Inflamação granulomatosa

PONTO DE VISTA

Ponto de vista. Inflamação granulomatosa

T. de Brito; MF Franco

COMENTÁRIOS GERAIS

A inflamação granulomatosa pode ser definida como um tipo de inflamação crônica em que uma coleção compacta de células do sistema fagocitário mononuclear 37, principalmente macrófagos ativados e células derivadas de são predominantes 1, 39. Essas células estão agregadas em lesões focais bem demarcadas e a designação granuloma (grânulo + oma = tumor) deriva desse aspecto peculiar. Além disso, os granulomas geralmente contêm uma mistura de outras células, especialmente linfócitos e células plasmáticas, e, dependendo do estágio, fibroblastos39. Os eosinófilos geralmente estão presentes em granulomas parasitários e fúngicos.

O termo macrófago ativado implica que um aumento na atividade funcional do macrófago ocorreu ou que uma nova atividade funcional apareceu. Monócitos recém-chegados são inicialmente células simples que aumentam progressivamente seu conteúdo de eucromatina nuclear, desenvolvem nucléolos proeminentes, citoplasma extenso, ribossomos livres, abundante aparelho de Golgi, grandes lisossomos e finalmente adquirem a morfologia dos chamados macrófagos ativados.

O sistema fagocítico mononuclear definido por VAN FURTH et al. 37 evoluiu a partir do conceito de sistema retículo-endotelial elaborado por ASCHOFF e colaboradores 4 e compreende o grupo de células mononucleares altamente fagocíticas e seus precursores amplamente distribuídos no corpo; eles compartilham muitas características morfológicas e funcionais e se originam da medula óssea. Macrófagos, monócitos, promonócitos, monoblastos, células de Kupffer, microglia e osteoclastos são todos componentes do sistema 27.

Macrófagos se originam de precursores da medula óssea via monócitos circulantes por meio de um processo de maturação que é acompanhado por alterações morfológicas e funcionais ; o processo continua mesmo quando os macrófagos entram nos tecidos, onde também são chamados de histiócitos 1. O tempo de renovação na maioria dos casos é de cerca de uma a duas semanas 27. A produção de monócitos está sob controle de feedback; macrófagos periféricos e linfócitos secretam fatores que têm ações estimuladoras e inibitórias na proliferação de células-tronco na medula óssea. Embora a exsudação pareça ser de longe a fonte mais importante de macrófagos na reação inflamatória, a proliferação histiocítica local ocorre 1, 39.

Todos os fatores granulomatogênicos compartilham uma propriedade básica, a saber, eles são materiais pouco degradáveis. Assim, a inflamação granulomatosa pode ser considerada como uma resposta a patógenos e irritantes persistentes de origem exógena ou endógena 21. Os materiais solúveis, no entanto, também podem produzir granulomas quando se combinam com macromoléculas endógenas para formar compostos insolúveis e não degradáveis 29.

TIPOS DE GRANULOMA

Os granulomas se dividem em dois grupos, a saber: corpo estranho ou células de baixa renovação e epitelióides, hipersensibilidade 12 ou tipos de células de alta renovação 38.

Um agente indutor é frequentemente reconhecível em granulomas de corpo estranho, geralmente fagocitados por macrófagos e células gigantes de corpo estranho. O granuloma de corpo estranho é um granuloma mal organizado com agregados focais de macrófagos misturados com poucos linfócitos e células plasmáticas. As células epitelioides são escassas ou ausentes. A cinética celular mostra que há um baixo turnover de macrófagos; as poucas células que estão morrendo são substituídas por novos recrutas da circulação ou pela proliferação celular local. Os macrófagos dessas lesões de baixa renovação sobrevivem de 4 a 8 semanas 1. Os agentes granulomatogênicos, embora pouco degradáveis, são relativamente inertes e não tóxicos para as células. Os mecanismos imunológicos são de menor importância na patogênese dos granulomas de corpo estranho, que podem ser considerados “granulomas fagocíticos”. Macrófagos e células gigantes de corpo estranho são freqüentemente vistos em oposição ao agente indutor, que é freqüentemente observado internalizado pela célula gigante. Duas categorias de células gigantes podem ser distinguidas por suas características morfológicas que podem ser vistas tanto em granulomas de corpo estranho quanto em granulomas epitelioides, mas em diferentes proporções: a célula gigante de corpo estranho que mostra núcleos dispersos aleatoriamente por todo o citoplasma de forma desorganizada, e predomina nos estranhos granuloma do corpo e o tipo de célula de Langhans que mostra núcleos localizados nas margens das células e é visto no granuloma epitelioide 1. Ambas as células se originam da fusão de macrófagos ao invés da divisão nuclear e provavelmente resultam da tentativa de dois ou mais macrófagos para fagocitar um partícula única, o que resulta na fusão de suas membranas plasmáticas. Células gigantes de corpo estranho amadurecem em células de Langhans, provavelmente por movimentos do citoesqueleto intracelular 1.Os filamentos de actina são demonstrados em macrófagos e células gigantes na periferia da célula e em microtúbulos que se irradiam do citoplasma perinuclear para o periférico. Os filamentos de actina são elementos importantes para a função fagocitária dessas células. A distribuição dos componentes do citoesqueleto dessas células pode ser característica de células errantes livres, uma vez que é observada em outras células livres, como leucócitos polimorfonucleares e fibroblastos 6.

