肉芽腫性炎症

視点

視点。肉芽腫性炎症

ープT. de Brito; MFフランコ

一般的なコメント

肉芽腫性炎症は、単核食細胞系37の細胞、主に活性化されたマクロファージおよびに由来する細胞のコンパクトなコレクションが存在する慢性炎症の一種として定義できます。それらは優勢です1、39。これらの細胞は境界のはっきりした限局性病変に凝集し、肉芽腫（顆粒+ oma =腫瘍）という呼称はこの独特の側面に由来します。さらに、肉芽腫は通常、他の細胞、特にリンパ球と形質細胞、およびそれらの病期に応じて線維芽細胞の混合物を含みます39。好酸球は通常、寄生虫および真菌性肉芽腫に存在する。 「活性化マクロファージ」という用語は、マクロファージの機能的活動が増加したか、または新たな機能的活動が現れたことを意味する。新しく到着した単球は最初は単純小細胞であり、核小体の含量を徐々に増加させ、顕著な核小体、広範な細胞質、遊離リボソーム、豊富なゴルジ装置、大きなリソソームを発達させ、最終的にいわゆる活性化マクロファージの形態を獲得する。単核食細胞系はVAN FURTHらによって定義されている。 VANTHTH AS 37は定義された細網内皮系の概念から発展した。それらは多くの形態学的および機能的特徴を共有し、骨髄由来のものである。マクロファージ、単球、前単球、単芽細胞、クッパー細胞、ミクログリア、破骨細胞はすべてシステムの構成要素です27。

マクロファージは、形態学的および機能的変化を伴う成熟過程を通じて循環単球を介して骨髄前駆細胞から発生します。 ;マクロファージが組織に侵入した場合でも、このプロセスは継続します。組織球1とも呼ばれます。ほとんどの場合、代謝回転時間は約1〜2週間です27。単球の産生はフィードバック制御下にあります。末梢マクロファージとリンパ球は、骨髄における幹細胞の増殖に刺激と抑制の両方の作用を持つ因子を分泌する。滲出は炎症反応におけるマクロファージの最も重要な供給源であるように思われますが、局所的な組織球増殖が起こります1、39。

すべての肉芽腫形成因子は1つの基本的な特性を共有します。つまり、分解性の低い物質です。したがって、肉芽腫性炎症は、外因性または内因性のいずれかの病原体および持続性刺激物に対する反応と見なすことができます21。ただし、可溶性物質は、内因性高分子と結合して不溶性の非分解性化合物を形成すると、肉芽腫を生成することもあります29。

肉芽腫の種類

肉芽腫は、異物または低代謝回転細胞と類上皮、過敏症12または高代謝回転細胞の種類38の2つのグループに分類されます。

誘導剤多くの場合、異物肉芽腫で認識され、通常はマクロファージや異物巨大細胞によって貪食されます。異物肉芽腫は、組織化が不十分な肉芽腫であり、マクロファージの限局性凝集体が少数のリンパ球および形質細胞と混ざり合っています。類上皮細胞は乏しいか存在しない。細胞の動態はマクロファージのターンオーバーが低いことを示している。死にかけた数少ない細胞は、循環からの新しい徴兵によって、または局所的な細胞増殖によって置き換えられている。これらの低い回転性病変におけるマクロファージは、4-8週間生存している。免疫機構は、「食細胞性肉芽腫」とみなされる可能性のある異物肉芽腫の病因においては重要ではない。マクロファージおよび異物巨人細胞は、巨細胞によって内在化されることがしばしば観察される誘導剤に隣接して見られることが多い。 2つの巨細胞カテゴリーは、異物肉芽腫と類上皮肉芽腫の両方に見られるが、比率が異なるそれらの形態学的特徴によって区別することができます：核が無秩序に細胞質全体にランダムに分散し、異物で優勢である異物巨細胞体肉芽腫、および細胞縁に位置する核を示し、類上皮肉芽腫1に見られるLanghans細胞型。両方の細胞は、核分裂ではなくマクロファージの融合に由来し、おそらく2つ以上のマクロファージが貪食しようとした結果である。それらの原形質膜の融合をもたらす単一粒子。異物巨核細胞は、おそらく細胞内細胞骨格の動きによってラングハンス細胞に成熟する。アクチンフィラメントは、細胞周辺のマクロファージと巨細胞、および核周辺から末梢細胞質に放射状に広がる微小管の両方で示されています。アクチンフィラメントは、これらの細胞の食作用機能にとって重要な要素である。これらの細胞の細胞骨格成分の分布は、多形核白血球や線維芽細胞などの他の遊離細胞に見られるため、自由にさまよう細胞の特徴である可能性があります6。

