Zapalenie ziarniniakowe

PUNKT WIDZENIA

Punkt widzenia. Zapalenie ziarniniakowe

T. de Brito; MF Franco

KOMENTARZE OGÓLNE

Ziarniniakowe zapalenie można zdefiniować jako rodzaj przewlekłego zapalenia, w którym zwarty zbiór komórek jednojądrzastego układu fagocytów 37, głównie aktywowanych makrofagów i komórek pochodzących z przeważają 1, 39. Komórki te są agregowane w dobrze odgraniczone zmiany ogniskowe, a określenie ziarniniak (ziarniniak + oma = guz) wywodzi się z tego szczególnego aspektu. Ponadto ziarniniaki zwykle zawierają domieszkę innych komórek, zwłaszcza limfocytów i komórek plazmatycznych oraz, w zależności od stopnia zaawansowania, fibroblasty39. Eozynofile są zwykle obecne w ziarniniakach pasożytniczych i grzybiczych.

Termin aktywowany makrofag oznacza, że nastąpił wzrost aktywności funkcjonalnej makrofaga lub pojawiła się nowa aktywność funkcjonalna. Nowo przybyłe monocyty są początkowo prostymi komórkami, które stopniowo zwiększają zawartość jądrowej euchromatyny, rozwijają wybitne jąderka, rozległą cytoplazmę, wolne rybosomy, obfity aparat Golgiego, duże lizosomy i ostatecznie uzyskują morfologię tzw. Aktywowanych makrofagów.

Jednojądrowy układ fagocytarny zdefiniowany przez VAN FURTH et al. 37 wyewoluował z koncepcji układu siateczkowo-śródbłonkowego opracowanej przez ASCHOFF i współpracowników 4 i obejmuje grupę wysoce fagocytarnych komórek jednojądrzastych i ich prekursorów, które są szeroko rozpowszechnione w organizmie; mają wiele wspólnych cech morfologicznych i funkcjonalnych i pochodzą ze szpiku kostnego. Makrofagi, monocyty, promonocyty, monoblasty, komórki Kupffera, mikroglej i osteoklasty są składnikami systemu 27.

Makrofagi powstają z prekursorów szpiku kostnego poprzez krążące monocyty w procesie dojrzewania, któremu towarzyszą zmiany morfologiczne i funkcjonalne ; proces trwa nawet wtedy, gdy makrofagi dostają się do tkanek, gdzie nazywane są również histiocytami 1. W większości przypadków czas wymiany wynosi około jednego do dwóch tygodni 27. Produkcja monocytów jest kontrolowana przez sprzężenie zwrotne; obwodowe makrofagi i limfocyty wydzielają czynniki, które mają zarówno działanie stymulujące, jak i hamujące proliferację komórek macierzystych w szpiku kostnym. Chociaż wysięk wydaje się być zdecydowanie najważniejszym źródłem makrofagów w reakcji zapalnej, występuje miejscowa proliferacja histiocytów 1, 39.

Wszystkie czynniki ziarniniakotwórcze mają jedną podstawową właściwość, a mianowicie są materiałami słabo rozkładalnymi. Zatem zapalenie ziarniniakowe może być traktowane jako odpowiedź na patogeny i uporczywe czynniki drażniące pochodzenia egzogennego lub endogennego 21. Jednak materiały rozpuszczalne mogą również powodować ziarniniaki, gdy łączą się z endogennymi makrocząsteczkami, tworząc nierozpuszczalne, nierozpuszczalne związki 29.

RODZAJE GRANULOMA

Ziarniniaki dzielą się na dwie grupy: ciała obce lub komórki o niskim obrocie i komórki nabłonkowe, typy komórek z nadwrażliwością 12 lub komórki o wysokim obrocie 38.