Pelo menos uma citocina, a proteína quimioatrativa de monócitos 1 (MCP-1), que é liberado pelos monócitos após a fagocitose 18, pode estar envolvido na formação do granuloma de corpo estranho. Os monócitos humanos têm receptores de alta afinidade para MCP e a liberação dessa citocina por macrófagos que ingeriram material de natureza bioquímica ou biológica causa mais recrutamento de monócitos e ativação celular.

Granulomas epitelióides ou de hipersensibilidade são granulomas de alta renovação produzidos por irritantes que são prejudiciais aos macrófagos, como a sílica e agentes infecciosos. Nestes granulomas, uma alta taxa de recrutamento e divisão local de macrófagos são observados para compensar o tempo de vida relativamente curto (geralmente apenas alguns dias) e a alta taxa de morte dessas células dentro da lesão 1. O agente causador, quando presente, é detectado apenas em uma pequena proporção de células fagocíticas, geralmente no centro do granuloma. Os granulomas epitelioides consistem em uma coleção coesa de células que variam de macrófagos fagocíticos e ativados a células epitelioides. As células epitelioides se organizam em camadas ou formam agregados discretos na parte central da lesão ou ao redor de áreas necróticas. Eles se originam de precursores de macrófagos e têm um núcleo eucromatina alongado, nucléolos conspícuos e um citoplasma abudante com retículo endoplasmático proeminente e poucos lisossomas. As células parecem estar intimamente associadas e são interligadas por pseudópodes em matrizes semelhantes a zíper, mas sem especialização juncional. As células epitelioides apresentam grande número de vacúolos secretores de coloração pálida no citoplasma e pouca evidência de atividade fagocítica 29. Os vacúolos não contêm fosfatase ácida, sugerindo que não são de origem lisossomal. Além disso, há evidências de que a expressão de receptores imunes de superfície (Fc e C3b) vistos em macrófagos é consideravelmente reduzida ou ausente nas células epitelioides. Em um estágio inicial, os granulomas epitelioides mostram uma mistura de macrófagos, poucas células epitelioides e linfócitos. Os linfócitos no centro do granuloma são principalmente linfócitos T CD4 (indutores auxiliares )29. Quando o granuloma amadurece, um halo de linfócitos B e principalmente CD8 (supressor-citotóxico) de linfócitos T é observado na periferia junto com fibroblastos. Presume-se que esses linfócitos T e B representem expansão clonal progressiva específica para o (s) antígeno (s) presente (s) no granuloma. Células gigantes, principalmente do tipo Langhans, são detectadas principalmente no centro da lesão. Eles podem expressar receptores de superfície Fc e C3b encontrados em macrófagos e são capazes de fagocitar bactérias e fungos.

IMUNOPATOGÊNESE DO GRANULOMA ESQUISTOSSÔMICO

Dentre os granulomas epitelióides humanos e experimentais, a imunopatogênese do granuloma esquistossômico é uma das mais bem estudadas. A esquistossomose mansoni representa a primeira forma de inflamação granulomatosa que tem se mostrado claramente de origem imunológica7,8,38. Sua formação é principalmente uma manifestação de imunidade mediada por células (CMI), conforme demonstrado por transferência passiva, associação com outras formas de CMI e resposta a medidas imunossupressoras 7, 8, 38. Ovos esquistossomóticos possuem uma casca fenestrada e tem sido sugerido que materiais antigênicos secretados pelo embrião em seu interior podem atravessar a casca através dos poros. Os prováveis eventos que levam ao granuloma de ovo esquistossomótico começam com células apresentadoras de antígenos (APC), principalmente macrófagos, expressando antígenos de histocompatibilidade maior (MHC) de classe II, interagindo com linfócitos T com produção de citocinas.