少なくとも1つのサイトカイン、単球化学誘引物質タンパク質食作用18に続いて単球によって放出される1（MCP-1）は、異物顆粒球形成に関与している可能性があります。ヒト単球はMCPに対する高い親和性受容体を有しており、マクロファージによるこのサイトカインの放出は、単細胞の動員および細胞活性化の原因となる。

ープ類上皮または過敏性肉芽腫は、シリカや感染性病原体などのマクロファージに有害な刺激物によって生成される高代謝回転肉芽腫である。これらの肉芽腫では、病変内のこれらの細胞の比較的短い寿命（通常はわずか数日）と高い死亡率を補うために、マクロファージの高い動員率と局所分裂が観察されます1。原因物質が存在する場合、通常は肉芽腫の中心にある、ごく一部の食細胞でのみ検出されます。類上皮肉芽腫は、食細胞および活性化マクロファージから類上皮細胞に及ぶ細胞の凝集体の集まりからなる。類上皮細胞は、病変の中心部または壊死領域の周囲に層状に配置されるか、個別の凝集体を形成します。それらはマクロファージ前駆体に由来し、細長いユークロマチン核、目立つ核小体、および顕著な小胞体と少数のリソソームを伴う豊富な細胞質を持っています。細胞は密接に関連しているように見え、ジッパーのような配列の仮足によって連動しているが、接合部の特殊化はない。類上皮細胞は、細胞質に多数の淡い染色の分泌液胞を示し、食作用活性の証拠はほとんどありません29。液胞は酸性ホスファターゼを含まず、リソソーム起源ではないことを示唆しています。さらに、マクロファージに見られる表面免疫受容体（FcおよびC3b）の発現が、類上皮細胞ではかなり減少しているか、存在しないという証拠があります。初期の段階では、類上皮肉芽腫はマクロファージの混合物を示し、類上皮細胞とリンパ球はほとんどありません。肉芽腫の中心にあるリンパ球は、ほとんどがCD4（ヘルパー – 誘導型）Tリンパ球である。肉芽腫が成熟すると、Bおよび主にCD8（サプレッサー細胞傷害性）Tリンパ球のハロが線維芽細胞と共に末梢で観察される。これらのTリンパ球とBリンパ球は、肉芽腫中に存在する抗原に特異的な進行性のクローン拡大を表すと考えられている。大部分はラングハンス型の巨細胞であり、病変の中心で主に検出される。これらはマクロファージに見られるFcおよびC3b表面受容体を発現し、細菌および真菌を貪食することができる。

住血吸虫性肉芽腫の免疫病原性

実験的およびヒトの類上皮肉芽腫の中で、住血吸虫性肉芽腫の免疫病原性は最もよく研究されているものの1つです。マンソン住血吸虫は、免疫学的起源であることが明確に示されている肉芽腫性炎症の最初の形態を表します7、8、38。その形成は、受動伝達、他の形態のCMIとの関連によって示されるように、主に細胞性免疫（CMI）の症状です。免疫抑制対策への反応7、8、38。マンソン住血吸虫の卵は有窓の殻を持っており、内部の胚によって分泌された抗原性物質が毛穴を通って殻を通過する可能性があることが示唆されています。シストソーム卵肉芽腫につながる可能性のあるイベントは、抗原提示細胞（APC）、主にマクロファージで始まり、主要組織適合遺伝子（MHC）クラスII抗原を発現し、Tリンパ球と相互作用してサイトカインを産生します。

