Lovende tidlige funn om førsteklasses retinitt Pigmentosa-terapi

Retinitt pigmentosa er en gruppe blinde øyesykdommer forårsaket av mer enn 150 forskjellige genmutasjoner, noe som gjør effektive terapier vanskelig å utvikle. En ny behandling opprettet av forskere ved Massachusetts Eye and Ear har som mål å tilby bredspektret terapi, uavhengig av genetisk årsak, med lovende tidlige resultater hos dyr.

Forskere jobber hardt for å finne en kur mot retinitis pigmentosa— en gruppe sjeldne øyesykdommer som fører til permanent synstap. Mange behandlinger under utvikling tar sikte på å målrette mot en av de 150 eller flere genetiske mutasjonene knyttet til denne sykdommen. Men nå kan en ny behandling utviklet av forskere ved Mass Eye og Ear en dag bidra til å bevare eller gjenopprette synet hos pasienter med retinitis pigmentosa, uavhengig av deres spesifikke genetikk.

Retinitis pigmentosa, som er en del av en klasse av forhold som kalles arvelige retinal degenerasjoner, påvirker omtrent 1,5 millioner individer over hele verden, eller 1 av 4000 mennesker. Tilstanden får fotoreseptorceller i øyets netthinne til å degenerere, noe som fører til alvorlig og permanent synstap. Hos mennesker med normalt syn fungerer øyets netthinne som et kamera, der fotoreseptorceller fanger lys og gjør det til et hjernesignal for å muliggjøre syn.

Siden så mange forskjellige genetiske mutasjoner er knyttet til retinitis pigmentosa, er mennesker opplever varierende grader av symptomer, i forskjellige aldre, noe som gjør det vanskelig å diagnostisere tilstanden. Faktisk antyder noen studier at opptil 40 prosent av pasientene med retinitis pigmentosa ikke kan få en genetisk diagnose. Det fikk ledende forsker Neena B. Haider, PhD, en assosiert forsker ved Mass. Øye og øre, og hennes team til å prøve å utvikle en «bredspektret» behandlingsmetode som ville være effektiv for alle med retinitis pigmentosa, uavhengig av den genetiske årsaken. .

«Transformativ» genterapi

Den nye behandlingen starter med et atomhormonreseptorgen kalt Nr2e3. I 2000 gjorde Dr. Haider den første oppdagelsen at Nr2e3 var assosiert med flere former for arvelig netthinnesykdom. Mer nylig, i musemodeller, viste Dr. Haiders laboratorium at nukleære hormonreseptorer som Nr2e3 (og Nr1d1) kan redde retinal degenerasjon. Studiene hennes har også funnet at Nr2e3 bidrar til å opprettholde øyets normale netthinnefunksjon og helse. Gitt disse fordelaktige assosiasjonene, ønsket Dr. Haider og hennes kolleger å se om å gi Nr2e3 til andre typer musemodeller med retinitis pigmentosa, kan redusere retinal degenerasjon og forbedre retinal helse.

Mass. Øye- og øreforskere ledet av Dr. Haider utviklet en behandling som består i å levere Nr2e3 til målceller i netthinnen ved hjelp av en adeno-assosiert viral (AAV) vektor. Laget av et ufarlig, inaktivert virus, er AAV-leveringsbiler som fører genetisk materiale til en celle. Dr. Haiders team har tidligere publisert levering og redning av retinal degenerasjon med flere AAV-leveringsvektorer, nanopartikler og til og med bare DNA. Dermed kan genterapiproduktet være effektivt uansett hvilket kjøretøy som brukes til å levere det, ifølge Dr. Haider.

I den nye studien, publisert 2. mars i Nature Gene Therapy, testet Dr. Haiders gruppe den nye behandlingen i fem musemodeller som har forskjellige former for retinitis pigmentosa. Spesielt hadde musene genetiske former for sykdommen forårsaket av mutasjoner i: Pde6B (rd1), Rhodopsin (Rho – / – og RhoP23H), cep290 (rd16) og Nr2e3 (rd7).

Hver mus modellen viste forbedringer ved behandling ved fødselen før sykdomsutbrudd. Bemerkelsesverdig, og relevant for pasienter som for tiden lider av retinitis pigmentosa, ble det også sett forbedring når behandlingen ble gitt etter sykdomsutbrudd. Dr. Haider la til at terapien reduserte retinal degenerasjon hos disse musene ved å la netthinnen gjenoppta funksjon og helse til en mer normal, stabil tilstand. Delvis redning av fotoreseptorceller skjedde i alle fem musemodeller.

«Det er ingen enkelt behandling eller diagnostisk test for retinitis pigmentosa fordi det er mer enn 150 gener som forårsaker det. Derfor er nye terapeutiske tilnærminger avgjørende for bevare og gjenopprette synet, «forklarte Dr. Haider.» Disse lovende funnene hos mus er enestående og gir oss stort håp når vi begynner FDA-studier som vil føre til og veilede kliniske studier. «

For tiden er det flere andre genterapier for retinitis pigmentosa under utvikling.På samme måte bruker mange av disse behandlingene AAV for å målrette mot et bestemt gen: Et eksempel på en enkeltgenerstatningsterapi for en arvelig retinal sykdom forårsaket av mutasjoner i genet, RPE65, er Luxturna. I 2018 var Mass. Øye og øre den første som utførte Luxturna-erstatningsterapi i USA hos en 13 år gammel gutt som fikk synstap.

Denne nye behandlingen kan bruke AAV, men unngå behovet for å målrette et spesifikt gen, som åpner behandlingsmuligheter for flere former for sykdommen, påpeker Dr. Haider.

«I landskapet med genterapi er dette transformerende og en spillveksler i hvordan vi designer genterapier som kan potensielt ha en dyp innvirkning på sykdommer hos mennesker, ”sa Dr. Haider.

Dr. Haiders forskning er blitt finansiert av National Institutes of Health konsekvent og uten avbrudd siden prosjektets start, for nesten 20 år siden.

Ny behandling som går gjennom legemiddelutviklingsprosessen

I 2017 samarbeidet Dr. Haider og teamet hennes med et farmasøytisk selskap ved navn Ocugen for å lisensiere sin forskning for å utvikle og kommersialisere denne behandlingen, kalt OCU400, som en medisin for oftalmologi.

I september i fjor ga US Food and D teppeadministrasjon ga OCU400 en Orphan Drug Designation for retinal sykdom assosiert med CEP290-genet, i tillegg til NR3E3-mutasjonsassosierte retinal degenerasjoner. Denne betegnelsen gir bedrifter incitamenter til å behandle sjeldne sykdommer som rammer færre enn 200 000 pasienter i USA, for eksempel skattefradrag for forskningskostnader og annen markedsføring og prøveeksklusivitet.

Teamet håper å starte kliniske studier med denne behandlingen innen 2021 med Mass. øye og øre som prøveside.