Neste estágio, o interferon gama (gama-IFN) parece regular positivamente a exibição do MHC de classe II no APC e a indução de citocinas, como a produção de interleucina 1 (I11) e fator de necrose tumoral (TNF) por macrófagos 20. A doença em sinergismo com TNF desempenha um papel importante na indução de granuloma in vitro30,36. Outras citocinas, como a MCP-1, amplificam a resposta inflamatória e o recrutamento de macrófagos estimulados. Dados experimentais mostraram recentemente que as citocinas de células T, como I1-2 e I1-4, parecem desempenhar um papel pró-inflamatório na formação do granuloma, enquanto o gama-IFN modula negativamente sua formação durante a fase de pico 20. No granuloma esquistossômico, os eosinófilos podem ser parte da reação CMI e seu esgotamento retarda a destruição do ovo. Os macrófagos estimulados evoluem para células epitelioides e gigantes. Linfócitos e células plasmáticas formam um halo ao redor do granuloma.Diferentes graus de síntese de colágeno devido a uma interação de macrófagos e linfócitos com fibroblastos também podem ser vistos na periferia do granuloma7,8. Tanto evidências humanas quanto experimentais9,10 sugeriram que durante a fase inicial da inflamação granulomatosa, a resposta consiste de macrófagos ativados, poucas células epitelioides e gigantes misturadas com linfócitos T CD4 (indutores auxiliares) que não conseguem isolar completamente o (s) antígeno (s) presente (s) no centro do granuloma. À medida que o granuloma amadurece, o (s) antígeno (s) ficam restritos ao miracídio e as imunoglobulinas, principalmente da classe IgG, são detectadas na periferia, correspondendo ao halo inflamatório, onde são observadas células produtoras de imunoglobulinas. As células epitelioides atuam como uma barreira entre os antígenos no centro e os anticorpos produzidos pelos linfócitos B no halo inflamatório periférico; portanto, essas células desempenham um papel crítico na inflamação granulomatosa. A lenta permeação de antígenos e anticorpos, que provavelmente ocorre por todo o granuloma, permite a neutralização do antígeno em pequenas doses, evitando assim a formação local de grandes imunocomplexos que produziriam lesão tecidual marcada pela ativação do complemento. Os pequenos complexos antígeno-anticorpo formados podem ser removidos por macrófagos locais 9, 10 (Fig. 1). Embora o papel deletério da inflamação granulomatosa, por meio da secreção de substâncias destruidoras de tecidos por sua população de células, tenha sido amplamente estudado 8, agora parece que a formação do granuloma é intrinsecamente favorável ao hospedeiro. Visto como um todo, o granuloma de ovo esquistossômico pode ser considerado uma estrutura eficiente que bloqueia antígeno (s) e substâncias nocivas produzidas localmente por meio de uma resposta imunológica mista, principalmente celular, mas também mediada por anticorpos locais 9, 10.

IMUNOPATOGÊNESE DO GRANULOMA P. BRASILIENSIS

O granuloma de P. brasiliensis é geralmente centrado em torno de uma ou mais células fúngicas e é composto de células gigantes e células epitelioides; portanto, é um granuloma epitelioide. Leucócitos polimorfonucleares podem ser observados próximos aos fungos na área central; circundando o granuloma, há um halo de células mononucleares. Os granulomas podem mostrar necrose central do tipo coagulativo, além de supuração central 15.

Vários achados em paracoccidioidomicose humana e experimental indicaram que o granuloma paracoccidioidal pode representar uma resposta imunossuficiente do hospedeiro ao fungo . A paracoccidioidomicose apresenta duas formas clínicas polares, a saber, o pólo hiperérgico que se caracteriza por infecção localizada, resposta imune celular persistente e um granuloma epitelióide compacto, e o pólo anérgico que é representado por infecção disseminada, imunidade celular diminuída e solta, rica em parasitas, granulomatosa inflamação. O tipo de reação hiperérgica é tipicamente visto em pacientes com manifestações de “ides” ou com a forma sarcoídica da doença. O pólo anérgico no qual os granulomas não têm capacidade de matar as células fúngicas é reproduzido em camundongos atímicos e também em pacientes com AIDS 15, 16, 17, 24.

