Granulomateuze ontsteking

ZICHTPUNT

Gezichtspunt. Granulomateuze ontsteking

T. de Brito; MF Franco

ALGEMENE OPMERKINGEN

Granulomateuze ontsteking kan worden gedefinieerd als een type chronische ontsteking waarbij een compacte verzameling cellen van het mononucleaire fagocytensysteem 37, voornamelijk geactiveerde macrofagen en cellen afgeleid van ze zijn overheersend 1, 39. Deze cellen zijn geaggregeerd tot goed afgebakende focale laesies en de aanduiding granuloom (granule + oma = tumor) is afgeleid van dit eigenaardige aspect. Bovendien bevatten granulomen meestal een mengsel van andere cellen, vooral lymfocyten en plasmacellen, en, afhankelijk van hun stadium, fibroblasten39. Eosinofielen zijn meestal aanwezig in parasitaire en schimmelgranulomen.

De term geactiveerde macrofaag impliceert ofwel dat een toename van de functionele activiteit van de macrofaag is opgetreden of dat er een nieuwe functionele activiteit is opgetreden. Nieuw aangekomen monocyten zijn aanvankelijk eenvoudige cellen die geleidelijk hun nucleair euchromatinegehalte verhogen, prominente nucleoli, uitgebreid cytoplasma, vrije ribosomen, overvloedig Golgi-apparaat, grote lysosomen ontwikkelen en uiteindelijk de morfologie verwerven van de zogenaamde geactiveerde macrofagen.

Het mononucleaire fagocytische systeem zoals gedefinieerd door VAN FURTH et al. 37 is geëvolueerd uit het reticulo-endotheliale systeemconcept dat is uitgewerkt door ASCHOFF en medewerkers 4 en omvat de groep van sterk fagocytische mononucleaire cellen en hun voorlopers die wijd verspreid zijn in het lichaam; ze hebben veel morfologische en functionele kenmerken gemeen en zijn afkomstig uit het beenmerg. Macrofagen, monocyten, promonocyten, monoblasten, Kupffer-cellen, microglia en osteoclasten zijn allemaal componenten van het systeem 27.

Macrofagen zijn afkomstig van beenmergprecursoren via circulerende monocyten via een rijpingsproces dat gepaard gaat met morfologische en functionele veranderingen ; het proces gaat door, zelfs wanneer macrofagen de weefsels binnendringen, waar ze ook histiocyten worden genoemd 1. De omzettingsduur is in de meeste gevallen ongeveer één tot twee weken 27. De productie van monocyten is onder controle van feedback; perifere macrofagen en lymfocyten scheiden factoren uit die zowel stimulerende als remmende effecten hebben op de proliferatie van stamcellen in het beenmerg. Hoewel exsudatie verreweg de belangrijkste bron van macrofagen lijkt te zijn bij de ontstekingsreactie, treedt lokale histiocytische proliferatie op 1, 39.

Alle granulomatogene factoren hebben één basiseigenschap gemeen, namelijk dat het slecht afbreekbare materialen zijn. Granulomateuze ontsteking kan dus worden beschouwd als een reactie op pathogenen en aanhoudende irriterende stoffen van exogene of endogene oorsprong 21. Oplosbare materialen kunnen echter ook granulomen produceren wanneer ze worden gecombineerd met endogene macromoleculen om onoplosbare, niet-afbreekbare verbindingen te vormen 29.

SOORTEN GRANULOMA

Granulomen vallen in twee groepen, namelijk vreemd lichaam of cel met lage omzet en epithelioïde, hypergevoelige 12 of hoge omzetceltypen 38.

