알코올 남용 후 직장 세포 증식 증가 | Gut

토론

우리의 결과는 처음으로 알코올 음료의 종류에 관계없이 과도한 만성 알코올 섭취가 직장 점막 재생이 크게 증가했습니다. 세포 재생에있어이 중요한 차이는 세 가지 다른 증식 마커로 나타났습니다. PCNA 염색을 사용한 정량 분석은 또한이 알코올 관련 직장 과증식의 패턴에 대한 정보를 제공했습니다. crypt cell hyperproliferation의 중요성을 특성화하는 한 가지 중요한 결정 요인은 crypt의 PC 확장 정도입니다. 정상적인 조건에서 crypt의 아래쪽 1/3은 PC를 나타내고 그 다음으로 세포 분열이 크게 감소하고 세포가 일반적으로 결장 내강에 도달하기 전에 분화하는 기능적 구획이 이어집니다. 이 경우와 같이 crypt 증식이없는 PC의 확장은 점막의 독성 손상 후 회복 세포 성장에 일반적이며 만성 알코올을 섭취 한 실험 동물의 직장에서 증식하는 변화와 유사합니다 .12-14 crypt 세포의 생존 시간 감소 만성 에탄올 섭취는 분명히 독성 세포 손상으로 이어져 2 차 보상 과증식을 유발하므로 증식을 예방할 수 있습니다 .13 PC의 확장은 또한 대장 암 위험 증가와 관련이 있으며 다음과 같이 대장 암 위험 증가에 대한 예측 지표를 나타낼 수 있습니다. 실험 동물 1617 및 인간 .1819

정량적 PCNA 연구에 추가하여 우리는 알코올 중독 환자와 대조군의 두 번째 그룹을 조사했습니다. 이 주제에서 우리는 Ki67 및 히스톤 H3에 대한 직장 생검 샘플을 염색했습니다. Ki67은 초기 G-1을 제외하고 거의 전체 세포주기 동안 순환 세포에서 발현되는 핵 비 히스톤 단백질입니다. 따라서 다소 낮은 수준이지만 평가중인 조직의 대략적인 성장 비율을 특징으로합니다. S 기 세포의 신뢰할 수있는 염색은 히스톤 H3.24에 대한 원위치 혼성화로 수행 할 수 있습니다. 증식 마커 Ki67 및 히스톤 H3 모두 대조군에 비해 환자의 직장 crypt에서 현저하게 증가 된 염색을 나타 냈습니다. 이것은 결장 루멘으로의 증식 영역의 확장과 관련이 있습니다. H3 양성 세포의 비율은 Ki67에 비해 자연적으로 낮은 것으로 나타났습니다. 따라서 우리는 과음 피험자에서 세 가지 다른 방법으로 직장 점막 세포 증식의 증가를 확인했습니다. 스냅 동결 조직 샘플은 포르말린 고정 조직을 사용한 PCNA 연구와 동일한 결과를 Ki67 및 히스톤 H3에 대해 산출 했으므로 고정 인공물을 배제 할 수 있습니다.

실험 연구에서 crypt 세포 생산 속도와 점막 사이의 중요한 상관 관계가 있습니다. 아세트 알데히드 농도는 만성적으로 에탄올을 섭취하는 동물의 직장 점막에서보고되었습니다 .1214 대장 점막과 대장의 내강에서 발견되는 아세트 알데히드는 주로 대변 박테리아에 의해 생성됩니다 .122526이 박테리아는 에탄올을 대사 할 수 있습니다. 아세트 알데히드와 유사한 농도의 결장 루멘. 많은 수의 박테리아가 존재하기 때문에 대장의 아세트 알데히드 농도가 조직 그램 당 계산했을 때 체내에서 가장 많이 발견되는 것은 놀라운 일이 아니며, 아세트 알데히드가 단백질 28 및 심지어 DNA에도 빠르게 결합한다는 것은 잘 알려져 있습니다. 30 실제로 직장 crypt의 기능적 구획이 더 작아지고 기능적 구획에있는 세포의 수명이 감소하여 알코올이 쥐에게 만성적으로 공급 될 때 점막 세포가 파괴되었음을 나타냅니다 .13 또한 알코올 중독자의 직장 생검이 변경된 것으로 밝혀졌습니다. 염증성 침윤 조직학 .31이 조직 학적 특징은 금욕 3 주 후에 정상으로 돌아옵니다 .31 또한 아세트 알데히드를 경구 투여 한 후 실험 동물의 상부 위장관에서 과형성 및 과증식 변화를 유발할 수 있습니다 .15 아세트 알데히드가 생성 될 수 있다는 사실 외에도 대변 박테리아에 의해 점막 알코올 탈수소 효소도 c 아세트 알데히드 생성 가능 32 아세트 알데히드가 아세트 알데히드 탈수소 효소 (ALDH)에 의해 아세테이트로 추가로 적절하게 대사되지 않으면 축적 될 수 있으며 독성 영향이 악화 될 수 있습니다. 실제로 Yokoyama 등의 최근 연구에서는 아세트 알데히드를 적절하게 제거 할 수없는 돌연변이 ALDH-2를 보유한 개인에서 직장암 위험이 증가한다고보고했으며, 이는 인간에서 아세트 알데히드의 발암 성 또는 종양 촉진 효과에 초점을 맞춘 또 다른 중요한 발견입니다. 33