この段階で、ガンマインターフェロン（gamma-IFN）は、APCでのMHCクラスII表示と、インターロイキン1（I11）や腫瘍壊死因子（TNF）産生などのサイトカインの誘導をアップレギュレートするようです。マクロファージによる20.TNFとの相乗作用の病気は、in vitroでの肉芽腫の誘導に重要な役割を果たします30、36。MCP-1などの他のサイトカインは、炎症反応と刺激されたマクロファージの動員を増幅します。実験データは最近、I1-2やI1-4などのT細胞サイトカインが肉芽腫形成において炎症誘発性の役割を果たしているように見える一方で、ガンマ-IFNがピーク期20の間にその形成をダウンモジュレートすることを示しました。 CMI反応の一部とその枯渇は卵の破壊を遅らせます。刺激されたマクロファージは類上皮細胞と巨細胞に進化します。リンパ球と形質細胞は肉芽腫を取り囲むハローを形成します。マクロファージおよびリンパ球と線維芽細胞との相互作用による異なる程度のコラーゲン合成も肉芽腫の周辺で見られる可能性があります7、8。ヒトおよび実験的証拠9、10の両方が、肉芽腫性炎症の初期段階で応答が活性化されたマクロファージのうち、肉芽腫の中心に存在する抗原を完全に遮断することができないCD4（ヘルパー-インデューサー）Tリンパ球と混合された少数の類上皮細胞および巨大細胞。肉芽腫が成熟すると、抗原はミラシジウムに制限され、免疫グロブリン産生細胞が観察される炎症性ハローに対応する末梢で、主にIgGクラスの免疫グロブリンが検出される。類上皮細胞は、中心の抗原と末梢性炎症性ハローのBリンパ球によって産生される抗体との間の障壁として機能する。したがって、これらの細胞は肉芽腫性炎症において重要な役割を果たす。おそらく肉芽腫全体で起こる抗原と抗体のゆっくりとした浸透は、少量の抗原中和を可能にし、したがって、補体活性化を通じて顕著な組織損傷を引き起こす大きな免疫複合体の局所形成を妨げる。形成された小さな抗原 – 抗体複合体は、局所マクロファージ9、10によって除去されることがある（図1）。肉芽腫性炎症の有害な役割は、その細胞集団による組織破壊物質の分泌を通じて広く研究されてきたが、現在では、肉芽腫の形成が宿主にとって本質的に有利であることが明らかになっている。全体として見ると、住血吸虫の卵肉芽腫は、混合された、主に細胞性であるが局所的な抗体媒介免疫応答によって局所的に産生される抗原および有害物質を遮断する効率的な構造と見なすことができます9、10。

P。ブラジリエンシス肉芽腫の免疫病原性

P.ブラジリエンシス肉芽腫は、一般に1つ以上の真菌細胞を中心としており、巨大細胞と類上皮細胞で構成されています。したがって、それは類上皮肉芽腫である。多形核白血球は、中央部の真菌の近くで観察され得る。肉芽腫を取り囲むように、単核細胞のハローがあります。肉芽腫は、中枢性化膿に加えて凝固型の中枢性壊死を示す可能性があります15。

ヒトおよび実験的パラコクシジウム菌症におけるいくつかの所見は、パラコクシジウム性肉芽腫が真菌に対する宿主の免疫特異的応答を表す可能性があることを示しています。 。パラコクシジウム菌症は、2つの極性臨床形態を示します。すなわち、限局性感染、持続性細胞性免疫応答および緻密な類上皮肉芽腫を特徴とする高作動性極と、播種性感染、細胞性免疫の低下、および緩い、寄生虫に富む肉芽腫を特徴とするアネルギー性極です。炎症。高活性タイプの反応は典型的に「イデス」症状のある患者やサルコイド性疾患の患者に見られる。肉芽腫が真菌細胞を殺す能力を持たないアネルギー極は、無胸腺マウスおよびAIDS 15、16、17、24の患者で再現されます。