Een inducerend middel is vaak herkenbaar in granulomen van vreemde lichamen, meestal gefagocyteerd door macrofagen en reuzencellen van vreemde lichamen. Het granuloom van het vreemde lichaam is een slecht georganiseerd granuloom met focale aggregaten van macrofagen vermengd met weinig lymfocyten en plasmacellen. Epithelioïde cellen zijn schaars of ontbreken. De celkinetiek laat zien dat er een lage omzetting van macrofagen is; de weinige stervende cellen worden vervangen door nieuwe rekruten uit de circulatie of door lokale celproliferatie. Macrofagen van deze laesies met lage omzet overleven 4-8 weken 1. Granulomatogene middelen, hoewel ze slecht afbreekbaar zijn, zijn relatief inert en niet-toxisch voor de cellen. Immuunmechanismen zijn van ondergeschikt belang bij de pathogenese van granulomen van vreemde lichamen die kunnen worden beschouwd als “fagocytische granulomen”. Macrofagen en reuzencellen voor vreemde lichamen worden vaak gezien tegenover het inducerende middel dat vaak wordt waargenomen door de reuzencel. Twee reuzencelcategorieën kunnen worden onderscheiden door hun morfologische kenmerken die zowel in vreemd lichaam als in epithelioïde granulomen kunnen worden gezien, maar in verschillende verhoudingen: de reuzencel van het vreemde lichaam die kernen laat zien die willekeurig op een ongeorganiseerde manier door het cytoplasma zijn verspreid en overheerst in het vreemde lichaam. lichaamsgranuloom, en het Langhans-celtype dat kernen vertoont die zich aan de celranden bevinden en wordt gezien in het epithelioïde granuloom 1. Beide cellen zijn afkomstig van fusie van macrofagen in plaats van nucleaire deling en zijn waarschijnlijk het resultaat van de poging van twee of meer macrofagen om een enkel deeltje, wat resulteert in de fusie van hun plasmamembranen. Reuzencellen van vreemde lichamen rijpen uit tot Langhans-cellen, waarschijnlijk door bewegingen van het intracellulaire cytoskelet 1.Actinefilamenten worden zowel aangetoond in macrofagen en reuzencellen in de celperiferie als in microtubuli die van de perinucleaire naar het perifere cytoplasma stralen. Actinefilamenten zijn belangrijke elementen voor de fagocytische functie van deze cellen. De verdeling van de cytoskeletcomponenten van deze cellen kan kenmerkend zijn voor vrij rondzwervende cellen, aangezien het wordt gezien in andere vrije cellen zoals polymorfonucleaire leukocyten en fibroblasten 6.

Ten minste één cytokine, het monocyt-chemo-lokstofproteïne 1 (MCP-1), dat wordt afgegeven door monocyten na fagocytose 18, kan betrokken zijn bij de vorming van granuloom van het vreemde lichaam. Menselijke monocyten hebben receptoren met hoge affiniteit voor MCP en de afgifte van dit cytokine door macrofagen die materiaal van biochemische of biologische aard hebben ingenomen, veroorzaakt verdere rekrutering van monocyten en celactivering.