A microanatomia dos granulomas de P. brasiliensis foi investigado pelo uso de técnicas imunohistoquímicas e anticorpos monoclonais para subconjuntos de linfócitos T. Granulomas de P. brasiliensis, tanto em pacientes como em camundongos infectados experimentalmente, apresentam um manto periférico de células T ao redor de agregados centrais de macrófagos. A maioria dos linfócitos possui fenótipo T helper com poucas células supressoras CD8 +, indicando que essas células estão ativamente envolvidas na patogênese das lesões e no controle da doença. No granuloma, a maioria dos macrófagos coram para lisozima, o que mostra sua natureza secretora e a potencialidade de liberar produtos microbicidas no milieu do granuloma 25. Níveis elevados de TNF e enzima conversora de angiotensina foram documentados em pacientes com paracoccidioidomicose 22, 23, 33; a liberação local desses produtos pode estar envolvida na regulação da inflamação granulomatosa, como sugerido para sarcoidose, histoplasmose e hanseníase. Parece que na paracoccidioidomicose, o TNF pode atuar como um imunomodulador capaz de aumentar e amplificar a resposta imune e promover a morte do parasita mediada por macrófagos 14, 33. No halo periférico, há uma população de células que se coram para S-100 proteína (APC). A presença de APC em estreita associação com os linfócitos T helper no granuloma pode favorecer a interação entre essas células com a liberação de fatores estimuladores de células T, como o I12. Linfocinas liberadas por linfócitos ativados podem atrair, fixar e ativar macrófagos nos focos inflamatórios. Os macrófagos ativados podem, então, mostrar matança aumentada de P. brasiliensis, secretar citocinas e posteriormente se diferenciar em células epitelioides 15, 25.Além disso, as citocinas amplificam a defesa natural do hospedeiro contra o parasita, conforme documentado por sua capacidade de aumentar a atividade fungicida dos neutrófilos, que são células freqüentemente encontradas ao redor das células fúngicas, no centro do granuloma 15. Os produtos fúngicos podem por si próprios estimular macrófagos secretar citocinas capazes de induzir a transformação de células epitelioides; essas células, no entanto, na ausência de uma resposta imune são menos eficientes no bloqueio da proliferação do parasita 5,24.

Um fator desativador de macrófagos derivado de células epilhelióides (ECD-MDF) foi recentemente descrito que exerce por um mecanismo de feedback um efeito supressor sobre o macrófago ativado, a principal célula efetora do sistema imunológico 21. Essas descobertas demonstram que os macrófagos podem ser modulados em duas direções diferentes de atividade. Primeiro, o conhecido processo de ativação celular, que aumenta a capacidade microbicida e tumoricida da célula. Em segundo lugar, eles podem ser modulados para secretar fatores que inibem a ativação de macrófagos, controlando a cicatrização do tecido, por um lado, e facilitando a persistência de agentes nos tecidos, por outro. 21.

As células natural killer (NK) são outra célula componente identificado no granuloma paracoccidioidal. Eles mostraram limitar o crescimento de P. brasiliensis em cultura, sugerindo que eles podem desempenhar um papel defensivo na paracoccidioidomicose. Sua atividade citotóxica é significativamente menor em pacientes com paracoccidioidomicose, fato interpretado como mecanismo de escape do fungo 28.

Os granulomas de P. brasiliensis também são caracterizados por um grande número de plasmócitos secretores de IgG na periferia . Além disso, depósitos de IgG e C3 na parede celular do P. brasiliensis são achados comuns dentro do granuloma, sugerindo uma participação desses componentes humorais no bloqueio da difusão antigênica e até mesmo da sobrevivência do fungo 15,25. Captura de antígenos fúngicos dentro de macrófagos em Granulomas de P. brasiliensis também podem ser demonstrados por técnicas de imunohistoquímica, utilizando um anti-P. anticorpo brasiliensis 15, 25.

Outra abordagem para o estudo da morfogênese do granuloma paracoccidioidal tem sido observar a atividade indutora de granuloma de componentes químicos das células do P. brasiliensis. A inoculação intravenosa de lipídios extraídos de células de levedura em camundongos, na forma de partículas de carvão revestidas, induz uma intensa reação granulomatosa pulmonar ao redor das partículas. As frações ativas eram compostas principalmente por ácidos graxos livres e triglicerídeos. Os dados sugerem que a formação do processo granulomatoso pode depender da composição química do agente que atrairia e organizaria os macrófagos em torno das células parasitas 32.