P.brasiliensis肉芽腫の微細解剖学は免疫組織化学的手法とTリンパ球サブセットに対するモノクローナル抗体を使用して調査。 P。brasiliensis肉芽腫は、患者と実験的に感染したマウスの両方で、マクロファージの中央凝集体の周りにT細胞末梢マントルを示します。リンパ球の大部分は、サプレッサーCD8 +細胞がほとんどないTヘルパー表現型を持っており、これらの細胞が病変の病因と疾患制御に積極的に関与していることを示しています。肉芽腫では、マクロファージの大部分がリゾチームを染色し、分泌性と殺菌性産物を肉芽腫ミリユーに放出する可能性を示します25。高レベルのTNFおよびアンギオテンシン変換酵素が傍コクシジウム菌症患者で報告されています22、23、33。サルコイドーシス、ヒストプラズマ症、ハンセン病で示唆されているように、これらの生成物の局所的な放出は肉芽腫性炎症の調節に関与している可能性がある。パラコクシジウム菌症では、TNFは免疫応答を増強および増幅し、マクロファージを介した寄生虫の死滅を促進することができる免疫調節因子として作用する可能性があるようです14、33。末梢ハローには、S-100を染色する細胞の集団があります。タンパク質（APC）。肉芽腫のTヘルパーリンパ球と密接に関連するAPCの存在は、I12などのT細胞刺激因子の放出とこれらの細胞間の相互作用に有利に働く可能性があります。活性化されたリンパ球によって放出されたリンパ球は炎症性巣でマクロファージを惹きつけ、固定し、活性化するかもしれない。活性化されたマクロファージは、P。brasiliensisの殺傷の増加を示し、サイトカインを分泌し、さらに類上皮細胞に分化する可能性があります15、25。さらに、サイトカインは、肉芽腫15の中心にある真菌細胞の周囲に頻繁に見られる細胞である好中球の殺菌活性を高める能力によって実証されるように、寄生虫に対する自然の宿主防御を増幅します。真菌産物はそれ自体でマクロファージを刺激する可能性があります。類上皮細胞の形質転換を誘導できるサイトカインを分泌する。しかし、これらの細胞は、免疫応答がない場合、寄生虫の増殖を阻止する効率が低くなります5、24。

最近、てんかん細胞由来のマクロファージ不活性化因子（ECD-MDF）が報告されました。これは、フィードバックメカニズムによって、免疫系の主要なエフェクター細胞である活性化マクロファージに対して抑制効果を発揮します21。これらの発見は、マクロファージが2つの異なる活動方向に調節できることを示しています。第一に、よく知られた細胞の活性化プロセスが、細胞の殺菌能力と殺腫瘍能力を増強することである。第二に、それらはマクロファージの活性化を阻害する因子を分泌するように調節され、一方では組織の治癒を制御し、他方では組織内の薬剤の持続を促進する可能性があります21。

ナチュラルキラー（NK）細胞は別の細胞です傍コクシジウム性肉芽腫で同定された成分。これらは培養におけるP. brasiliensisの増殖を制限することが示されている。それらの細胞毒性活性は、真菌の逃避メカニズムとして解釈される事実であるパラコクシジウム菌症の患者で有意に低い28。

P. brasiliensis肉芽腫は、末梢に多数のIgG分泌形質細胞も特徴とする。 。さらに、P。brasiliensis細胞壁へのIgGおよびC3の沈着は肉芽腫内の一般的な所見であり、これらの体液性成分が抗原拡散の遮断、さらには真菌の生存の遮断に関与していることを示唆しています15、25。マクロファージ内の真菌抗原の捕捉P. brasiliensis肉芽腫は、抗Pを使用した免疫組織化学的手法によっても示される場合があります。ブラジリエンシス抗体15、25。