Czynnik indukujący jest często rozpoznawalny w ziarniniakach ciała obcego, zwykle fagocytowanych przez makrofagi i komórki olbrzymie ciała obcego. Ziarniniak ciała obcego jest słabo zorganizowanym ziarniniakiem z ogniskowymi skupiskami makrofagów zmieszanymi z kilkoma limfocytami i komórkami plazmatycznymi. Komórki nabłonkowe są nieliczne lub nieobecne. Kinetyka komórkowa pokazuje, że istnieje niski obrót makrofagów; kilka umierających komórek zostaje zastąpionych przez nowych rekrutów z krążenia lub przez lokalną proliferację komórek. Makrofagi tych zmian o niskiej rotacji przeżywają 4-8 tygodni 1. Środki ziarniniakogenne, chociaż słabo rozkładalne, są stosunkowo obojętne i nietoksyczne dla komórek. Mechanizmy immunologiczne mają mniejsze znaczenie w patogenezie ziarniniaków ciała obcego, które można nazwać „ziarniniakami fagocytarnymi”. Makrofagi i komórki olbrzymie ciała obcego są często widziane przyłożone do czynnika indukującego, który często jest internalizowany przez komórkę olbrzymią. Dwie kategorie komórek olbrzymich można rozróżnić na podstawie ich cech morfologicznych, które można zaobserwować zarówno w ciałach obcych, jak i ziarniniakach nabłonka, ale w różnych proporcjach: komórka olbrzymia ciała obcego, w której jądra są losowo rozproszone w cytoplazmie w sposób zdezorganizowany i dominuje w obcym ziarniniak ciała i typ komórek Langhansa, który wykazuje jądra zlokalizowane na obrzeżach komórek i jest widoczny w ziarniniaku nabłonkowym 1. Obie komórki pochodzą raczej z fuzji makrofagów niż podziału jądra i prawdopodobnie są wynikiem próby dwóch lub więcej makrofagów w celu fagocytozy pojedyncza cząsteczka, co powoduje fuzję ich błon plazmatycznych. Komórki olbrzymie ciała obcego dojrzewają do komórek Langhansa, prawdopodobnie w wyniku ruchów wewnątrzkomórkowego cytoszkieletu 1.Włókna aktynowe uwidaczniają się zarówno w makrofagach, jak i komórkach olbrzymich na obrzeżach komórek oraz w mikrotubulach promieniujących z jądra okołojądrowego do cytoplazmy obwodowej. Włókna aktynowe są ważnymi elementami dla funkcji fagocytarnej tych komórek. Rozmieszczenie składników cytoszkieletu tych komórek może być charakterystyczne dla swobodnie wędrujących komórek, ponieważ jest widoczne w innych wolnych komórkach, takich jak leukocyty polimorfojądrowe i fibroblasty 6.

Co najmniej jedna cytokina, białko przyciągające chemo monocytów 1 (MCP-1), który jest uwalniany przez monocyty po fagocytozie 18, może być zaangażowany w tworzenie ziarniniaka ciała obcego. Ludzkie monocyty mają receptory o wysokim powinowactwie do MCP, a uwolnienie tej cytokiny przez makrofagi, które połknęły materiał o charakterze biochemicznym lub biologicznym, powoduje dalszą rekrutację monocytów i aktywację komórek.

