Augmentation de la prolifération des cellules rectales suite à labus dalcool | Gut

Discussion

Nos résultats montrent pour la première fois quune forte consommation chronique dalcool, quel que soit le type de boisson alcoolisée consommée, entraîne augmentation significative de la régénération de la muqueuse rectale. Cette différence significative dans la régénération cellulaire a été montrée avec trois marqueurs de prolifération différents. Une analyse quantitative avec coloration PCNA a également fourni des informations sur le modèle de cette hyperprolifération rectale associée à lalcool. Un déterminant important pour caractériser limportance de lhyperprolifération des cellules de la crypte est létendue de lexpansion du PC de la crypte. Dans des conditions normales, le tiers inférieur de la crypte représente le PC, suivi du compartiment fonctionnel où la division cellulaire est considérablement réduite et les cellules se différencient généralement avant datteindre la lumière colique. Lexpansion du PC sans hyperplasie de la crypte, comme dans ce cas, est typique de la croissance cellulaire réparatrice suite à des dommages toxiques de la muqueuse et ressemble aux changements prolifératifs dans le rectum danimaux de laboratoire nourris à lalcool de manière chronique.12-14 Un temps de survie réduit des cellules de la crypte prévient probablement lhyperplasie car la consommation chronique déthanol conduit évidemment à des lésions cellulaires toxiques et donc à une hyperprolifération compensatoire secondaire.13 Lexpansion du PC est également associée à un risque accru de cancer colorectal et peut représenter un marqueur prédictif dun risque accru de cancer colorectal, comme le montre animaux de laboratoire1617 ainsi que chez les humains.1819

En plus de létude quantitative PCNA, nous avons étudié un deuxième groupe de patients alcooliques et de témoins. Chez ces sujets, nous avons coloré des échantillons de biopsie rectale pour Ki67 et lhistone H3. Ki67 est une protéine nucléaire non histone qui est exprimée dans les cellules cycliques presque tout au long du cycle cellulaire, sauf au début de G-1. Par conséquent, il caractérise approximativement la fraction de croissance du tissu évalué 23, bien quà un niveau un peu inférieur. Une coloration fiable des cellules en phase S peut être réalisée avec une hybridation in situ pour lhistone H3.24 Les deux marqueurs de prolifération Ki67 et lhistone H3 ont montré une coloration nettement accrue dans les cryptes rectales des patients par rapport aux témoins. Ceci était associé à lexpansion de la zone proliférative vers la lumière colique. Le pourcentage de cellules H3 positives sest avéré être naturellement inférieur par rapport à Ki67. Par conséquent, nous avons confirmé laugmentation de la prolifération des cellules de la muqueuse rectale avec trois méthodes différentes chez les sujets qui boivent beaucoup. Étant donné que les échantillons de tissus congelés instantanément ont donné les mêmes résultats pour Ki67 et lhistone H3 que létude PCNA avec des tissus fixés au formol, les artefacts de fixation peuvent être exclus.

Dans les études expérimentales, une corrélation significative entre les taux de production de cellules cryptographiques et la muqueuse des concentrations dacétaldéhyde ont été signalées dans la muqueuse rectale danimaux consommant de façon chronique de léthanol.1214 Lacétaldéhyde présent dans la muqueuse colorectale et également dans la lumière du gros intestin est principalement produit par des bactéries fécales.122526 Ces bactéries sont capables de métaboliser léthanol (qui existe dans la lumière colique à des concentrations similaires à celles du sang) à lacétaldéhyde. En raison du grand nombre de bactéries présentes, il nest pas surprenant que les concentrations dacétaldéhyde dans le gros intestin soient les plus élevées trouvées dans le corps lorsquelles sont calculées par gramme de tissu27 et il est bien établi que lacétaldéhyde se lie rapidement aux protéines28 et même à lADN29. En effet, le compartiment fonctionnel des cryptes rectales est plus petit et la durée de vie des cellules du compartiment fonctionnel est réduite, indiquant une destruction des cellules muqueuses lorsque lalcool est administré à des rats de manière chronique.13 En outre, les biopsies rectales dalcooliques ont révélé une altération Cette caractéristique histologique revient à la normale après trois semaines dabstinence.31 De plus, des changements hyperplasiques et hyperprolifératifs pourraient être induits dans le tractus gastro-intestinal supérieur des animaux de laboratoire après ladministration orale dacétaldéhyde.15 Outre le fait que de lacétaldéhyde peut être produit par les bactéries fécales, lalcool déshydrogénase muqueuse est également c susceptible de générer de lacétaldéhyde.32 Si lacétaldéhyde nest pas métabolisé de manière adéquate en acétate par lacétaldéhyde déshydrogénase (ALDH), il peut saccumuler et ses effets toxiques peuvent saggraver. En effet, une étude récente de Yokoyama et al a rapporté un risque accru de cancer rectal chez les individus qui possèdent un mutant ALDH-2 incapable déliminer correctement lacétaldéhyde, ce qui est une autre découverte importante se concentrant sur leffet cancérigène ou tumoral de lacétaldéhyde chez lhomme. 33