Epithelioïde of overgevoeligheidsgranulomen zijn granulomen met een hoge omzet die worden geproduceerd door irriterende stoffen die schadelijk zijn voor macrofagen, zoals silica en infectieuze agentia. In deze granulomen wordt een hoge rekrutering en lokale deling van macrofagen waargenomen om de relatief korte levensduur (gewoonlijk slechts een paar dagen) en het hoge sterftecijfer van deze cellen in de laesie te compenseren 1. De veroorzaker, indien aanwezig, is alleen gedetecteerd in een klein deel van de fagocytische cellen, meestal in het midden van het granuloom. Epithelioïde granulomen bestaan uit een samenhangende verzameling cellen die variëren van fagocytische en geactiveerde macrofagen tot epithelioïde cellen. Epithelioïde cellen rangschikken zichzelf in lagen of vormen afzonderlijke aggregaten in het centrale deel van de laesie of rond necrotische gebieden. Ze zijn afkomstig van precursoren van macrofagen en hebben een langwerpige euchromatinekern, opvallende nucleoli en een abudant cytoplasma met prominent endoplasmatisch reticulum en weinig lysosomen. De cellen lijken nauw met elkaar verbonden te zijn en zijn met elkaar verbonden door pseudopoden in ritssluitingsachtige arrays maar zonder junctionele specialisatie. Epithelioïde cellen vertonen grote aantallen bleekkleurende secretoire vacuolen in het cytoplasma en weinig bewijs van fagocytische activiteit 29. De vacuolen bevatten geen zuurfosfatase, wat suggereert dat ze niet van lysosomale oorsprong zijn. Bovendien zijn er aanwijzingen dat de expressie van immuunreceptoren aan het oppervlak (Fc en C3b) die wordt gezien in macrofagen aanzienlijk verminderd of afwezig is in epithelioïde cellen. Epithelioïde granulomen vertonen in een vroeg stadium een vermenging van macrofagen, weinig epithelioïde cellen en lymfocyten. Lymfocyten in het centrum van het granuloom zijn meestal CD4 (helper-inductor) T-lymfocyten29. Wanneer het granuloom rijpt, wordt een halo van B- en voornamelijk CD8 (suppressor-cytotoxische) T-lymfocyten aan de periferie waargenomen samen met fibroblasten. Aangenomen wordt dat deze T- en B-lymfocyten een progressieve klonale expansie vertegenwoordigen die specifiek is voor de antigenen die aanwezig zijn in het granuloom. Reuzencellen, meestal van het Langhans-type, worden voornamelijk in het midden van de laesie gedetecteerd. Ze kunnen Fc- en C3b-oppervlakreceptoren die in macrofagen worden aangetroffen tot expressie brengen en ze zijn in staat bacteriën en schimmels te fagocyteren.

IMMUNOPATHOGENESE VAN HET SCHISTOSOMALE GRANULOMA

Van de experimentele en humane epithelioïde granulomen is de immunopathogenese van het schistosomale granuloom een van de best bestudeerde. Schistosomiasis mansoni vertegenwoordigt de eerste vorm van granulomateuze ontsteking waarvan duidelijk is aangetoond dat deze van immunologische oorsprong is7, 8, 38. De vorming ervan is voornamelijk een manifestatie van celgemedieerde immuniteit (CMI), zoals aangetoond door passieve overdracht, associatie met andere vormen van CMI en reactie op immunosuppressieve maatregelen 7, 8, 38. Schistosomale eieren hebben een fenestrated schaal en er is gesuggereerd dat antigene materialen die door het embryo binnenin afgescheiden worden de schaal zouden kunnen passeren via de poriën. De waarschijnlijke gebeurtenissen die leiden tot het schistosomale ei-granuloom beginnen met antigeen-presenterende cellen (APC), meestal macrofagen, die major histocompatibility (MHC) klasse II-antigenen tot expressie brengen, die interageren met T-lymfocyten met de productie van cytokines.