Ziarniniaki nabłonkowe lub z nadwrażliwości to ziarniniaki o dużej rotacji wytwarzane przez czynniki drażniące, które są szkodliwe dla makrofagów, takich jak krzemionka i czynniki zakaźne. W tych ziarniniakach obserwuje się wysoki wskaźnik rekrutacji i miejscowego podziału makrofagów, aby zrekompensować stosunkowo krótki okres życia (zwykle tylko kilka dni) i wysoką śmiertelność tych komórek w obrębie zmiany 1. Czynnikiem sprawczym, jeśli jest obecny, jest wykrywane tylko w niewielkiej części komórek fagocytarnych, zwykle w centrum ziarniniaka. Ziarniniaki nabłonkowe składają się ze spójnego zbioru komórek, od fagocytarnych i aktywowanych makrofagów po komórki nabłonkowe. Komórki nabłonkowe układają się w warstwy lub tworzą odrębne skupiska w centralnej części zmiany lub wokół obszarów martwiczych. Pochodzą z prekursorów makrofagów i mają wydłużone jądro euchromatyny, wyraźne jąderko i odlewającą cytoplazmę z widoczną siateczką endoplazmatyczną i kilkoma lizosomami. Wydaje się, że komórki są ze sobą ściśle powiązane i są połączone przez pseudopody w układach przypominających zamki błyskawiczne, ale bez specjalizacji połączeń. Komórki nabłonkowe wykazują dużą liczbę bladych wakuoli wydzielniczych wybarwiających się w cytoplazmie i niewiele dowodów na aktywność fagocytarną 29. Wakuole nie zawierają kwaśnej fosfatazy, co sugeruje, że nie są one pochodzenia lizosomalnego. Ponadto istnieją dowody na to, że ekspresja powierzchniowych receptorów odpornościowych (Fc i C3b) obserwowana w makrofagach jest znacznie zmniejszona lub nie występuje w komórkach nabłonka. Na wczesnym etapie ziarniniaki nabłonkowe wykazują domieszkę makrofagów, nieliczne komórki nabłonkowe i limfocyty. Limfocyty w centrum ziarniniaka są głównie limfocytami T CD4 (pomocniczy induktor )29. Kiedy ziarniniak dojrzewa, na obwodzie obserwuje się halo limfocytów T B i głównie limfocytów T CD8 (supresorowo-cytotoksycznych) wraz z fibroblastami. Zakłada się, że te limfocyty T i B reprezentują postępującą ekspansję klonalną specyficzną dla antygenu / ów obecnych w ziarniniaku. Olbrzymie komórki, głównie typu Langhansa, są wykrywane głównie w centrum zmiany. Mogą wyrażać receptory powierzchniowe Fc i C3b występujące w makrofagach i są zdolne do fagocytozy bakterii i grzybów.

IMMUNOPATOGENEZA GRANULOMA SCHISTOSOMALNEGO

Wśród eksperymentalnych i ludzkich ziarniniaków nabłonkowych immunopatogeneza ziarniniaka schistosomalnego należy do najlepiej zbadanych. Schistosomatiasis mansoni jest pierwszą postacią ziarniniakowego zapalenia, co do którego wyraźnie wykazano, że ma pochodzenie immunologiczne7, 8, 38. Jego powstanie jest przede wszystkim przejawem odporności komórkowej (CMI), co wykazano w biernym transferze, powiązaniu z innymi formami CMI i odpowiedź na środki immunosupresyjne 7, 8, 38. Jaja schistosomów posiadają fenestrowaną skorupkę i sugeruje się, że substancje antygenowe wydzielane przez zarodek mogą przenikać przez nią przez pory. Prawdopodobne zdarzenia prowadzące do ziarniniaka schistosomalnego jaja rozpoczynają się od komórek prezentujących antygen (APC), głównie makrofagów, wyrażających główne antygeny zgodności tkankowej (MHC) klasy II, oddziałujących z limfocytami T z wytwarzaniem cytokin.