Un autre mécanisme possible daugmentation de la prolifération cellulaire chez les gros buveurs pourrait être le sevrage alcoolique lui-même, car des biopsies rectales ont été effectuées pendant lhospitalisation et labstinence.Des quantités élevées dalcool peuvent inhiber la prolifération cellulaire, au moins dans le foie, tandis quune consommation modérée dalcool entraîne une hyperprolifération hépatique.35

Nous navons trouvé aucun effet de la consommation chronique dalcool sur lexpression de p53, ce qui nest pas le cas. surprenant car la surexpression de p53 est un événement tardif de la carcinogenèse souvent observé dans les polypes néoplasiques. De plus, lalcool na pas affecté lexpression de Rb1. Il y avait une faible activité dans quelques cellules basales mais aucune différence entre les deux groupes. Cependant, il faut souligner que la fonction de Rb1 dépend de sa phosphorylation et que cela ne peut être élucidé par la méthode utilisée.

Le protooncogène bcl-2 est impliqué dans la régulation de la mort cellulaire programmée où il soppose à linduction Dans les cryptes colorectales normales, seules quelques cellules à la base des cryptes sont bcl-2 positives, ce qui peut représenter des cellules souches putatives.37 Lingestion dalcool entraîne une hyperrégénération de la muqueuse et une expansion du PC des cryptes rectales sans modification du protooncogène expression, la consommation chronique déthanol semble affecter les événements précoces de la tumorigenèse rectale. Selon Fearon et Vogelstein, la survenue dune hyperrégénérescence muqueuse est en effet un événement si précoce.38 Cependant, une carence en acide folique pourrait être un facteur supplémentaire dans une situation où une hyperprolifération muqueuse se produit3940En effet, il semble y avoir un lien entre une forte consommation dalcool et une carence en folates. et un risque accru de cancer colorectal.4142 Plus récemment, de faibles taux de folate ont été mis en évidence dans la muqueuse rectale de rats après une ingestion chronique dalcool.43 En raison de laugmentation des besoins en folates pour la méthylation de la cytosine et la synthèse de la thymidine dans des conditions hyperprolifératives, une telle carence en folate peut être un facteur pertinent dans la carcinogenèse rectale associée à lalcool. En effet, une hypométhylation de lADN a récemment été rapportée dans le côlon du rat suite à une consommation chronique dalcool.44 De plus, lacétaldéhyde peut lui-même être responsable dune carence locale en folates car lacétaldéhyde, en concentrations présentes dans le côlon, détruit le folate.45

Pour évaluer la différenciation épithéliale, nous avons immunocoloré différentes cytokératines. Les cellules de la crypte colorectale des patients ainsi que des témoins présentaient le schéma dexpression habituel de la cytokératine avec une coloration positive pour les cytokératines 8 et 19, et aucune immunoréactivité pour les cytokératines 4 et 13, ces dernières étant normalement exprimées dans les épithéliums squameux.46

En conclusion, nous avons démontré ici pour la première fois une augmentation de la prolifération des cellules muqueuses avec expansion du PC dans les cryptes rectales de patients souffrant dabus chronique dalcool. Ceci est une condition associée à un risque accru de cancer rectal.