Mechanismy anémie u CKD

26 ledna, 2021

Mechanismy anémie u CKD

Abstrakt

Anémie je společným rysem CKD spojeným se špatnými výsledky. Současná léčba pacientů s anémií u CKD je kontroverzní a nedávné klinické studie prokázaly zvýšenou morbiditu a mortalitu související s látkami stimulujícími erytropoézu. Zde zkoumáme nedávné poznatky o molekulárních mechanismech, které jsou základem anémie CKD. Tyto poznatky slibují vývoj nových diagnostických testů a terapií, které se přímo zaměřují na patofyziologické procesy, které jsou základem této formy anémie.

Anémie byla poprvé spojena s CKD před více než 170 lety Richardem Brightem. 1 Jak onemocnění ledvin postupuje, zvyšuje se prevalence anémie, která postihuje téměř všechny pacienty s CKD ve stadiu 5. 2 Anémie u CKD je spojena se sníženou kvalitou života a zvýšeným kardiovaskulárním onemocněním, hospitalizacemi, kognitivními poruchami a úmrtností.2

némie u CKD je typicky normocytová, normochromní a hypoproliferativní. Prokázání cirkulujícího faktoru odpovědného za stimulaci erytropoézy a ledviny jako hlavního zdroje erytropoetinu (EPO) v padesátých letech minulého století3,4 vyvolaly hypotézu, že nedostatek EPO je převládající příčinou anémie u CKD. Čištění a klonování EPO na konci 70. a 80. let5–7 umožnilo vývoj imunologických testů pro kvantifikaci úrovní cirkulujícího EPO. Ačkoli jsou obecně normální nebo mírně zvýšené u anémie CKD, hladiny EPO jsou považovány za nepřiměřeně nízké ve srovnání se stupněm anémie, protože podobně anemičtí pacienti s normální funkcí ledvin mají 10–100krát vyšší hladiny EPO. 8–10 Jedno důležité omezení těchto testů spočívá v tom, že měří všechny imunogenní fragmenty EPO, které nekorelují s biologickou aktivitou.11,12

Řízení anémie přineslo revoluci koncem 80. let 20. století zavedením rekombinantního lidského EPO. Toto a související látky stimulující erytropoézu (ESA) značně prospěly pacientům tím, že zlepšily jejich oslabující příznaky a zbavily je závislosti na transfuzích krve s jejich přidruženými komplikacemi (sekundární přetížení železem, infekce a senzibilizace bránící transplantaci). 2,13–15 Nicméně dokonce i v počátečních studiích byly u pacientů užívajících ESA zaznamenány nežádoucí účinky, včetně zhoršení hypertenze, záchvatů a srážení krve na dialýze.14,15 Kromě toho ESA nesnižují nepříznivé výsledky spojené s anémií, jako je úmrtnost, nefatální kardiovaskulární příhody, hypertrofie levé komory, hospitalizace a progrese onemocnění ledvin, v prospektivních randomizovaných kontrolovaných studiích.2 Nedávné studie u pacientů s CKD s hemodialýzou i predialyzací ve skutečnosti ukazují zvýšené riziko úmrtí, nežádoucích kardiovaskulárních příhod a cévní mozkové příhody podáním ESA k dosažení cílového hemoglobinu úrovně > 11 g / dl. 16–19 Sekundární analýzy tyto studie naznačují, že zvýšený hemoglobin sám o sobě nepřináší zvýšené riziko, ale spíše vyšší dávky ESA a relativní rezistenci na ESA, i když to nebylo přímo studováno.20,21 Kromě toho byly ESA spojeny se zvýšenou progresí malignity a smrt u pacientů s rakovinou.22

Proč by měly mít ESA tyto nepříznivé účinky? Ačkoli relativní nedostatek EPO může přispívat k anémii CKD, 23 není to jediná příčina. Anémie CKD je rezistentní na ESA přibližně u 10–20% pacientů.2 Je pravděpodobné, že suprafyziologické dávky ESA, zvláště při velmi vysokých dávkách nebo u pacientů rezistentních na léčbu, mají mimo cílové účinky v jiných tkáních. Tato zjištění obnovila zájem o porozumění molekulárním mechanismům anémie u CKD, s nadějí na vývoj nových terapií, které se více zaměřují na základní patofyziologii nízkého hemoglobinu.