Um estudo semelhante foi realizado com os polissacarídeos da parede celular de células de levedura. A inoculação intravenosa de uma fração solúvel em ácido e alcalino-solúvel, obtida após a extração lipídica das paredes das células de levedura, induz um intenso infiltrado celular polimorfonuclear nos pulmões de camundongos em estágio inicial; posteriormente, o infiltrado celular é composto predominantemente por células mononucleares grandes e compactas, com tendência à organização e maturação em células epitelioides. Além disso, a inoculação intraperitoneal da fração estimula os macrófagos peritoneais, sugerindo que o componente polissacarídeo pode desempenhar um papel importante na paracoccidioidomicose2,31. A presença dos componentes lipídico e polissacarídeo do fungo devido à multiplicação de P. brasiliensis nos sítios lesionais fornece elementos para a compreensão de alguns aspectos da resposta inflamatória observada na paracoccidioidomicose, como o fluxo de neutrófilos observado após a apresentação e multiplicação do fungo, a presença de supuração no centro do granuloma e o exsudato rico em macrófagos organizado como granulomas epitelioides 2, 15, 31.

Outros estudos investigaram a capacidade de estimulação do granuloma dos componentes solúveis do P. brasiliensis em animais com e sem imunização específica prévia. Em camundongos imunizados injetados i. v. com partículas de bentonita revestidas com antígenos de P. brasiliensis, a área inflamatória ao redor dos pequenos vasos pulmonares é significativamente maior do que em animais não imunizados. Além disso, o processo inflamatório evolui para granulomas epitelioides totalmente desenvolvidos, conforme visto pela microscopia eletrônica que mostra macrófagos com bordas citoplasmáticas caracteristicamente interdigitadas. Esse achado reforça a importância da imunidade celular na gênese dos granulomas epitelioides na paracoccidioidomicose 15.

No geral, a abordagem para a compreensão dos granulomas de P. brasiliensis considerou linfócitos T ou macrófagos como células centrais em a morfogênese do processo inflamatório.É mais provável que ambas as células individualmente e sinergicamente desempenhem um papel importante no desenvolvimento dos granulomas por meio da liberação de mediadores inflamatórios que ativam mecanismos de defesa do hospedeiro contra o parasita.

PAPEL DA RESPOSTA IMUNE NA FORMAÇÃO DE GRANULOMA

Um papel primordial do CMI na formação de granuloma tem sido enfatizado na literatura. No entanto, complexos de anticorpo antígeno insolúvel são capazes de produzir inflamação granulomatosa em condições experimentais 35. Além disso, granulomas supurativos, uma forma distinta de reação inflamatória do tecido, encontrada em vários processos infecciosos, como doença da arranhadura do gato, linfo-granuloma venéreo, tuberculose atípica, Yersinia linfadenite e tularemia, mantenha uma relação próxima com os linfócitos B; pode ocorrer secreção local de imunoglobulinas específicas, com subsequente formação de complexos imunes que podem recrutar neutrófilos por meio da ativação do complemento 13. Foi sugerido que durante uma fase inicial da formação do granuloma supurativo há uma fase inicial da resposta imune mediada por células T .

Anormalidades na reação imune podem estar associadas ao desenvolvimento de uma resposta imune mediada por macrófagos independente de T, resultando no recrutamento e ativação de células B monocitóides dentro dos granulomas 13. Eventos semelhantes podem ocorrer em pacientes imunossuprimidos; a predominância de uma resposta humoral com a formação de complexos insolúveis antígeno-anticorpo pode ser a base para a resposta granulomatosa incompleta observada nesses pacientes e também ocasionalmente em camundongos atímicos.

A imunopatogênese experimental de granulomas de ovo de S. japonicum pode diferir, pelo menos em seus eventos anteriores, daquela de S. mansoni. Ovos de S. japonicum são produzidos em grandes agregados, enquanto os ovos de S. mansoni entram nos tecidos isoladamente. As lesões na esquistossomose japônica são constituídas por abscessos eosinofílicos, que aparecem logo após a postura dos ovos; necrose e infiltração de células plasmáticas são vistas tanto nos granulomas quanto na inflamação periportal 38. Dados recentes 19 mostraram uma hipersensibilidade do tipo Arthus, que é uma resposta mediada pelo complemento, e um tipo imediato de hipersensibilidade que é uma interleucina-4- reação induzida, ocorrendo precocemente em granulomas de ovo de S. japonica; essas reações podem estar relacionadas ao acúmulo de eosinófilos, necrose e infiltração de células plasmáticas. Posteriormente, surge uma forte reação CMI, que corresponde aos estágios de granuloma e fibrótico. Além disso, foi demonstrado que os componentes celulares que participam na formação do ovo-granuloma diferem muito de acordo com os tecidos envolvidos 19.