In dit stadium lijkt gamma-interferon (gamma-IFN) de MHC klasse II-weergave op APC en de inductie van cytokines zoals interleukine 1 (I11) en de productie van tumornecrosefactor (TNF) opwaarts te reguleren door macrofagen 20. Ill in synergie met TNF speelt een belangrijke rol bij de inductie van granuloom in vitro30, 36. Andere cytokines zoals MCP-1 versterken de ontstekingsreactie en de rekrutering van gestimuleerde macrofagen. Experimentele gegevens hebben onlangs aangetoond dat T-celcytokinen zoals I1-2 en I1-4 een pro-inflammatoire rol lijken te spelen bij de vorming van granuloom, terwijl gamma-IFN de vorming ervan neerwaarts moduleert tijdens de piekfase 20. In het schistosomale granuloom kunnen eosinofielen worden aangetast. een deel van de CMI-reactie en hun uitputting vertraagt de vernietiging van eieren. Gestimuleerde macrofagen evolueren naar epithelioïde en reuzencellen. Lymfocyten en plasmacellen vormen een halo rond het granuloom.Verschillende graden van collageensynthese als gevolg van een interactie van macrofagen en lymfocyten met fibroblasten kunnen ook worden waargenomen aan de periferie van het granuloom7, 8. Zowel menselijk als experimenteel bewijs9, 10 heeft gesuggereerd dat tijdens de vroege fase van de granulomateuze ontsteking de respons bestaat. van geactiveerde macrofagen, enkele epithelioïde en reuzencellen vermengd met CD4 (helper-inductor) T-lymfocyten die het / de antigeen (en) aanwezig in het centrum van het granuloom niet volledig kunnen afscheiden. Naarmate het granuloom rijpt, worden de antigenen beperkt tot het miracidium en worden immunoglobulinen, voornamelijk van de IgG-klasse, aan de periferie gedetecteerd, wat overeenkomt met de ontstekingshalo, waar immunoglobuline-producerende cellen worden waargenomen. Epithelioïde cellen werken als een barrière tussen antigenen in het centrum en antilichamen die worden geproduceerd door B-lymfocyten in de perifere ontstekingshalo; daarom spelen deze cellen een cruciale rol bij de granulomateuze ontsteking. Langzame permeatie van antigenen en antilichamen, die waarschijnlijk door het granuloom heen plaatsvindt, maakt antigeenneutralisatie in kleine doses mogelijk, waardoor de lokale vorming van grote immunocomplexen wordt voorkomen die door complementactivering duidelijke weefselschade zouden veroorzaken. De gevormde kleine antigeen-antilichaamcomplexen kunnen worden verwijderd door lokale macrofagen 9, 10 (Fig. 1). Hoewel de schadelijke rol van de granulomateuze ontsteking, door de afscheiding van weefselvernietigende stoffen door de celpopulatie, uitgebreid is bestudeerd 8, blijkt nu dat granuloomvorming intrinsiek gunstig is voor de gastheer. Als geheel kan het schistosomale ei-granuloom worden beschouwd als een efficiënte structuur die antigeen (en) en schadelijke stoffen die lokaal worden geproduceerd door een gemengde, voornamelijk cellulaire maar ook lokale antilichaam-gemedieerde immuunrespons, afweert 9, 10.

IMMUNOPATHOGENESE VAN DE P. BRASILIENSIS GRANULOMA

De P. brasiliensis granuloom is over het algemeen gecentreerd rond een of meer schimmelcellen en is samengesteld uit reuzencellen en epithelioïde cellen; daarom is het een epithelioïde granuloom. Polymorfonucleaire leukocyten kunnen dichtbij de schimmels in het centrale gebied worden waargenomen; rond het granuloom bevindt zich een halo van mononucleaire cellen. De granulomen kunnen naast centrale ettering ook centrale necrose van het coagulatieve type vertonen.

Verschillende bevindingen bij menselijke en experimentele paracoccidioïdomycose hebben aangetoond dat het paracoccidioïdale granuloom een immuunspecifieke reactie van de gastheer op de schimmel kan zijn. . Paracoccidioïdomycose vertoont twee polaire klinische vormen, namelijk de hyperergische pool die wordt gekenmerkt door lokale infectie, aanhoudende cellulaire immuunrespons en een compact epithelioïde granuloom, en de anergische pool die wordt vertegenwoordigd door verspreide infectie, verminderde cellulaire immuniteit en losse, parasietrijke, granulomateuze ontsteking. Het hyperergische type reactie wordt typisch gezien bij patiënten met “ides” manifestaties of met de sarcoïdische vorm van de ziekte. De anergische pool waarin granulomen de schimmelcellen niet kunnen doden, wordt zowel bij athymische muizen als bij patiënten met AIDS 15, 16, 17, 24 gereproduceerd.

