa vähemmän tehokkaita loisen 5, 24 lisääntymisen estämisessä.

Äskettäin on kuvattu epilhelioidisoluista peräisin olevaa makrofagien deaktivoivaa tekijää (ECD-MDF). joka aikaansaa takaisinkytkentämekanismilla tukahduttavan vaikutuksen aktivoituneeseen makrofagiin, immuunijärjestelmän 21 tärkeimpään efektorisoluun. Nämä havainnot osoittavat, että makrofageja voidaan moduloida kahdessa eri aktiivisuussuunnassa. Ensinnäkin tunnettu solujen aktivaatioprosessi, joka parantaa solun mikrobi- ja tuumorimyrkkykapasiteettia. Toiseksi niitä voidaan moduloida erittämään tekijöitä, jotka estävät makrofagien aktivaatiota, kontrolloimalla toisaalta kudosten paranemista ja helpottamalla aineiden pysyvyyttä kudoksissa 21.

Luonnolliset tappajasolut (NK) ovat toinen solu komponentti, joka on tunnistettu parakokidioidisessa granuloomassa. Niiden on osoitettu rajoittavan P. brasiliensiksen kasvua viljelmässä, mikä viittaa siihen, että niillä voi olla puolustava rooli parakokidioidomykoosissa. Niiden sytotoksinen aktiivisuus on merkitsevästi pienempi parakokidioidomykoosia sairastavilla potilailla, tosiasia tulkitaan sienen 28. paisumekanismiksi.

P. brasiliensis -granuloomille on tunnusomaista myös suuri määrä IgG: tä erittäviä plasmasoluja kehällä. . Lisäksi IgG- ja C3-kerrostumat P. brasiliensis -soluseinään ovat yleisiä havaintoja granuloomassa, mikä viittaa näiden humoraalisten komponenttien osallistumiseen antigeenisen diffuusion ja jopa sienien eloonjäämisen estämiseen 15, 25. Sieniantigeenien loukkuun makrofageissa P. brasiliensis -granuloomat voidaan osoittaa myös immunohistokemiallisilla tekniikoilla, käyttäen anti-P: tä. brasiliensis-vasta-aine 15, 25.

Toinen lähestymistapa parakokidioidisen granulooman morfogeneesin tutkimiseen on ollut tarkastella P. brasiliensis -solujen kemiallisten komponenttien granuloomaa indusoivaa aktiivisuutta. Hiivasoluista uutettujen lipidien laskimonsisäinen ymppääminen hiiriksi päällystettyjen hiukkasten muodossa aiheuttaa voimakkaan keuhkojen granulomatoottisen reaktion hiukkasten ympärillä. Aktiiviset fraktiot koostuivat pääasiassa vapaista rasvahapoista ja triglyserideistä. Tulokset viittaavat siihen, että granulomatoottisen prosessin muodostuminen voi riippua aineen kemiallisesta koostumuksesta, joka houkuttelee ja organisoi makrofagit loissolujen ympärille 32.

Vastaava tutkimus tehtiin soluseinän polysakkarideilla hiivasoluista. Hiivasoluseinien lipidiuuton jälkeen saadun emäksisesti liukoisen, happoliukoisen fraktion laskimonsisäinen rokotus indusoi intensiivisen polymorfonukleaarisen solutunkeutumisen hiirien keuhkoihin varhaisessa vaiheessa; myöhemmin soluinfiltraatti koostuu pääosin suurista, tiiviisti pakatuista yksitumaisista soluista, joilla on taipumus organisoitua ja kypsyä epitelioidisoluiksi. Lisäksi fraktion intraperitoneaalinen rokotus stimuloi peritoneaalisia makrofageja, mikä viittaa siihen, että polysakkaridikomponentilla voi olla tärkeä rooli parakokidioidomykoosissa2, 31. Sienen lipidi- ja polysakkaridikomponenttien läsnäolo P. brasiliensiksen lisääntymisen vuoksi vaurioalueilla tarjoaa elementtejä parakokidioidomykoosissa havaitun tulehdusvasteen joidenkin näkökohtien ymmärtämiseksi, kuten sieni-esittelyn ja lisääntymisen jälkeen havaittu neutrofiilien sisäänvirtaus, granulooman keskellä olevan purkautumisen esiintyminen ja epiteelioidirakeina järjestetty makrofagirikas eksudaatti 2, 15, 31.

Lisätutkimuksissa on tutkittu liukoisten P. brasiliensis -komponenttien granuloomaa stimuloivaa kykyä eläimillä, joille on tehty aikaisempi spesifinen immunisointi. Immunisoiduissa hiirissä injektoituna i. v. P. brasiliensis -antigeeneillä päällystettyjen bentoniittihiukkasten kanssa, tulehdusalue pienien keuhkosuontien ympärillä on merkittävästi suurempi kuin immunisoimattomilla eläimillä. Lisäksi tulehduksellinen prosessi kehittyy täysin kehittyneiksi epitelioidirakeiksi, mikä näkyy elektronimikroskopialla, joka näyttää makrofagit, joilla on tyypillisesti interdigitoidut sytoplasmarajat. Tämä havainto vahvistaa soluimmuniteetin merkitystä parakokidioidomykoosin 15 epiteelioidisten granuloomien syntymisessä.

