Lovende tidlige fund om First-of-its-kind retinitis Pigmentosa-terapi

Retinitis pigmentosa er en gruppe af blændende øjensygdomme forårsaget af mere end 150 forskellige genmutationer, hvilket gør effektive terapier vanskelige at udvikle. En ny behandling skabt af forskere fra Massachusetts Eye and Ear sigter mod at tilbyde bredspektret terapi, uanset genetisk årsag, med lovende tidlige resultater hos dyr.

Forskere arbejder hårdt på at finde en kur mod retinitis pigmentosa— en gruppe sjældne øjensygdomme, der fører til permanent synstab. Mange behandlinger under udvikling sigter mod en af de 150 eller flere genetiske mutationer, der er knyttet til denne sygdom. Men nu kan en ny behandling, der er udviklet af forskere ved Mass. Øje og øre, en dag hjælpe med at bevare eller gendanne synet hos patienter med retinitis pigmentosa, uanset deres specifikke genetik.

Retinitis pigmentosa, som er en del af en klasse af tilstande kaldet arvelige retinal degenerationer, påvirker ca. 1,5 millioner individer verden over eller 1 ud af 4.000 mennesker. Tilstanden får fotoreceptorceller i øjenhinden til at degenerere, hvilket fører til alvorligt og permanent synstab. Hos mennesker med normalt syn fungerer øjets nethinde som et kamera, hvor fotoreceptorceller fanger lys og gør det til et hjernesignal for at muliggøre syn.

Da så mange forskellige genetiske mutationer er knyttet til retinitis pigmentosa, er mennesker oplever varierende grader af symptomer i forskellige aldre, hvilket gør diagnosen vanskelig. Faktisk antyder nogle undersøgelser, at op til 40 procent af patienter med retinitis pigmentosa ikke kan få en genetisk diagnose. Det fik hovedforsker Neena B. Haider, ph.d., associeret videnskabsmand ved Mass. Øje og øre, og hendes team til at forsøge at udvikle en “bredspektret” behandlingsmetode, der ville være effektiv for alle med retinitis pigmentosa uanset den genetiske årsag. .

“Transformativ” genterapi

Den nye behandling starter med et nukleart hormonreceptorgen kaldet Nr2e3. I 2000 gjorde Dr. Haider den første opdagelse, at Nr2e3 var forbundet med flere former for arvelig retinal sygdom. For nylig viste Dr. Haiders lab i musemodeller, at nukleare hormonreceptorer som Nr2e3 (og Nr1d1) kan redde retinal degeneration. Hendes teams undersøgelser har også vist, at Nr2e3 hjælper med at opretholde øjets normale retinale funktion og sundhed. I betragtning af disse gavnlige foreninger ønskede Dr. Haider og hendes kolleger at se, om levering af Nr2e3 til andre typer musemodeller med retinitis pigmentosa måske nedsætter retinal degeneration og forbedrer retinal sundhed.

Mass. Øjen- og øreforskere ledet af Dr. Haider udviklede en behandling, der består i at levere Nr2e3 til målceller i nethinden ved hjælp af en adeno-associeret viral (AAV) vektor. Lavet af en harmløs, inaktiveret virus, AAVer er leveringsmidler, der fører genetisk materiale til en celle. Dr. Haiders team har tidligere offentliggjort levering og redning af retinal degeneration med flere AAV-leveringsvektorer, nanopartikler og endda bare DNA. Således kan genterapiproduktet være effektivt, uanset hvilket middel der anvendes til at levere det, ifølge Dr. Haider.

I den nye undersøgelse, der blev offentliggjort 2. marts i Nature Gene Therapy, testede Dr. Haiders gruppe den nye behandling i fem musemodeller, der har forskellige former for retinitis pigmentosa. Specifikt havde musene genetiske former for sygdommen forårsaget af mutationer i: Pde6B (rd1), Rhodopsin (Rho – / – og RhoP23H), cep290 (rd16) og Nr2e3 (rd7).

Hver mus modellen viste forbedringer ved behandling ved fødslen inden sygdomsudbrud. Bemærkelsesværdigt og relevant for patienter, der i øjeblikket lider af retinitis pigmentosa, blev der også observeret forbedring, når terapi blev givet efter sygdomsudbrud. Dr. Haider tilføjede, at terapien reducerede retinal degeneration hos disse mus ved at lade nethinden genoptage funktion og sundhed til en mere normal, stabil tilstand. Delvis redning af fotoreceptorceller fandt sted i alle fem musemodeller.

“Der er ingen enkelt behandling eller diagnostisk test for retinitis pigmentosa, fordi der er mere end 150 gener, der forårsager det. Derfor er nye terapeutiske tilgange vigtige for bevare og gendanne syn, “forklarede Dr. Haider.” Disse lovende fund hos mus er hidtil usete og giver os stort håb, når vi begynder FDA-undersøgelser, der vil føre til og vejlede kliniske forsøg. “

I øjeblikket er der adskillige andre genterapier for retinitis pigmentosa under udvikling.Tilsvarende bruger mange af disse behandlinger AAVer til at målrette mod et bestemt gen: Et eksempel på en enkeltgenerstatningsterapi for en arvelig retinal sygdom forårsaget af mutationer i genet, RPE65, er Luxturna. I 2018 var Mass. Øje og øre den første til at udføre Luxturna-erstatningsterapi i USA hos en 13-årig dreng, der oplevede synstab.

Denne nye terapi kan bruge AAV, men undgår behovet for at målrette et specifikt gen, der åbner behandlingsmuligheder for flere former for sygdommen, påpeger Dr. Haider.

“I landskabet for genterapi er dette transformerende og en spilændring i, hvordan vi designer genterapier, der kan potentielt have en dybtgående indvirkning på sygdomme hos mennesker, ”sagde Dr. Haider.

Dr. Haiders forskning er blevet finansieret af National Institutes of Health konsekvent og uden afbrydelse siden projektets start for næsten 20 år siden.

Ny behandling, der bevæger sig gennem lægemiddeludviklingsprocessen

I 2017 samarbejdede Dr. Haider og hendes team med et farmaceutisk firma ved navn Ocugen for at give licens til hendes forskning for at udvikle og kommercialisere denne behandling kaldet OCU400, som en øjenmedicinsk medicin.

I september sidste år sendte US Food and D tæppeadministration tildelte OCU400 en orphan Drug-betegnelse for retinal sygdom forbundet med CEP290-genet ud over NR3E3-mutationsassocierede retinal degenerationer. Denne betegnelse giver incitamenter til virksomheder til at behandle sjældne sygdomme, der rammer færre end 200.000 patienter i USA, såsom skattefradrag for forskningsomkostninger og anden markedsføring og eksklusivitet til forsøg.

Holdet håber at starte kliniske forsøg med denne behandling inden 2021 med Mass Eye og Ear som prøvested.