Kromě nedostatku EPO, co dalšího přispívá k anémie CKD? Četné studie naznačují, že cirkulující uremické inhibitory erytropoézy přispívají k anémii, i když v některých studiích to bylo sporné a nebyly zjištěny žádné specifické inhibitory. 13,23 Rovněž přispívá zkrácené přežití červených krvinek, jak ukazují studie značení radioizotopy. 23–25 Přestože etiologie není zcela jasná, byly navrženy metabolické a mechanické faktory.23,24 Nutriční deficity, jako je kyselina listová a vitamin B12, způsobené anorexií nebo ztrátami dialyzátu jsou v současné době při běžném užívání suplementace u hemodialyzovaných pacientů neobvyklé. .23 Zatímco u hemodialyzovaných pacientů se historicky vyvinulo sekundární přetížení železem z opakujících se krevních transfuzí, moderní doba léčby ESA odhalila stále více uznávanou roli neuspořádané homeostázy železa jako hlavního přispěvatele k anémii CKD.

Na základě jeho schopnost darovat a přijímat elektrony, železo je nezbytné pro mnoho důležitých biologických reakcí, včetně Transport kyslíku, buněčné dýchání a syntéza DNA.Stejná vlastnost však činí přebytečné železo toxickým generováním volných radikálů, které mohou buňky poškodit nebo zničit. Systémové a buněčné hladiny železa proto musí být přísně regulovány. Většina železa (20–25 mg) je poskytována recyklací ze stárnoucích červených krvinek, které jsou fagocytovány retikuloendoteliálními makrofágy, aby se železo uchovávalo, dokud není potřeba, přičemž menší množství zajišťuje absorpce potravy v duodenu (1–2 mg) a uvolnění z jaterních zásob. Plazmatické železo, které cirkuluje vázané na transferin, je při 3 mg relativně omezené, a proto je nutné jej několikrát převrátit, aby splňovalo denní potřebu erytropoézy. Bez regulovaného mechanismu odstraňování železa jsou typické ztráty železa 1–2 mg denně, zejména při vylučování střevních a kožních buněk a menstruaci u žen v reprodukčním věku. Systémová rovnováha železa je proto udržována regulací dietní absorpce železa a uvolňování železa z úložných míst v játrech a retikuloendoteliálních makrofázích.26

Pacienti s CKD mají zvýšené ztráty železa odhadované na 1–3 g za rok u hemodialyzovaných pacientů v důsledku chronického krvácení způsobeného dysfunkcí krevních destiček spojenou s uremií, častou flebotomií a zachycením krve v dialyzačním aparátu. 23 Pacienti s CKD, zejména pacienti s hemodialýzou, mají také sníženou dietní absorpci železa. Ve skutečnosti nebylo orální železo lepší než placebo a bylo méně účinné než intravenózní podání železa při zlepšování anémie, zlepšování nebo prevenci nedostatku železa nebo snižování dávky ESA u hemodialyzovaných pacientů.27–29 Navíc mnoho pacientů s CKD dostává ESA, které vyčerpávají cirkulující železo fond železa zvýšením erytropoézy. Pacienti s CKD jsou tedy náchylní ke skutečnému nedostatku železa a suplementace železa je součástí hlavního pilíře léčby anémie u CKD. Intravenózní železo je upřednostňováno u hemodialyzovaných pacientů kvůli snížené absorpci železa ve stravě.2

Kromě skutečného nedostatku železa má mnoho pacientů s CKD funkční nedostatek železa, který se vyznačuje sníženým uvolňováním železa z tělesných zásob, které není schopno uspokojit. poptávka po erytropoéze (nazývaná také blokáda železa retikuloendoteliálních buněk). Tito pacienti mají nízkou saturaci transferinem v séru (míra cirkulujícího železa) a normální nebo vysoký sérový feritin (marker zásob železa v těle). Někteří z těchto pacientů jsou léčeni intravenózně podávaným železem, což je trend, který se podle všeho zvyšuje s nedávnou kontroverzí kolem ESA. U pacientů s vysokým obsahem feritinu v séru ≥ 500–800 ng / ml je však léčba méně jasná.2 Obavy z léčby těchto pacientů železem zahrnují nízkou účinnost a možnost nežádoucích účinků, včetně poškození tkáně zprostředkovaného oxidanty z nadměrného ukládání železa a zvýšené riziko infekce. Jedním z omezení je, že vysoký feritin v séru není specifický pro zvýšené zásoby železa v těle, protože feritin je také ovlivněn infekcí, zánětem, onemocněním jater a malignitou.2