Na tym etapie interferon gamma (gamma-IFN) wydaje się zwiększać wyświetlanie MHC klasy II na APC i indukcję cytokin, takich jak interleukina 1 (I11) i produkcja czynnika martwicy nowotworu (TNF) przez makrofagi 20. Choroba w synergii z TNF odgrywa ważną rolę w indukcji ziarniniaka in vitro30, 36. Inne cytokiny, takie jak MCP-1, wzmacniają odpowiedź zapalną i rekrutację stymulowanych makrofagów. Dane eksperymentalne wykazały ostatnio, że cytokiny limfocytów T, takie jak I1-2 i I1-4, wydają się odgrywać rolę prozapalną w tworzeniu się ziarniniaka, podczas gdy gamma-IFN zmniejsza jego powstawanie w fazie szczytowej 20. W ziarniniaku schistosomalnym mogą występować eozynofile. część reakcji CMI i ich zubożenie opóźnia zniszczenie jaj. Stymulowane makrofagi ewoluują do komórek epitelioidalnych i olbrzymich. Limfocyty i komórki plazmatyczne tworzą halo otaczające ziarniniak.Różne stopnie syntezy kolagenu w wyniku interakcji makrofagów i limfocytów z fibroblastami można również zaobserwować na obrzeżach ziarniniaka7, 8. Dowody zarówno ludzkie, jak i doświadczalne9, 10 sugerują, że we wczesnej fazie zapalenia ziarniniakowego odpowiedź polega na aktywowanych makrofagów, kilka komórek nabłonkowych i olbrzymich zmieszanych z limfocytami T CD4 (pomocniczy induktor), które nie mogą całkowicie odgrodzić antygenu / ów obecnych w środku ziarniniaka. W miarę dojrzewania ziarniniaka antygen / antygeny zostają ograniczone do miracidium, a immunoglobuliny, głównie z klasy IgG, są wykrywane na obwodzie, odpowiadającym zapalnej otoczce, w której obserwuje się komórki wytwarzające immunoglobuliny. Komórki nabłonkowe pełnią rolę bariery między antygenami w centrum a przeciwciałami wytwarzanymi przez limfocyty B w obwodowym halo zapalnym; dlatego te komórki odgrywają kluczową rolę w zapaleniu ziarniniakowym. Powolne przenikanie antygenów i przeciwciał, które prawdopodobnie zachodzi w całym ziarniniaku, umożliwia neutralizację antygenu w małych dawkach, zapobiegając w ten sposób miejscowemu tworzeniu się dużych kompleksów immunologicznych, które powodowałyby wyraźne uszkodzenie tkanki poprzez aktywację dopełniacza. Utworzone małe kompleksy antygen-przeciwciało mogą być usuwane przez lokalne makrofagi 9, 10 (ryc. 1). Chociaż szkodliwa rola zapalenia ziarniniakowego, poprzez wydzielanie substancji niszczących tkanki przez populację komórek, była szeroko badana 8, obecnie wydaje się, że tworzenie ziarniniaków jest z natury korzystne dla gospodarza. Jako całość, ziarniniak jajowodu schistosomalnego może być uważany za skuteczną strukturę, która blokuje antygen / y i szkodliwe substancje wytwarzane lokalnie poprzez mieszaną, głównie komórkową, ale również lokalną odpowiedź immunologiczną, w której pośredniczy przeciwciała 9, 10.

IMMUNOPATOGENEZA GRANULOMA P. BRASILIENSIS

Ziarniniak P. brasiliensis jest generalnie skupiony wokół jednej lub więcej komórek grzyba i składa się z olbrzymich komórek i komórek nabłonka; dlatego jest to ziarniniak nabłonkowy. Leukocyty polimorfojądrowe można obserwować w pobliżu grzybów w centralnej części; wokół ziarniniaka znajduje się halo komórek jednojądrzastych. Ziarniniaki mogą wykazywać martwicę centralną typu koagulacyjnego oprócz ropienia centralnego 15.

Kilka wyników badań parakokcydioidomikozy u ludzi i doświadczalnych wskazało, że ziarniniak parakokcydioidalny może stanowić odpowiedź immunologiczną żywiciela na grzyby . Parakokcydioidomikoza ma dwie polarne postacie kliniczne, a mianowicie biegun hiperegiczny, który charakteryzuje się miejscową infekcją, trwałą komórkową odpowiedzią immunologiczną i zbitym ziarniniakiem nabłonka oraz biegun anergiczny, który jest reprezentowany przez infekcję rozsianą, obniżoną odporność komórkową i luźne, bogate w pasożyty ziarniniaki. zapalenie. Hiperegiczny typ reakcji jest zwykle obserwowany u pacjentów z objawami „jazi” lub z sarkoidyczną postacią choroby. Biegun anergiczny, w którym ziarniniaki nie mają zdolności zabijania komórek grzybów, jest reprodukowany u myszy bezgrasiczych, jak również u pacjentów z AIDS 15, 16, 17, 24.