Kaiken kaikkiaan lähestymistavassa P. brasiliensis -granuloomien ymmärtämiseen on pidetty joko T-lymfosyyttejä tai makrofageja tulehdusprosessin morfogeneesi.On todennäköisempää, että molemmilla soluilla yksittäin ja synergistisesti on tärkeä rooli granuloomien kehityksessä vapautumalla tulehduksellisia välittäjiä, jotka aktivoivat isännän puolustusmekanismeja loista vastaan.

IMMUNIVASTEEN ROOLI GRANULOMAN MUODOSTUMISESSA

Kirurgiassa on korostettu CMI: n ensisijaista roolia granulooman muodostumisessa. Liukenemattomat antigeenivasta-ainekompleksit kykenevät kuitenkin tuottamaan granulomatoottisen tulehduksen koeolosuhteissa 35. Lisäksi märkivät granuloomat, tulehduksellisen kudosreaktion erottuva muoto, jota esiintyy erilaisissa tartuntaprosesseissa, kuten kissan raapimissairaus, lymfo-granuloma venereum, epätyypillinen tuberkuloosi, Yersinia lymfadeniitti ja tularemia, ylläpitävät läheistä suhdetta B-lymfosyyttien kanssa; spesifisten immunoglobuliinien paikallista eritystä voi esiintyä, minkä jälkeen muodostuu immuunikomplekseja, jotka voivat rekrytoida neutrofiilejä komplementtiaktivaation 13 kautta. On ehdotettu, että märkivän granulooman muodostumisen varhaisessa vaiheessa on T-soluvälitteisen immuunivasteen alkuvaihe. .

immunosupressoituneet potilaat; humoraalisen vasteen vallitsevuus liukenemattomien antigeeni-vasta-ainekompleksien muodostumisen kanssa voi olla perusta epätäydelliselle granulomatoottiselle vasteelle, jota näillä potilailla ja toisinaan myös atymisilla hiirillä.

S. japonicum -munan granuloomien kokeellinen immunopatogeneesi voi ainakin aikaisemmissa tapahtumissa poiketa S. mansonin vastaavasta. S. japonicum -munia tuotetaan suurina aggregaateina, kun taas S. mansoni -munat pääsevät kudoksiin yksittäin. Schistosomiasis japonican vauriot koostuvat eosinofiilisistä paiseista, jotka ilmestyvät pian muninnan jälkeen; nekroosi ja plasmasolujen tunkeutuminen havaitaan sekä granuloomissa että periportaalisessa tulehduksessa 38. Viimeaikaiset tiedot 19 ovat osoittaneet Arthus-tyyppistä yliherkkyyttä, joka on komplementtivälitteinen vaste, ja välitöntä hyperherkkyyttä, joka on interleukiini-4- indusoitu reaktio, joka esiintyy varhaisessa vaiheessa S. japonica -munan granuloomissa; nämä reaktiot voivat liittyä eosinofiilien kertymiseen, nekroosiin ja plasmasolujen tunkeutumiseen. Myöhemmin ilmestyy voimakas CMI-reaktio, joka vastaa granuloomaa ja fibroottisia vaiheita. Lisäksi on osoitettu, että muna-granulooman muodostumiseen osallistuvat solukomponentit vaihtelevat suuresti kudosten 19 mukaan.

Lopuksi näyttää siltä, että suuren vaihtuvuuden granulooman immunopatogeneesi ei ole ainutlaatuinen. Isäntä- ja loistekijät ovat vuorovaikutuksessa joko CMI: n tai antigeeni-vasta-aineeseen liukenemattoman kompleksisen immunopatogeneesin stimuloimiseksi. CMI-järjestelmän vika voi muuttaa tapaa, jolla suuren vaihtuvuuden granuloomat muodostuvat. Monissa epitelioidisissa granuloomissa siihen liittyvä paikallinen humoraalinen vaste on mahdollisesti tärkeä puolustusmekanismina (kuva 2).