パラコクシジウム性肉芽腫の形態形成を研究するための別のアプローチは、P。ブラジリエンシス細胞の化学成分の肉芽腫誘発活性を調べることでした。酵母細胞から抽出された脂質をコーティングされた木炭粒子の形でマウスに静脈内接種すると、粒子の周囲に激しい肺肉芽腫性反応が誘発されます。活性画分は主に遊離脂肪酸とトリグリセリドで構成されていました。データは、肉芽腫性プロセスの形成が、寄生細胞の周りのマクロファージを引き付けて組織化する薬剤の化学組成に依存する可能性があることを示唆している32。

同様の研究が細胞壁多糖類で行われた。酵母細胞の。酵母細胞壁の脂質抽出後に得られたアルカリ可溶性、酸可溶性画分の静脈内接種は、初期段階でマウスの肺に強い多形核細胞の浸潤を誘発します。その後、細胞浸潤物は主に大きくて密に詰まった単核細胞で構成され、類上皮細胞への組織化と成熟の傾向があります。さらに、画分の腹腔内接種は腹腔マクロファージを刺激し、多糖類成分がパラコクシジウム菌症において重要な役割を果たす可能性があることを示唆している2、31。病変部位でのP.brasiliensisの増殖による真菌の脂質および多糖類成分の存在真菌の提示および増殖後に観察される好中球の流入、肉芽腫の中心における化膿の存在、および類上皮肉芽腫として組織化されたマクロファージに富む滲出液など、パラコクシジウム菌症で観察される炎症反応のいくつかの側面を理解するための要素を提供する2、15、31。

さらなる研究により、以前に特定の免疫を行った場合と行わなかった場合の動物における可溶性P.brasiliensis成分の肉芽腫刺激能力が調査されました。注射された免疫化マウスにおいて、ｉ。 p。brasiliensisの抗原でコーティングされたベントナイト粒子を持つv。p。p。s肺の小さな血管の周りの炎症領域は、免疫されていない動物のそれよりも著しく大きくなっています。さらに、炎症過程は、特徴的に互いにかみ合った細胞質境界を有するマクロファージを示す電子顕微鏡で見られるように、完全に発達した類上皮肉芽腫に進化する。この発見は、パラコクシジウム菌症15の類上皮肉芽腫の発生における細胞性免疫の重要性を強調しています。

全体として、P。brasiliensis肉芽腫を理解するためのアプローチでは、Tリンパ球またはマクロファージのいずれかが炎症過程の形態形成。寄生虫に対する宿主防御のメカニズムを活性化する炎症性メディエーターの放出を通じて、両方の細胞が個別にかつ相乗的に肉芽腫の発生に重要な役割を果たす可能性が高い。

⇒肉芽腫形成における免疫応答の役割⇒肉芽腫形成におけるCMIの主要な役割は文献で強調されています。しかし、不溶性抗原抗体複合体は、実験条件下で肉芽腫性炎症を引き起こす可能性があります35。さらに、化膿性肉芽腫は、猫の引っかき傷病、リンパ節腫脹、非定型結核、イェルシニアなどのさまざまな感染過程で見られる、炎症組織反応の特徴的な形態です。リンパ節炎および肉芽腫は、Bリンパ球との密接な関係を維持します。特定の免疫グロブリンの局所分泌が起こり、その後、補体活性化を介して好中球を動員する免疫複合体が形成される可能性があります13。化膿性肉芽腫形成の初期段階では、T細胞媒介免疫応答の初期段階があることが示唆されています。 。