Nedávná data naznačují, že přebytek hepcidinu může způsobovat poškození dietní absorpce železa a blokáda železa retikuloendoteliálních buněk přítomná u mnoha pacientů s CKD. Nezávisle objeveny třemi skupinami v letech 2000–2001,30–32 je hepcidin hlavním hormonem odpovědným za udržování systémové homeostázy železa.26 Produkuje se játry a vylučuje se do oběhu, 30–32 hepcidinu se váže a indukuje degradaci vývozce železa, ferroportinu, na duodenálních enterocytech, retikuloendoteliálních makrofágech a hepatocytech k inhibici vstupu železa do plazmy.33 Zánětlivé cytokiny přímo indukují transkripci hepcidinu, 26 pravděpodobně jako mechanismus k sekvestraci železa z napadajících patogenů, což vede k sekvestraci železa, hypoferremii a anémii, které jsou charakteristické mnoha chronických onemocnění včetně CKD.

Vývoj testů pro měření bioaktivního hepcidinu v posledních 2–3 letech podnítil hojnost studií zkoumajících roli nadbytku hepcidinu v anémii CKD. Četné studie nyní ukazují, že u pacientů s CKD je zvýšený hepcidin.26,34–36 Mechanismy, které se za to považují, jsou zvýšená exprese zánětlivými cytokiny a snížená renální clearance. užitečnost u pacientů s CKD ohledně stavu železa, zánětlivého stavu nebo odezvy nebo rezistence ESA. Komplikujícími faktory jsou nejednotnost měření hepcidinu různými testy37 a složitá souhra různých faktorů, které ovlivňují hladiny hepcidinu u pacientů s CKD, včetně železa, zánětu a snížené renální clearance, které mají tendenci zvyšovat hepcidin, a anémie, ESA, dialyzační clearance a hypoxie, které mají tendenci snižovat hepcidin.26

Uznání klíčové role přebytku hepcidinu při vzniku funkčního deficitu železa a anémie CKD vyvolalo zájem zaměřit se na osu hepcidin-ferroportin jako nový strategie léčby této nemoci.Blokováním hepcidinu a / nebo zvýšením aktivity ferroportinu mohou tato činidla zlepšit absorpci železa v potravě a mobilizaci železa z jeho vlastních tělních zásob, čímž minimalizují potřebu suprafyziologických dávek intravenózního železa a ESA s jejich možnými nežádoucími účinky. Důležité je, že u pacientů s CKD s nadbytkem hepcidinu se předpokládá, že velké intravenózní bolusy železa budou mít omezenou účinnost, protože velká část železa je rychle absorbována játry a izolována a zbytek, který je začleněn do červených krvinek, bude neúčinně recyklován. . Kromě toho by samotné intravenózní podání železa dále zvyšovalo hladiny hepcidinu35 a tento jev zhoršovalo. Několik zkoumaných strategií zahrnuje přímou antagonizaci hepcidinu, inhibici produkce hepcidinu, interferenci s interakcí hepcidin / ferroportin nebo stabilizaci ferroportinu.38–41 Počáteční malé studie naznačují, že zaměření na tuto cestu může zvýšit mobilizaci železa a hemoglobin na zvířecích modelech anémie chronických onemocnění .39–41 Profily vedlejších účinků a to, zda se tyto strategie osvědčí při léčbě anémie CKD u lidí, zůstávají neznámé.

Stručně řečeno, anémie CKD je multifaktoriální proces kvůli relativnímu deficitu EPO, uremickému indukované inhibitory erytropoézy, zkrácené přežití erytrocytů a neuspořádaná homeostáza železa. Nedávná práce identifikovala přebytek hepcidinu jako hlavní přispěvatel k narušené homeostáze železa a anémii CKD snížením absorpce železa v potravě a mobilizace železa z tělesných zásob (obrázek 1). Zlepšení našeho chápání molekulárních mechanismů, které jsou základem anémie CKD, je příslibem vývoje nových farmakologických látek, které se více zaměřují na základní patogenní mechanismy tohoto onemocnění pro lepší účinnost a snížení nežádoucích výsledků souvisejících s léčbou.

iv xmlns : xhtml = „http://www.w3.org/1999/xhtml“> Obrázek 1.