Mikroanatomia ziarniniaków P. brasiliensis została opracowana badane przy użyciu technik immunohistochemicznych i przeciwciał monoklonalnych przeciwko podgrupom limfocytów T. Ziarniniaki P. brasiliensis, zarówno u pacjentów, jak i myszy zakażonych doświadczalnie, wykazują obwodowy płaszcz komórek T wokół centralnych skupisk makrofagów. Większość limfocytów ma fenotyp pomocniczy T z kilkoma komórkami supresorowymi CD8 +, co wskazuje, że komórki te są aktywnie zaangażowane w patogenezę zmian chorobowych i kontrolę choroby. W ziarniniaku większość makrofagów wybarwia się pod kątem lizozymu, co wskazuje na ich wydzielniczy charakter i możliwość uwalniania produktów bakteriobójczych do ziarniniaka 25. Wysokie poziomy TNF i enzymu konwertującego angiotensynę udokumentowano u pacjentów z parakokcydioidomikozą 22, 23, 33; miejscowe uwalnianie tych produktów może być zaangażowane w regulację zapalenia ziarniniakowego, jak sugeruje się w przypadku sarkoidozy, histoplazmozy i trądu. Wydaje się, że w parakokcydioidomikozie TNF może działać jako immunomodulator zdolny do wzmacniania i wzmacniania odpowiedzi immunologicznej oraz promowania zabijania pasożytów za pośrednictwem makrofagów 14, 33. W otoczce obwodowej znajduje się populacja komórek, które wybarwiają się na S-100 białko (APC). Obecność APC w ścisłym związku z limfocytami pomocniczymi T w ziarniniaku może sprzyjać wzajemnemu oddziaływaniu między tymi komórkami z uwalnianiem czynników stymulujących limfocyty T, takich jak I12. Limfokiny uwalniane przez aktywowane limfocyty mogą przyciągać, unieruchamiać i aktywować makrofagi w ogniskach zapalnych. Aktywowane makrofagi mogą następnie wykazywać zwiększone zabijanie P. brasiliensis, wydzielać cytokiny i dalej różnicować się do komórek nabłonka 15, 25.Ponadto cytokiny wzmacniają naturalną obronę żywiciela przed pasożytem, o czym świadczy ich zdolność do zwiększania aktywności grzybobójczej neutrofili, które są komórkami często znajdującymi się wokół komórek grzybów w centrum ziarniniaka 15. Produkty grzybowe mogą same stymulować makrofagi do wydzielania cytokin zdolnych do indukowania transformacji komórek nabłonka; komórki te jednak, przy braku odpowiedzi immunologicznej, są mniej skuteczne w blokowaniu proliferacji pasożyta 5, 24.

Ostatnio opisano czynnik dezaktywujący makrofagi pochodzenia epilhelioidalnego (ECD-MDF) który poprzez mechanizm sprzężenia zwrotnego wywiera supresyjny wpływ na aktywowany makrofag, główną komórkę efektorową układu odpornościowego 21. Te odkrycia pokazują, że makrofagi można modulować w dwóch różnych kierunkach aktywności. Po pierwsze, dobrze znany proces aktywacji komórek, który zwiększa bakteriobójcze i nowotworowe właściwości komórki. Po drugie, mogą być modulowane tak, aby wydzielały czynniki, które hamują aktywację makrofagów, z jednej strony kontrolując gojenie się tkanek, az drugiej ułatwiając utrzymywanie się czynników w tkankach 21.

Kolejną komórką są komórki NK. składnik zidentyfikowany w ziarniniaku parakokcydioidalnym. Wykazano, że ograniczają one wzrost P. brasiliensis w hodowli, co sugeruje, że mogą one odgrywać rolę obronną w przypadku parakokcydioidomikozy. Ich aktywność cytotoksyczna jest znacznie niższa u pacjentów z parakokcydioidomikozą, co jest interpretowane jako mechanizm ucieczki grzyba 28.

Ziarniniaki P. brasiliensis charakteryzują się również dużą liczbą komórek plazmatycznych wydzielających IgG na obwodzie. . Ponadto, złogi IgG i C3 na ścianie komórkowej P. brasiliensis są częstymi objawami w obrębie ziarniniaka, co sugeruje udział tych składników humoralnych w blokowaniu dyfuzji antygenów, a nawet przeżywalności grzybów 15, 25. Ziarniniaki P. brasiliensis można również wykazać technikami immunohistochemicznymi, stosując anty-P. brasiliensis przeciwciało 15, 25.