과음 자의 세포 증식 증가에 대한 또 다른 가능한 메커니즘은 입원과 금욕 중에 직장 생검을 실시했기 때문에 알코올 금단 자체 일 수 있습니다.다량의 알코올은 적어도 간에서 세포 증식을 억제 할 수 있지만, 적절한 알코올 섭취는 간 과증식을 초래합니다 .35

우리는 만성 알코올 섭취가 p53의 발현에 미치는 영향을 찾을 수 없었습니다. p53의 과발현은 신 생물 폴립에서 종종 관찰되는 발암의 후기 사건이기 때문에 놀랍습니다. 또한 알코올은 Rb1의 발현에 영향을 미치지 않았습니다. 몇 개의 기저 세포에서 약한 활동이 있었지만 두 그룹간에 차이는 없었습니다. 그러나 Rb1의 기능은 인산화에 따라 달라지며 이것은 사용 된 방법으로는 설명 할 수 없다는 점을 강조해야합니다.

bcl-2 protooncogene은 유도에 반대하는 프로그램 된 세포 사멸의 조절에 관여합니다. 36 정상적인 결장 직장에서 crypt의 기저에있는 몇 개의 세포 만이 bcl-2 양성으로 추정되는 줄기 세포를 나타낼 수 있습니다 .37 알코올 섭취로 인해 protooncogene의 변화없이 직장 crypt의 PC의 점막과 재생 및 확장이 발생합니다. 발현, 만성 에탄올 소비는 직장 종양 형성의 초기 사건에 영향을 미치는 것으로 보입니다. Fearon과 Vogelstein에 따르면 점막 과잉 재생의 발생은 실제로 그러한 초기 사건입니다 .38 그러나 엽산 결핍은 점막 과다 증식이 발생하는 상황에서 추가 요인이 될 수 있습니다. 가장 최근에는 만성 알코올 섭취 후 쥐의 직장 점막에서 낮은 엽산 수치가 입증되었습니다 .43 과증식 조건에서 사이토 신 메틸화 및 티미 딘 합성에 대한 엽산 요구량이 증가하기 때문에 이러한 엽산 결핍은 추가로 나타날 수 있습니다. 알코올 관련 직장 발암 관련 요인. 실제로, 만성 알코올 섭취 후 쥐의 결장에서 DNA 저 메틸화가 최근보고되었습니다 .44 또한, 아세트 알데히드는 결장에 존재하는 농도에서 엽산을 파괴하기 때문에 국소 엽산 결핍의 원인이 될 수 있습니다 .45

To 상피 분화를 평가하고, 우리는 다른 사이토 케라틴에 대해 면역 염색합니다. 환자와 대조군의 대장 직장 세포는 사이토 케라틴 8과 19에 대해 양성 염색을 한 일반적인 사이토 케라틴 발현 패턴을 보였고, 사이토 케라틴 4와 13에 대해서는 면역 반응이 없었으며, 후자는 편평 상피에서 정상적으로 발현되었습니다 .46

결론적으로, 우리는 여기서 처음으로 만성 알코올 남용 환자의 직장에서 PC 확장으로 점막 세포 증식 증가를 입증했습니다. 이것은 직장암의 위험 증가와 관련된 질환입니다.