Schematické znázornění mechanismů, které jsou základem anémie CKD. Železo a EPO jsou klíčové pro produkci červených krvinek v kostní dřeni. Dostupnost železa je řízena jaterním hormonem hepcidinem, který reguluje absorpci železa v potravě a recyklaci železa makrofágy ze stárnoucích červených krvinek. Existuje několik zpětnovazebních smyček, které kontrolují hladiny hepcidinu, včetně železa a EPO. U pacientů s CKD (zejména u pacientů v terminálním stadiu onemocnění ledvin na hemodialýze) bylo zjištěno, že hladiny hepcidinu jsou velmi zvýšené, pravděpodobně kvůli snížené renální clearance a indukci zánětem, což vede k erytropoéze s omezeným obsahem železa. CKD také inhibuje produkci EPO ledvinami a může také vést k cirkulujícím uremicky indukovaným inhibitorům erytropoézy, zkrácení životnosti červených krvinek a zvýšení ztráty krve. Černé a šedé šipky představují normální fyziologii (černá pro železo a hormonální toky, šedá pro regulační procesy). Barevné šipky představují další účinky CKD (modrá pro aktivaci, červená pro inhibici). RBC, červené krvinky.

Zveřejnění

J.L.B. a H.Y.L. mají majetkovou účast ve startupové společnosti Ferrumax Pharmaceuticals Inc., která licencovala technologii od Massachusetts General Hospital na základě práce zde citované a popsané v předchozích publikacích.

Poděkování

JLB je částečně podporován National Institutes of Health Grants RO1 DK087727 a K08 DK-075846 a Claflin Distinguished Scholar Award od Massachusetts General Hospital. H.Y.L. je částečně podporován National Institutes of Health Grants RO1 DK-069533 a RO1 DK-071837.

Poznámky pod čarou

Publikováno online před tiskem. Datum publikace je k dispozici na www.jasn.org.