Innym podejściem do badania morfogenezy ziarniniaka parakokcydioidalnego było przyjrzenie się wywołującej ziarniniak aktywności składników chemicznych komórek P. brasiliensis. Dożylne zaszczepienie myszy lipidami wyekstrahowanymi z komórek drożdży w postaci powlekanych cząstek węgla drzewnego wywołuje intensywną ziarniniakową reakcję płuc wokół cząstek. Aktywne frakcje składały się głównie z wolnych kwasów tłuszczowych i trójglicerydów. Dane sugerują, że powstawanie procesu ziarniniakowego może zależeć od składu chemicznego środka, który przyciągałby i organizował makrofagi wokół komórek pasożytniczych 32.

Podobne badanie przeprowadzono z polisacharydami ściany komórkowej komórek drożdży. Dożylne zaszczepienie rozpuszczalnej w alkaliach, rozpuszczalnej w kwasie frakcji otrzymanej po ekstrakcji lipidów ze ścian komórkowych drożdży, indukuje intensywny naciek komórek polimorfojądrowych w płucach myszy we wczesnym stadium; później naciek komórkowy składa się głównie z dużych, ciasno upakowanych komórek jednojądrzastych, z tendencją do organizacji i dojrzewania do komórek nabłonka. Ponadto dootrzewnowa inokulacja frakcji stymuluje makrofagi otrzewnowe, co sugeruje, że składnik polisacharydowy może odgrywać ważną rolę w parakokcydioidomykozie2,31. Obecność lipidów i polisacharydów grzyba w wyniku namnażania P. brasiliensis w miejscach zmian dostarcza elementów do zrozumienia niektórych aspektów odpowiedzi zapalnej obserwowanej w parakokcydioidomykozie, takich jak napływ neutrofili obserwowany po prezentacji i namnażaniu się grzyba, obecność ropienia w centrum ziarniniaka i wysięk bogaty w makrofagi zorganizowany w postaci ziarniniaków nabłonkowych 2, 15, 31.

Dalsze badania dotyczyły zdolności do stymulacji ziarniniaka przez rozpuszczalne składniki P. brasiliensis u zwierząt z wcześniejszą swoistą immunizacją i bez niej. U immunizowanych myszy, którym wstrzyknięto i. v. w przypadku cząstek bentonitu pokrytych antygenami P. brasiliensis obszar zapalny wokół małych naczyń płucnych jest znacznie większy niż u zwierząt nieuodpornionych. Ponadto proces zapalny ewoluuje do w pełni rozwiniętych ziarniniaków nabłonka, co widać w mikroskopii elektronowej, która pokazuje makrofagi z charakterystycznie ułożonymi w cytoplazmie granicami. Odkrycie to wzmacnia znaczenie odporności komórkowej w powstawaniu ziarniniaków nabłonka w przebiegu parakokcydioidomikozy 15.

Ogólnie rzecz biorąc, podejście do zrozumienia ziarniniaków P. brasiliensis uwzględnia limfocyty T lub makrofagi jako komórki kluczowe w morfogeneza procesu zapalnego.Bardziej prawdopodobne jest, że obie komórki pojedynczo i synergistycznie odgrywają ważną rolę w rozwoju ziarniniaków poprzez uwalnianie mediatorów zapalenia, które aktywują mechanizmy obrony gospodarza przed pasożytem.

ROLA ODPOWIEDZI IMMUNOLOGICZNEJ W TWORZENIU GRANULOMA

W literaturze podkreślono główną rolę CMI w powstawaniu ziarniniaków. Jednak nierozpuszczalne kompleksy przeciwciał antygenowych są w stanie wywołać ziarniniakowy stan zapalny w warunkach doświadczalnych 35. Ponadto ropne ziarniniaki, charakterystyczna forma reakcji zapalnej tkanki, występująca w różnych procesach zakaźnych, takich jak choroba kociego pazura, chłoniak ziarniniak weneryczny, atypowa gruźlica, jeżyna zapalenie węzłów chłonnych i tularemia, utrzymują ścisły związek z limfocytami B; może wystąpić miejscowe wydzielanie specyficznych immunoglobulin, a następnie tworzenie się kompleksów immunologicznych, które mogą rekrutować neutrofile poprzez aktywację dopełniacza 13. Sugeruje się, że we wczesnej fazie ropnego ziarniniaka występuje początkowa faza odpowiedzi immunologicznej, w której pośredniczą limfocyty T. .