De microanatomie van P. brasiliensis granulomen is onderzocht door het gebruik van immunohistochemische technieken en monoklonale antilichamen tegen T-lymfocyt subsets. P. brasiliensis granulomen, zowel bij patiënten als bij experimenteel geïnfecteerde muizen, vertonen een perifere T-cel mantel rond centrale aggregaten van macrofagen. De meeste lymfocyten hebben een T-helperfenotype met weinig suppressor CD8 + -cellen, wat aangeeft dat deze cellen actief betrokken zijn bij de pathogenese van de laesies en bij ziektebestrijding. In het granuloom kleuren de meeste macrofagen op lysozym, wat hun uitscheidende aard en de mogelijkheid aantoont om microbicide producten af te geven in het granuloom millieu 25. Hoge niveaus van TNF en angiotensine-converterend enzym zijn gedocumenteerd bij paracoccidioïdomycosepatiënten 22, 23, 33; de lokale afgifte van deze producten kan een rol spelen bij de regulering van de granulomateuze ontsteking, zoals wordt gesuggereerd bij sarcoïdose, histoplasmose en lepra. Het lijkt erop dat TNF bij paracoccidioïdomycose kan werken als een immunomodulator die in staat is om de immuunrespons te versterken en te versterken en om macrofaag-gemedieerde parasietdoding te bevorderen 14, 33. In de perifere halo is er een populatie van cellen die kleuren voor S-100 proteïne (APC). De aanwezigheid van de APC in nauwe samenwerking met de T-helperlymfocyten in het granuloom kan de wisselwerking tussen deze cellen bevorderen met de afgifte van T-celstimulerende factoren, zoals I12. Lymfokinen die door geactiveerde lymfocyten worden afgegeven, kunnen macrofagen bij de ontstekingshaarden aantrekken, fixeren en activeren. De geactiveerde macrofagen kunnen dan een verhoogde doding van P. brasiliensis vertonen, cytokinen uitscheiden en verder differentiëren tot epithelioïde cellen 15, 25.Bovendien versterken cytokinen de natuurlijke afweer van de gastheer tegen de parasiet, zoals gedocumenteerd door hun vermogen om de fungicide activiteit van neutrofielen te verhogen, dit zijn cellen die vaak worden aangetroffen rond de schimmelcellen, in het centrum van het granuloom 15. Schimmelproducten kunnen zelf macrofagen stimuleren. om cytokinen af te scheiden die in staat zijn om transformatie van epithelioïde cellen te induceren; deze cellen zijn echter, bij afwezigheid van een immuunrespons, minder efficiënt in het blokkeren van de proliferatie van de parasiet 5, 24.

Een van epilhelioïde cellen afgeleide macrofaag-deactiverende factor (ECD-MDF) is onlangs beschreven die door een feedbackmechanisme een onderdrukkend effect uitoefent op de geactiveerde macrofaag, de belangrijkste effectorcel van het immuunsysteem 21. Deze bevindingen tonen aan dat macrofagen kunnen worden gemoduleerd in twee verschillende richtingen van activiteit. Ten eerste het bekende celactiveringsproces, dat de microbicide en tumoricide capaciteit van de cel versterkt. Ten tweede kunnen ze worden gemoduleerd om factoren uit te scheiden die de activering van macrofagen remmen, enerzijds de weefselgenezing regelen en anderzijds de persistentie van agentia in de weefsels vergemakkelijken 21.

Natural killer (NK) -cellen zijn een andere cellulaire cel. component geïdentificeerd in het paracoccidioidal granuloom. Het is aangetoond dat ze de groei van P. brasiliensis in kweek beperken, wat suggereert dat ze een verdedigende rol kunnen spelen bij paracoccidioïdomycose. Hun cytotoxische activiteit is significant lager bij patiënten met paracoccidioidomycose, een feit dat wordt geïnterpreteerd als een ontsnappingsmechanisme van de schimmel 28.

P. brasiliensis granulomen worden ook gekenmerkt door een groot aantal IgG-uitscheidende plasmacellen aan de periferie . Bovendien zijn IgG- en C3-afzettingen op de P. brasiliensis-celwand veel voorkomende bevindingen binnen het granuloom, wat suggereert dat deze humorale componenten betrokken zijn bij het blokkeren van antigene diffusie en zelfs van schimmeloverleving 15, 25. Het vangen van schimmelantigenen in macrofagen in P. brasiliensis granulomen kunnen ook worden aangetoond met immunohistochemische technieken, met behulp van een anti-P. brasiliensis-antilichaam 15, 25.