↵
1. Bright R
: Případy a pozorování: Ilustrace onemocnění ledvin doprovázeného vylučováním albuminózního moči. Guys Hosp Rep 1: 338, 1836
↵
1. KDOQINational Kidney Foundation
: KDOQI Clinical Praktické pokyny a doporučení klinické praxe pro anémii při chronickém onemocnění ledvin. Am J Kidney Dis 47: S11 – S145, 2006pmid: 16678659
↵
1. Erslev A
: Humorální regulace produkce červených krvinek. Blood 8: 349–357, 1953 pmid: 13032205
↵
1. Jacobson LO,
2. Goldwasser E ,
3. Fried W,
4. Plzak L
: Role ledvin v erytropoéze. Nature 179: 633–634, 1957, minuta: 13418752
↵
1. Miyake T,
2. Kung CK ,
3. Goldwasser E
: Čištění lidského erytropoetinu.J Biol Chem 252: 5558–5564, 1977 datum vydání: 18467
1. Lin FK,
2. Suggs S,
3. Lin CH,
4. Browne JK,
5. Smalling R,
6. Egrie JC,
7. Chen KK,
8. Fox GM,
9. Martin F,
10. Stabinsky Z,
11. Badrawi SM,
12. Lai PH,
13. Goldwasser E
: Klonování a exprese lidského genu pro erytropoetin. Proc Natl Acad Sci USA 82: 7580–7584, 1985pmid: 3865178
↵
1. Jacobs K,
2. Shoemaker C,
3. Rudersdorf R,
4. Neill SD,
5. Kaufman RJ,
6. Mufson A,
7. Seehra J,
8. Jones SS,
9. Hewick R,
10. Fritsch EF,
11. Kawakita M,
12. Shimizu T,
13. Miyake T
: Izolace a charakterizace genomových a cDNA klonů lidského erytropoetinu. Nature 313: 806–810, 1985pmid: 3838366
↵
1. Cotes PM
: Imunoreaktivní erytropoetin v séru. I. Důkazy o platnosti metody stanovení a fyziologická relevance odhadů. Br J Haematol 50: 427–438, 1982 za měsíc: 7066196
1. McGonigle RJ,
2. Wallin JD,
3. Shadduck RK,
4. Fisher JW
: Deficit erytropoetinu a inhibice erytropoézy při renální nedostatečnosti. Kidney Int 25: 437–444, 1984 pmid: 6727139
↵
1. Garcia JF,
2. Ebbe SN,
3. Hollander L,
4. Cutting HO,
5. Miller ME,
6. Cronkite EP
: Radioimunoanalýza erytropoetinu: Cirkulující hladiny u normálních a polycytemických lidí. J Lab Clin Med Med 99: 624–635, 1982 pmid: 7069267
↵
1. Sherwood JB,
2. Carmichael LD,
3. Goldwasser E
: Heterogenita cirkulujícího lidského sérového erytropoetinu. Endocrinology 122: 1472–1477, 1988 pmid: 3345722
↵
1. Cotes PM,
2. Tam RC „
3. Reed P,
4. Hellebostad M
: Imunologický zkřížený reaktant erytropoetinu v séru, který může znehodnotit radioimunoanalýzu EPO. Br J Haematol 73: 265–268, 1989 pmid: 2818943
↵
1. Eschbach JW
: Anémie chronického selhání ledvin: Patofyziologie a účinky rekombinantního erytropoetinu. Kidney Int 35: 134–148, 1989 pmid: 2651751
↵
1. Winearls CG,
2. Oliver DO,
3. Pippard MJ,
4. Reid C,
5. Downing MR,
6. Cotes PM
: Účinek lidského erytropoetinu pocházejícího z rekombinantní DNA na anémii pacientů udržovanou chronickou hemodialýzou. Lancet 2: 1175–1178, 1986, strana: 2877323
↵
1. Eschbach JW,
2. Egrie JC ,
3. Downing MR,
4. Browne JK,
5. Adamson JW
: korekce anémie v konečném stadiu onemocnění ledvin rekombinantní lidský erytropoetin. Výsledky kombinované klinické studie fáze I a II. N Engl J Med 316: 73–78, 1987, pm: 3537801
↵
1. Besarab A,
2. Bolton WK,
3. Browne JK,
4. Egrie JC,
5. Nissenson AR,
6. Okamoto DM,
7. Schwab SJ,
8. Goodkin DA
: Účinky normálu ve srovnání s nízkými hodnotami hematokritu u pacientů se srdečním onemocněním, kteří podstupují hemodialýzu a epoetin. N Engl J Med 339: 584–590, 1998pmid: 9718377
1. Parfrey PS,
2. Foley RN,
3. Wittreich BH,
4. Sullivan DJ,
5. Zagari MJ,