免疫反応の異常は、肉芽腫内の単球様B細胞の動員と活性化をもたらすT非依存性のマクロファージ媒介免疫応答の発生に関連している可能性があります13。同様のイベントが発生する可能性があります。免疫抑制患者;不溶性抗原 – 抗体複合体の形成による体液性応答の優勢は、これらの患者および時折無胸腺マウスに見られる不完全な肉芽腫性応答の基礎である可能性があります。少なくとも、以前の出来事では、マンソン住血吸虫のものとは異なっているかもしれない。日本住血吸虫の卵は大きな凝集体で産生されるが、マンソン住血吸虫の卵は単独で組織に入る。日本住血吸虫の病変は好酸球性膿瘍でできており、これは産卵直後に現れる。壊死と形質細胞浸潤は肉芽腫と門脈周囲の炎症の両方で見られます38。最近のデータ19は、補体媒介反応であるアルサス型過敏症と、インターロイキン-4-である即時型過敏症を示しています。 S.japonica卵肉芽腫の初期に発生する誘発反応;これらの反応は、好酸球の蓄積、壊死、形質細胞の浸潤に関連している可能性がある。その後、強いCMI反応が現れ、これは肉芽腫および線維化段階に対応する。さらに、卵肉芽腫形成に関与する細胞成分は、関与する組織によって大きく異なることが実証されています19。

結論として、高代謝回転肉芽腫の免疫形成はそうではないようです。ユニーク。宿主と寄生虫の因子は、CMIまたは抗原抗体不溶性の複雑な免疫病原性のいずれかを刺激するために相互作用します。 CMIシステムの失敗は高回転回転肉芽腫の形成方法を変える可能性がある。多くの類上皮肉芽腫では、関連する局所的な体液性応答がおそらく防御機構として重要である（図2）。

肉芽腫の壊死と線維症

肉芽腫性炎症は、活動期に組織の損傷を引き起こすことがよくあります。マクロファージと好中球の局所分泌産物に。結核は、免疫介在性の高代謝回転類上皮肉芽腫のモデルであり、通常は肉芽腫の中心に広範囲の壊死を示すことが多い。結核の乾癬壊死は免疫学的な基礎を持っていると見なされている。初期結核病変では、細胞死や組織壊死はほとんどない。結核菌は、免疫応答が起こるまで共生状態で組織マクロファージ内で増殖する。クローン的に滲出したTリンパ球集団は、結核菌の特定の抗原に反応して現れます。マクロファージとリンパ球の走化性サイトカインが産生され、マクロファージの凝集と、食作用および桿菌の死滅を伴う局所的な活性化をもたらします。実験条件下では、BCG誘発肉芽腫では、マクロファージが感染を制御できるマイコバクテリア機能を獲得するために、抗原特異的CD4 + T細胞とその産物が必要であると思われます26。したがって、CMIは抗原の局所濃度が低いときに現れる宿主。一方、抗原の局所濃度が高いと、抗原沈着部位でのリンパ球とマクロファージの蓄積と活性化が促進され、ケース化と液化が引き起こされる可能性があります11。液化はタンパク質、脂質、核酸成分の溶解によるものです。マクロファージおよび顆粒球の加水分解酵素によるカゼウムの分解。液化した膿栓は疾患の蔓延を容易にするため、液化はヒトで疾患を永続化させる。

皮膚リーシュマニア症など、中枢性壊死が観察される他の寄生性肉芽腫では、おそらく同様の病原性メカニズムが組織損傷の原因です34。

ただし、CMI以外の要因も発生します壊死。シリカのような物質はマクロファージに有毒であり、リソソーム酵素が漏出することで壊死を引き起こす。非免疫学的で代謝回転の低い異物型肉芽腫は、コラーゲン産生を最小限に抑えます。一方、CMIが非常に重要である高代謝回転肉芽腫では、線維形成が顕著であり、おそらく肉芽腫の細胞、主にTリンパ球およびマクロファージによって産生されるサイトカインの直接作用に関連しています8。

シストソーム肉芽腫およびその後の門脈結合組織沈着では、コラーゲンマトリックスの分解を示唆する組織学的変化が報告されており3、線維症が部分的に可逆的である可能性があることを示しています。

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連絡先：
Dr。 Thales de Brito
Faculdade de Medicina da USP – Departamento de Patologia
Av。アルナルド博士-455
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