GRANULOMAN NEKROOOSI JA FIBROOOSI

Granulomatoottinen tulehdus aiheuttaa usein kudosvaurioita aktiivisen vaiheen aikana makrofagien ja neutrofiilien paikallisiin eritystuotteisiin. Tuberkuloosi on malli immuunivälitteisestä suuren vaihtuvuuden epitelioidista granuloomasta, jolla on usein laaja nekroosi, yleensä granulooman keskellä. Tuberkuloosin kaseokroosilla katsotaan olevan immunologinen perusta 11. Varhaisessa tuberkuloosivauriossa solukuolemaa tai kudosnekroosia on vähän. Tuberkuloosibasillit lisääntyvät kudosmakrofageissa symbioositilassa siihen aikaan, kun immuunivaste tapahtuu. Kloonisesti erittyvä T-lymfosyyttipopulaatio ilmestyy sitten vastauksena tuberkuloosibasillin spesifisiin antigeeneihin. Makrofaagien ja lymfosyyttien kemotaktisia sytokiineja tuotetaan, jotka johtavat makrofagien aggregaatioon ja paikalliseen aktivaatioon fagosytoosilla ja basillien tappamisella. Kokeellisissa olosuhteissa näyttää siltä, että BCG: n indusoimissa granuloomissa antigeenispesifisiä CD4 + T-soluja ja niiden tuotteita tarvitaan makrofagien saamiseksi mykobakterisidisen toiminnan, joka antaa heille mahdollisuuden hallita infektiota 26. CMI on siis suotuisa immunologinen reaktio isäntä, joka ilmestyy, kun antigeenin / s paikallinen pitoisuus on pieni. Toisaalta korkea paikallinen antigeenipitoisuus / sekvenssit nopeuttavat lymfosyyttien ja makrofagien kerääntymistä ja aktivoitumista antigeenin kerrostumiskohdassa ja voivat aiheuttaa kasaation ja nesteytymisen 11. Nesteytys johtuu proteiinin, lipidien ja nukleiinihappokomponenttien hajoamisesta. kaseumin makrofagien ja granulosyyttien hydrolyyttisillä entsyymeillä. Nesteyttäminen ylläpitää tautia ihmisillä, koska nesteytetty kaseumi helpottaa taudin leviämistä 11.

Muissa loisgranuloomissa, joissa havaitaan keskinekroosia, kuten ihon leishmaniaasissa, luultavasti samanlaiset patogeneettiset mekanismit ovat vastuussa kudosvaurioista 34.

Kuitenkin myös muut tekijät kuin CMI tuottavat nekroosi. Piidioksidin kaltaiset aineet ovat myrkyllisiä makrofageille ja aiheuttavat nekroosia vuotamalla lysosomaalisia entsyymejä 1.

Fibroosi on granulomatoottisen tulehduksen yleinen terminaalitapahtuma. Ei-immunologiset, matalan vaihtuvuuden vieraat ruumiin tyyppiset granuloomat stimuloivat vähiten kollageenin tuotantoa. Toisaalta korkean vaihtuvuuden granuloomissa, joissa CMI: llä on huomattava merkitys, fibrogeneesi on merkittävä ja liittyy todennäköisesti granuloomasolujen, pääasiassa T-lymfosyyttien ja makrofagien 8, tuottamien sytokiinien suoraan toimintaan. > Skistosomaalisessa granuloomassa ja sitä seuraavassa portaalin sidekudoksen laskeutumisessa on kuvattu histologisia muutoksia, jotka viittaavat kollageenimatriisin hajoamiseen 3, mikä osoittaa, että fibroosi voi olla osittain palautuva.

KIITOS

Olemme kiitollisia professori Mario Rubens Montenegrolle käsikirjoituksen tarkistamisesta ja arvokkaasta tieteellisestä neuvonnasta. Kirjoittajat haluavat kiittää myös neiti Maria Elí P. de Castroa sihteeristön avusta.

1. ADAMS, D.O. – granulomatoottinen tulehdusreaktio. Arvostelu. Amer. J. Path., 84: 164-192, 1976.

7. BOROS, D.L. – granulomatoottinen tulehdus. Progr. Allergy, 24: 183-267, 1978.

8. BOROS, D.L. – Schistosoma mansoni -infektion immunopatologia. Clin. Mikrobioli. Ilm. 2: 250-269, 1989.

12. EPSTEIN, W.L. – Granulooman muodostuminen ihmisellä. Polku. Ann., 7: 1-30, 1977.

21. MARIANO, M. – Onko makrofagien deaktivoivalla tekijällä merkitystä tarttuvien rakeiden ylläpitämisessä ja kohtalossa? Mem. Inst. Oswaldo Cruz, 86: 485-487, 1991.

24. MIYAJI, M. & NISHIMURA, K. – Granulooman muodostuminen ja granulooman tappamistoiminnot synnynnäisesti atymiset alastonhiiret, jotka on infektoitu Blastomyces dermatitidiksellä ja Paracoccidioides brasiliensisillä. Mycopalhologia (Den Haag), 82: 129-141, 1983.

29. SHEFFIELD, E.A. – granulomatoottinen tulehdusreaktio. J. Path., 160: 1-2, 1990.

35. SPECTOR, WG & HEESOM, N. – Granulomattien tuotanto antigeenivasta-aineella komplekseja. J. Path., 98: 31-39, 1969.

39. WILLIAMS, G.T. & WILLIAMS, W.J. – Granulomatoottinen tulehdus – arvostelu. J. Clin. Path., 36: 723-733, 1983.

Osoite kirjeenvaihtoon:
Dr. Thales de Brito – Yhdysvaltain lääketieteen laitos – Patologian departementti
Av. Tohtori Arnaldo-455
01246-903 S. Paulo, S.P. – Brasil