6. Frei D
: Dvojitě zaslepené srovnání úplné a částečné korekce anémie u pacientů s hemodialýzou bez symptomatické srdeční choroby. J Am Soc Nephrol 16: 2180–2189, 2005 pmid: 15901766
1. Singh AK,
2. Szczech L,
3. Tang KL,
4. Barnhart H,
5. Sapp S,
6. Wolfson M,
7. Reddan D
; Vyšetřovatelé sborů: Korekce anémie epoetinem alfa u chronického onemocnění ledvin. N Engl J Med 355: 2085–2098, 2006pmid: 17108343
↵
1. Pfeffer MA,
2. Burdmann EA,
3. Chen CY,
4. Cooper ME,
5. de Zeeuw D,
6. Eckardt KU,
7. Feyzi JM,
8. Ivanovich P,
9. Kewalramani R,
10. Levey AS,
11. Lewis EF,
12. McGill JB,
13. McMurray JJ,
14. Parfrey P,
15. Parving HH,
16. Remuzzi G,
17. Singh AK,
18. Solomon SD,
19. Toto R
; Vyšetřovatelé léčby: Studie s darbepoetinem alfa u diabetu typu 2 a chronického onemocnění ledvin.N Engl J Med 361: 2019–2032, 2009pmid: 19880844
↵
1. Szczech LA,
2. Barnhart HX,
3. Inrig JK,
4. Reddan DN,
5. Sapp S,
6. Califf RM,
7. Patel UD,
8. Singh AK
: Sekundární analýza dávky epoetinu-alfa ve studii CHOIR a dosažené výsledky hemoglobinu. Kidney Int 74: 791–798, 2008 pmid: 18596733
↵
1. Solomon SD,
2. Uno H,
3. Lewis EF,
4. Eckardt KU,
5. Lin J,
6. Burdmann EA,
7. de Zeeuw D,
8. Ivanovič P,
9. Levey AS,
10. Parfrey P,
11. Remuzzi G,
12. Singh AK,
13. Toto R,
14. Huang F,
15. Rossert J,
16. McMurray JJ,
17. Pfeffer MA
; Zkouška na snížení kardiovaskulárních příhod pomocí terapie Aranespem (TREAT) Vyšetřovatelé: Erytropoetická odpověď a výsledky u onemocnění ledvin a cukrovky 2. typu. N Engl J Med 363: 1146–1155, 2010pmid: 20843249
↵
1. Bennett CL,
2. Becker PS,
3. Kraut EH,
4. Samaras AT,
5. West DP
: Průnikové pokyny: Podávání látek stimulujících erytropoézu pacientům s chronickým onemocněním ledvin s rakovinou. Semin Dial 22: 1–4, 2009pmid: 19175532
↵
1. Schrier RW
1. Besarab A,
2. Ayyoub F
: Anémie u onemocnění ledvin. In: Diseases of the Kidney and Urinary Tract, edited by Schrier RW, 8. vyd., Philadelphia, Lippincott Williams and Wilkins, 2007, pp 2406–2430
↵
1. Eschbach JW Jr,
2. Funk D,
3. Adamson J,
4. Kuhn I ,
5. Scribner BH,
6. Finch CA
: Erytropoéza u pacientů se selháním ledvin podstupujících chronickou dialýzu. N Engl J Med 276: 653–658, 1967pmid: 6018456
↵
1. Vos FE,
2. Schollum JB,
3. Coulter CV,
4. Doyle TC,
5. Duffull SB,
6. Walker RJ
: Přežití červených krvinek u pacientů s dlouhodobou dialýzou. Am J Kidney Dis 58: 591–598, 2011 pmid: 21715072
↵
1. Babitt JL,
2. Lin HY
: Molekulární mechanismy regulace hepcidinu: důsledky pro anémii CKD. Am J Kidney Dis 55: 726–741, 2010pmid: 20189278
↵
1. Fudin R,
2. Jaichenko J,
3. Shostak A,
4. Bennett M,
5. Gotloib L
: Korekce uremické anémie z nedostatku železa u hemodialyzovaných pacienti: prospektivní studie. Nephron 79: 299–305, 1998 pmid: 9678430
1. Macdougall IC,
2. Tucker B,
3. Thompson J,
4. Tomson CR,
5. Baker LR,
6. Raine AE
: randomizovaný kontrolovaná studie doplňování železa u pacientů léčených erytropoetinem. Kidney Int 50: 1694–1699, 1996pmid: 8914038
↵
1. Markowitz GS,
2. Kahn GA,
3. Feingold RE,
4. Coco M,
5. Lynn RI
: Hodnocení účinnosti orální terapie železem u hemodialyzovaní pacienti dostávající rekombinantní lidský erytropoetin. Clin Nephrol 48: 34–40, 1997
↵
1. Krause A,
2. Neitz S,
3. Mägert HJ,
4. Schulz A,
5. Forssmann WG,
6. Schulz-Knappe P,