Een andere benadering van de studie van de morfogenese van het paracoccidioïdale granuloom is te kijken naar de granuloom-inducerende activiteit van chemische componenten van P. brasiliensis-cellen. De intraveneuze inoculatie van lipiden die uit gistcellen zijn geëxtraheerd in muizen, in de vorm van omhulde houtskooldeeltjes, veroorzaakt een intense pulmonale granulomateuze reactie rond de deeltjes. De actieve fracties waren voornamelijk samengesteld uit vrije vetzuren en triglyceriden. De gegevens suggereren dat de vorming van het granulomateuze proces kan afhangen van de chemische samenstelling van het middel dat de macrofagen rond de parasitaire cellen zou aantrekken en organiseren 32.

Een soortgelijk onderzoek werd uitgevoerd met de celwandpolysacchariden van gistcellen. De intraveneuze inoculatie van een in alkaline oplosbare, in zuur oplosbare fractie verkregen na lipide-extractie van gistcelwanden, induceert een intense polymorfonucleaire celinfiltratie in de longen van muizen in een vroeg stadium; later is het cellulaire infiltraat voornamelijk samengesteld uit grote, dicht opeengepakte mononucleaire cellen, met een neiging tot organisatie en rijping tot epithelioïde cellen. Bovendien stimuleert de intraperitoneale inoculatie van de fractie peritoneale macrofagen, wat suggereert dat de polysaccharidecomponent een belangrijke rol zou kunnen spelen bij paracoccidioïdomycose2, 31. De aanwezigheid van de lipide- en polysaccharidecomponenten van de schimmel als gevolg van de vermenigvuldiging van P. brasiliensis op de laesieplaatsen biedt elementen voor het begrip van enkele aspecten van de ontstekingsreactie waargenomen bij paracoccidioidomycose, zoals de neutrofielinflux waargenomen na schimmelpresentatie en vermenigvuldiging, de aanwezigheid van ettering in het centrum van het granuloom en het macrofaagrijke exsudaat georganiseerd als epithelioïde granulomen 2, 15, 31.

Verdere studies hebben het granuloom-stimulerende vermogen van oplosbare P. brasiliensis-componenten bij dieren met en zonder voorafgaande specifieke immunisatie onderzocht. Bij geïmmuniseerde muizen die i. v. met bentonietdeeltjes bedekt met P. brasiliensis-antigenen is het ontstekingsgebied rond kleine longvaten significant groter dan dat bij niet-geïmmuniseerde dieren. Bovendien evolueert het ontstekingsproces naar volledig ontwikkelde epithelioïde granulomen, zoals gezien door elektronenmicroscopie die macrofagen laat zien met karakteristieke in elkaar grijpende cytoplasmatische randen. Deze bevinding versterkt het belang van cellulaire immuniteit bij het ontstaan van epithelioïde granulomen bij paracoccidioidomycose 15.

Over het algemeen heeft de benadering van het begrip van P. brasiliensis granulomen ofwel T-lymfocyten of macrofagen beschouwd als de spilcellen in de morfogenese van het ontstekingsproces.Het is waarschijnlijker dat beide cellen afzonderlijk en synergetisch een belangrijke rol spelen bij de ontwikkeling van de granulomen door de afgifte van ontstekingsmediatoren die mechanismen van afweermechanismen van de gastheer tegen de parasiet activeren.

ROL VAN DE IMMUUNRESPONS IN GRANULOOMVORMING

Een primaire rol van CMI bij granuloomvorming is in de literatuur benadrukt. Onoplosbare antigeen-antilichaamcomplexen zijn echter in staat om granulomateuze ontsteking te produceren onder experimentele omstandigheden 35. Bovendien etterende granulomen, een kenmerkende vorm van ontstekingsweefselreactie, gevonden in verschillende infectieuze processen zoals kattenkrabziekte, lymfo-granuloom venereum, atypische tuberculose, Yersinia lymfadenitis en tularemie, een nauwe relatie onderhouden met B-lymfocyten; lokale afscheiding van specifieke immunoglobulinen kan plaatsvinden, met daaropvolgende vorming van immuuncomplexen die neutrofielen kunnen rekruteren via complementactivering 13. Er is gesuggereerd dat er tijdens een vroege fase van de suppuratieve granuloomvorming een beginfase is van door T-cel gemedieerde immuunrespons .