Em conclusão, parece que a imunopatogênese do granuloma de alto turnover não é único. Os fatores do hospedeiro e do parasita interagem para estimular a imunopatogênese de um complexo insolúvel antígeno-anticorpo ou um CMI. A falha do sistema CMI pode alterar a forma como os granulomas de alta rotatividade são formados. Em muitos granulomas epitelioides, a resposta humoral local associada é possivelmente importante como mecanismo de defesa (Fig. 2).

NECROSE E FIBROSE DO GRANULOMA

A inflamação granulomatosa freqüentemente resulta em dano ao tecido durante a fase ativa, devido a produtos secretores locais de macrófagos e neutrófilos. A tuberculose é um modelo de granuloma epitelioide de alta renovação imunomediada, que freqüentemente apresenta necrose extensa, geralmente no centro do granuloma. A necrose caseosa na tuberculose é considerada como tendo uma base imunológica 11. Na lesão tuberculosa inicial, há pouca morte celular ou necrose do tecido. Os bacilos da tuberculose se multiplicam dentro dos macrófagos do tecido em um estado de simbiose até o momento em que ocorre uma resposta imune. Uma população de linfócitos T exsudados clonalmente aparece então em resposta a antígenos específicos do bacilo da tuberculose. São produzidas citocinas quimiotáticas para macrófagos e linfócitos que levam à agregação de macrófagos e ativação local com fagocitose e morte de bacilos. Em condições experimentais, parece que, em granulomas induzidos por BCG, células T CD4 + específicas do antígeno e seus produtos são necessários para que os macrófagos adquiram a função micobactericida que lhes permite controlar a infecção 26. CMI é, portanto, uma reação imunológica favorável para o hospedeiro que aparece quando há uma baixa concentração local de antígeno (s). Por outro lado, uma alta concentração local de antígeno (s) acelera o acúmulo e ativação de linfócitos e macrófagos no local de deposição de antígeno e pode causar caseificação e liquefação 11. A liquefação é devido à lise de proteínas, lipídios e componentes de ácido nucleico do caseum por enzimas hidrolíticas de macrófagos e granulócitos. A liquefação perpetua a doença em humanos, pois o caseum liquefeito facilita a disseminação da doença 11.

Em outros granulomas parasitários onde necrose central é observada, como aqueles da leishmaniose cutânea, provavelmente mecanismos patogenéticos semelhantes são responsáveis pelo dano tecidual 34.

No entanto, outros fatores além do CMI também produzem necrose. Substâncias como a sílica são tóxicas para macrófagos e causam necrose por vazamento de enzimas lisossomais 1.

A fibrose é um evento terminal comum da inflamação granulomatosa. Granulomas do tipo corpo estranho não imunológicos, de baixa renovação, estimulam a menor quantidade de produção de colágeno. Por outro lado, nos granulomas de alto turnover, nos quais o CMI é de considerável importância, a fibrogênese é marcada e provavelmente relacionada a uma ação direta de citocinas produzidas por células do granuloma, principalmente linfócitos T e macrófagos 8.

No granuloma esquistossomótico e na deposição de tecido conjuntivo portal subsequente, alterações histológicas sugestivas de degradação da matriz de colágeno foram descritas 3, mostrando que a fibrose pode ser parcialmente reversível.

AGRADECIMENTOS

Agradecemos ao Prof. Mario Rubens Montenegro pela revisão do manuscrito e pelos valiosos conselhos científicos. Os autores também desejam agradecer a Srta. Maria Elí P. de Castro pela ajuda de secretariado.

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39. WILLIAMS, G.T. & WILLIAMS, W.J. – Inflamação granulomatosa – uma revisão. J. clin. Path., 36: 723-733, 1983.

Endereço para correspondência:
Dr. Thales de Brito – Faculdade de Medicina da USP – Departamento de Patologia
Av. Dr. Arnaldo-455
01246-903 S. Paulo, S.P. – Brasil