7. Adermann K
: LEAP-1, nový vysoce disulfidově vázaný lidský peptid, vykazuje antimikrobiální aktivitu. FEBS Lett 480: 147–150, 2000
1. Park CH,
2. hodnota EV,
3. Waring AJ,
4. Ganz T
: Hepcidin, močový antimikrobiální peptid syntetizovaný v játrech. J Biol Chem 276: 7806–7810, 2001 pmid: 11113131
↵
1. Pigeon C,
2. Ilyin G,
3. Courselaud B,
4. Leroyer P,
5. Turlin B,
6. Brissot P,
7. Loréal O
: Nový gen specifický pro játra myší, kódující protein homologní s lidským antimikrobiálním peptidem hepcidinem, je nadměrně exprimován během přetížení železem. J Biol Chem 276: 7811–7819, 2001 pmid: 11113132
↵
1. Nemeth E,
2. Tuttle MS,
3. Powelson J,
4. Vaughn MB,
5. Donovan A,
6. Ward DM,
7. Ganz T,
8. Kaplan J
: Hepcidin reguluje buněčný odtok železa vazbou na ferroportin a indukcí jeho internalizace. Science 306: 2090–2093, 2004
↵
1. Ganz T,
2. Olbina G,
3. Girelli D,
4. Nemeth E,
5. Westerman M
: Imunoanalýza pro lidské sérové hepcidiny.Blood 112: 4292–4297, 2008 pmid: 18689548
↵
1. Ashby DR,
2. Gale DP ,
3. Busbridge M,
4. Murphy KG,
5. Duncan ND,
6. Cairns TD,
7. Taube DH ,
8. Bloom SR,
9. Tam FW,
10. Chapman RS,
11. Maxwell PH,
12. Choi P
: Plazmatické hladiny hepcidinu jsou zvýšené, ale reagují na léčbu erytropoetinem u onemocnění ledvin. Kidney Int 75: 976–981, 2009 pmid: 19212416
↵
1. Zaritsky J,
2. Young B,
3. Wang HJ,
4. Westerman M,
5. Olbina G,
6. Nemeth E,
7. Ganz T,
8. Rivera S,
9. Nissenson AR,
10. Salusky IB
: Hepcidin – potenciální nový biomarker pro stav železa v chronické onemocnění ledvin. Clin J Am Soc Nephrol 4: 1051–1056, 2009 pmid: 19406957
↵
1. Kroot JJ,
2. Kemna EH,
3. Bansal SS,
4. Busbridge M,
5. Campostrini N,
6. Girelli D,
7. Hider RC,
8. Koliaraki V,
9. Mamalaki A,
10. Olbina G,
11. Tomosugi N,
12. Tselepis C,
13. Ward DG,
14. Ganz T,
15. Hendriks JC,
16. Swinkels DW
: Výsledky prvního mezinárodního kruhového testu pro kvantifikaci stanovení hepcidinu v moči a plazmě: potřeba standardizace. Haematologica 94: 1748–1752, 2009 pmid: 19996119
↵
1. Sun CC,
2. Vaja V ,
3. Babitt JL,
4. Lin HY
: Zaměření na osu hepcidin-ferroportin s cílem vyvinout nové strategie léčby anémie chronických onemocnění a anémie zánětu. Am J Hematol 87: 392–400, 2012pmid: 22290531
↵
1. Sasu BJ,
2. Cooke KS,
3. Arvedson TL,
4. Plewa C,
5. Ellison AR,
6. Sheng J,
7. Winters A,
8. Juan T,
9. Li H,
10. Begley CG,
11. Molineux G
: Léčba antihepcidinovými protilátkami moduluje metabolismus železa a je účinná v myším modelu anémie vyvolané zánětem. Blood 115: 3616–3624, 2010pmid: 20053755
1. Steinbicker AU,
2. Sachidanandan C,
3. Vonner AJ,
4. Yusuf RZ,
5. Deng DY,
6. Lai CS,
7. Rauwerdink KM,
8. Winn JC,
9. Saez B,
10. Cook CM,
11. Szekely BA,
12. Roy CN,
13. Seehra JS,
14. Cuny GD,
15. Scadden DT,
16. Peterson RT,
17. Bloch KD,
18. Yu PB
: Inhibice signalizace kostního morfogenetického proteinu tlumí anémii spojenou se zánětem. Blood 117: 4915–4923, 2011 pmid: 21393479
↵
1. Theurl I,
2. Schroll A ,
3. Sonnweber T,
4. Nairz M,
5. Theurl M,
6. Willenbacher W,
7. Eller K ,
8. Vlk D,
9. Seifert M,
10. Sun CC,
11. Babitt JL,
12. Hong CC ,
13. Menhall T,
14. Gearing P,
15. Lin HY,
16. Weiss G
: farmakologický inhibice exprese hepcidinu zvrací anémii chronického onemocnění u potkanů. Blood 118: 4977–4984, 2011 pmid: 21393479

admin