Afwijkingen in de immuunreactie kunnen verband houden met de ontwikkeling van een T-onafhankelijke, macrofaag-gemedieerde immuunrespons die resulteert in de rekrutering en activering van monocytoïde B-cellen in de granulomen 13. Soortgelijke gebeurtenissen kunnen plaatsvinden in immunosuppressieve patiënten; de overheersing van een humorale respons met de vorming van onoplosbare antigeen-antilichaam-complexen kan de basis zijn voor de onvolledige granulomateuze respons die wordt waargenomen bij deze patiënten en soms ook bij athymische muizen.

De experimentele immunopathogenese van S. japonicum eiergranulomen kan, althans in eerdere gevallen, verschillen van die van S. mansoni. S. japonicum-eieren worden geproduceerd in grote aggregaten, terwijl S. mansoni-eieren afzonderlijk de weefsels binnenkomen. De laesies bij schistosomiasis japonica bestaan uit eosinofiele abcessen, die kort na het leggen van de eieren verschijnen; necrose en plasmacelinfiltratie worden zowel in de granulomen als in de periportale ontsteking waargenomen 38. Recente gegevens 19 hebben een overgevoeligheid van het Arthus-type aangetoond, wat een complement-gemedieerde respons is, en een onmiddellijk type hypergevoeligheid, dat een interleukine-4- geïnduceerde reactie, die vroeg optreedt in S. japonica ei granulomen; deze reacties kunnen verband houden met accumulatie van eosinofielen, necrose en infiltratie van plasmacellen. Later treedt een sterke CMI-reactie op, die overeenkomt met de granuloom- en fibrotische stadia. Bovendien is aangetoond dat de cellulaire componenten die deelnemen aan de vorming van ei-granuloom sterk verschillen naargelang de betrokken weefsels 19.

Concluderend lijkt het erop dat de immunopa-thogenese van het granuloom met hoge omzet niet bestaat. uniek. Gastheer- en parasietfactoren werken samen om een CMI of een antigeen-antilichaam onoplosbaar complex immunopathogenese te stimuleren. Falen van het CMI-systeem kan de manier waarop granulomen met een hoge omzet worden gevormd, veranderen. Bij veel epithelioïde granulomen is de bijbehorende lokale humorale respons mogelijk belangrijk als afweermechanisme (figuur 2).

GRANULOMA NECROSE EN FIBROSE

Granulomateuze ontsteking leidt vaak tot weefselschade tijdens de actieve fase, vanwege tot lokale secretoire producten van macrofagen en neutrofielen. Tuberculose is een model van een immuungemedieerd epithelioïde granuloom met een hoge omzet dat vaak uitgebreide necrose vertoont, meestal in het midden van het granuloom. Bij tuberculose wordt casusnecrose geacht een immunologische basis te hebben. 11. Bij de vroege tuberculose-laesie is er weinig celdood of weefselnecrose. De tuberkelbacillen vermenigvuldigen zich in weefselmacrofagen in een staat van symbiose tot het moment waarop een immuunrespons optreedt. Een klonaal uitgescheiden T-lymfocytpopulatie verschijnt dan als reactie op specifieke antigenen van de tuberkelbacil. Chemotactische cytokinen voor macrofagen en lymfocyten worden geproduceerd die leiden tot aggregatie van macrofagen en lokale activering met fagocytose en het doden van bacillen. Onder experimentele omstandigheden blijkt dat bij BCG-geïnduceerde granulomen antigeenspecifieke CD4 + T-cellen en hun producten nodig zijn om macrofagen de mycobactericide functie te laten krijgen die hen in staat stelt de infectie te beheersen 26. CMI is daarom een gunstige immunologische reactie voor de gastheer die verschijnt wanneer er een lage lokale concentratie van antigeen / s is. Aan de andere kant versnelt een hoge lokale concentratie van antigeen / s de accumulatie en activering van lymfocyten en macrofagen op de plaats van antigeenafzetting en kan dit leiden tot caseation en liquefactie.11. van de caseum door hydrolytische enzymen van macrofagen en granulocyten. Vloeibaar maken houdt de ziekte bij mensen in stand, aangezien het vloeibaar gemaakte caseum de verspreiding van de ziekte bevordert 11.