Nieprawidłowości w reakcji immunologicznej mogą być związane z rozwojem niezależnej od T, zależnej od makrofagów odpowiedzi immunologicznej, prowadzącej do rekrutacji i aktywacji monocytoidalnych komórek B w ziarniniakach 13. Podobne zdarzenia mogą mieć miejsce w pacjenci z obniżoną odpornością; przewaga odpowiedzi humoralnej z tworzeniem nierozpuszczalnych kompleksów antygen-przeciwciało może być podstawą niecałkowitej odpowiedzi ziarniniakowej obserwowanej u tych pacjentów, a także sporadycznie u myszy bezgrasiczych.

Eksperymentalna immunopatogeneza ziarniniaków jaja S. japonicum może różnić się, przynajmniej we wcześniejszych przypadkach, od tej u S. mansoni. Jaja S. japonicum są wytwarzane w dużych skupiskach, podczas gdy jaja S. mansoni dostają się do tkanek pojedynczo. Zmiany chorobowe w schistosomatozie japonica składają się z eozynofilowych ropni, które pojawiają się wkrótce po złożeniu jaj; martwicę i naciek komórek plazmatycznych obserwuje się zarówno w ziarniniakach, jak iw zapaleniu okołowrotnym 38. Ostatnie dane 19 wykazały nadwrażliwość typu Arthusa, która jest odpowiedzią za pośrednictwem dopełniacza, oraz natychmiastowy typ nadwrażliwości, którą jest interleukina-4- wywołana reakcja, występująca wcześnie w ziarniniakach jaja S. japonica; reakcje te mogą być związane z gromadzeniem się eozynofili, martwicą i infiltracją komórek plazmatycznych. Później pojawia się silna reakcja CMI, która odpowiada etapom ziarniniaka i włóknienia. Ponadto wykazano, że składniki komórkowe uczestniczące w powstawaniu ziarniniaka jaja różnią się znacznie w zależności od zaangażowanych tkanek 19.

Podsumowując, wydaje się, że immunopatogeneza ziarniniaka o wysokim metabolizmie nie jest wyjątkowy. Czynniki gospodarza i pasożyta oddziałują na siebie, aby stymulować CMI lub nierozpuszczalną immunopatogenezę złożoną antygen-przeciwciało. Awaria systemu CMI może zmienić sposób powstawania ziarniniaków o dużej rotacji. W wielu ziarniniakach nabłonka towarzysząca lokalna odpowiedź humoralna jest prawdopodobnie istotna jako mechanizm obronny (ryc. 2).

GRANULOMA NECROSIS I FIBROSIS

Ziarniniakowe zapalenie często powoduje uszkodzenie tkanki w fazie aktywnej, z powodu do lokalnych produktów wydzielniczych makrofagów i neutrofili. Gruźlica jest modelem ziarniniaka nabłonkowego o wysokiej rotacji o podłożu immunologicznym, który często objawia się rozległą martwicą, zwykle w centrum ziarniniaka. Uważa się, że martwica gruźlicy ma podłoże immunologiczne. 11. We wczesnej fazie gruźlicy śmierć komórkowa lub martwica tkanek są niewielkie. Pałeczki gruźlicy namnażają się w makrofagach tkankowych w stanie symbiozy do czasu wystąpienia odpowiedzi immunologicznej. Populacja limfocytów T z wysiękiem klonalnym pojawia się następnie w odpowiedzi na specyficzne antygeny prątków gruźlicy. Wytwarzane są cytokiny chemotaktyczne dla makrofagów i limfocytów, które prowadzą do agregacji makrofagów i lokalnej aktywacji z fagocytozą i zabijaniem pałeczek. W warunkach doświadczalnych okazuje się, że w ziarniniakach indukowanych przez BCG, komórki T CD4 + specyficzne dla antygenu i ich produkty są potrzebne makrofagom, aby uzyskać funkcję mykobakteriobójczą, która umożliwia im kontrolowanie infekcji 26. CMI jest zatem korzystną reakcją immunologiczną dla gospodarz, który pojawia się, gdy występuje niskie lokalne stężenie antygenu / ów. Z drugiej strony, wysokie lokalne stężenie antygenu / ów przyspiesza akumulację i aktywację limfocytów i makrofagów w miejscu odkładania się antygenu i może powodować tworzenie się przypadków i upłynnianie 11. Upłynnianie jest wynikiem lizy składników białkowych, lipidowych i nukleinowych kazeiny przez hydrolityczne enzymy makrofagów i granulocytów. Upłynnianie utrwala chorobę u ludzi, ponieważ upłynniony przypadek ułatwia rozprzestrzenianie się choroby 11.