Bij andere parasitaire granulomen waarbij centrale necrose wordt waargenomen, zoals die van cutane leishmaniasis, zijn waarschijnlijk vergelijkbare pathogenetische mechanismen verantwoordelijk voor de weefselschade 34.

Andere factoren dan CMI produceren echter ook necrose. Stoffen zoals silica zijn giftig voor macrofagen en veroorzaken necrose door lekkage van lysosomale enzymen 1.

Fibrose is een veel voorkomende terminale gebeurtenis van de granulomateuze ontsteking. Niet-immunologische granulomen van het type vreemd lichaam met een lage omzet stimuleren de minste hoeveelheid collageenproductie. Aan de andere kant, in granulomen met een hoge omzet, waarbij CMI van aanzienlijk belang is, is fibrogenese uitgesproken en waarschijnlijk gerelateerd aan een directe werking van cytokinen geproduceerd door cellen van het granuloom, voornamelijk T-lymfocyten en macrofagen 8.

Bij schistosomaal granuloom en de daaropvolgende portale bindweefselafzetting zijn histologische veranderingen beschreven die wijzen op afbraak van de collageenmatrix 3, wat aantoont dat fibrose gedeeltelijk reversibel kan zijn.

DANKBETUIGING

We zijn prof. Mario Rubens Montenegro veel dank verschuldigd voor het herzien van het manuscript en voor waardevol wetenschappelijk advies. De auteurs willen ook mevrouw Maria Elí P. de Castro bedanken voor de secretariële hulp.

1. ADAMS, D.O. – De granulomateuze ontstekingsreactie. Een recensie. Amer. J. Path., 84: 164-192, 1976.

7. BOROS, D.L. – Granulomateuze ontsteking. Progr. Allergy, 24: 183-267, 1978.

8. BOROS, D.L. – Immunopathologie van Schistosoma mansoni-infectie. Clin. Microbiol. Rev., 2: 250-269, 1989.

12. EPSTEIN, W.L. – Granuloomvorming bij de mens. Pad. Ann., 7: 1-30, 1977.

21. MARIANO, M. – Speelt de macrofaag-deactiverende factor een rol bij het onderhoud en het lot van infectieuze granulomata? Mem. Inst. Oswaldo Cruz, 86: 485-487, 1991.

24. MIYAJI, M. & NISHIMURA, K. – Granuloomvorming en dodende functies van granuloom bij aangeboren athymische naakte muizen geïnfecteerd met Blastomyces dermatitidis en Paracoccidioides brasiliensis. Mycopalhologia (Den Haag), 82: 129-141, 1983.

29. SHEFFIELD, E.A. – De granulomateuze ontstekingsreactie. J. Path., 160: 1-2, 1990.

35. SPECTOR, WG & HEESOM, N. – De productie van granulomata door antigeen-antilichaam complexen. J. Path., 98: 31-39, 1969.

39. WILLIAMS, G.T. & WILLIAMS, W.J. – Granulomateuze ontsteking – een recensie. J. clin. Path., 36: 723-733, 1983.

Adres voor correspondentie:
Dr. Thales de Brito
Faculdade de Medicina da USP – Departamento de Patologia
Av. Dr. Arnaldo-455
01246-903 S. Paulo, S.P. – Brazilië