W innych ziarniniakach pasożytniczych, w których obserwuje się centralną martwicę, takich jak leiszmanioza skórna, prawdopodobnie podobne mechanizmy patogenetyczne są odpowiedzialne za uszkodzenie tkanki 34.

Jednak czynniki inne niż CMI również powodują martwica. Substancje takie jak krzemionka są toksyczne dla makrofagów i powodują martwicę poprzez wyciek enzymów lizosomalnych 1.

Zwłóknienie jest częstym końcowym objawem zapalenia ziarniniakowego. Nieimmunologiczne ziarniniaki typu ciała obcego o niskiej rotacji stymulują najmniejszą produkcję kolagenu. Z drugiej strony, w ziarniniakach o dużej rotacji, w których CMI ma duże znaczenie, fibrogeneza jest wyraźna i prawdopodobnie związana z bezpośrednim działaniem cytokin wytwarzanych przez komórki ziarniniaka, głównie limfocyty T i makrofagi 8.

W ziarniniaku schistosomalnym i wynikającym z tego odkładaniu się tkanki łącznej wrotnej opisano zmiany histologiczne sugerujące degradację macierzy kolagenowej 3, co wskazuje, że zwłóknienie może być częściowo odwracalne.

PODZIĘKOWANIA

Jesteśmy wdzięczni prof. Mario Rubensowi Montenegro za poprawienie manuskryptu i cenne porady naukowe. Autorzy pragną również podziękować pannie Marii Elí P. de Castro za pomoc sekretariatu.

1. ADAMS, D.O. – Ziarniniakowa odpowiedź zapalna. Recenzja. Amer. J. Path., 84: 164–192, 1976.

7. BOROS, D.L. – zapalenie ziarniniakowe. Progr. Allergy, 24: 183-267, 1978.

8. BOROS, D.L. – Immunopatologia zakażenia Schistosoma mansoni. Clin. Microbiol. Rev., 2: 250-269, 1989.

12. EPSTEIN, W.L. – Ziarniniaki u człowieka. Ścieżka. Ann., 7: 1-30, 1977.

21. MARIANO, M. – Czy czynnik dezaktywujący makrofagi odgrywa rolę w utrzymaniu się i losie zakaźnych ziarniniaków? Mem. Inst. Oswaldo Cruz, 86: 485-487, 1991.

24. MIYAJI, M. & NISHIMURA, K. – Tworzenie ziarniniaków i zabijanie funkcji ziarniniaka u wrodzonych bezgrasicze myszy nagie zakażone Blastomyces dermatitidis i Paracoccidioides brasiliensis. Mycopalhologia (Den Haag), 82: 129-141, 1983.

29. SHEFFIELD, E.A. – Ziarniniakowa odpowiedź zapalna. J. Path., 160: 1-2, 1990.

35. SPECTOR, WG & HEESOM, N. – Produkcja ziarniniaków przez antygen-przeciwciało kompleksy. J. Path., 98: 31-39, 1969.

39. WILLIAMS, G.T. & WILLIAMS, W.J. – Ziarniniakowe zapalenie – przegląd. J. Clin. Path., 36: 723-733, 1983.

Adres do korespondencji:
Dr. Thales de Brito
Faculdade de Medicina da USP – Departamento de Patologia
Av. Dr. Arnaldo-455
01246-903 S. Paulo, S.P. – Brazylia