Granulomatöse Entzündung
Betrachtungspunkt
Standpunkt. Granulomatöse Entzündung
T. de Brito; MF Franco
ALLGEMEINE KOMENTE
Granulomatöse Entzündungen können als eine Art chronischer Entzündungen definiert werden, bei denen eine kompakte Sammlung von Zellen des mononukleären Phagozytensystems 37 hauptsächlich Makrophagen und Zellen, aus denen sie stammen, aktiviert sie überwiegen 1, 39. Diese Zellen sind zu gut abgegrenzten fokalen Läsionen aggregiert, und die Bezeichnung Granulom (Granulat + Oma = Tumor) leitet sich von diesem besonderen Aspekt ab. Darüber hinaus enthalten Granulome normalerweise eine Beimischung anderer Zellen, insbesondere Lymphozyten und Plasmazellen, und je nach Stadium Fibroblasten39. Eosinophile sind normalerweise in parasitären und Pilzgranulomen vorhanden.
Der Begriff aktivierter Makrophagen impliziert entweder, dass eine Erhöhung der funktionellen Aktivität des Makrophagen aufgetreten ist oder dass eine neue funktionelle Aktivität aufgetreten ist. Neu angekommene Monozyten sind zunächst einfache Zellen, die ihren nuklearen Euchromatingehalt schrittweise erhöhen, prominente Nukleolen, ausgedehntes Zytoplasma, freie Ribosomen, reichlich vorhandenen Golgi-Apparat, große Lysosomen entwickeln und schließlich die Morphologie der sogenannten aktivierten Makrophagen erwerben.
Das mononukleäre phagozytische System, wie es von VAN FURTH et al. 37 hat sich aus dem von ASCHOFF und Mitarbeitern 4 ausgearbeiteten Konzept des retikuloendothelialen Systems entwickelt und umfasst die Gruppe hochphagozytischer mononukleärer Zellen und ihrer Vorläufer, die im Körper weit verbreitet sind; Sie haben viele morphologische und funktionelle Merkmale gemeinsam und stammen aus dem Knochenmark. Makrophagen, Monozyten, Promonozyten, Monoblasten, Kupffer-Zellen, Mikroglia und Osteoklasten sind alle Bestandteile des Systems 27.
Makrophagen stammen aus Knochenmarkvorläufern über zirkulierende Monozyten durch einen Reifungsprozess, der von morphologischen und funktionellen Veränderungen begleitet wird ;; Der Prozess wird auch dann fortgesetzt, wenn Makrophagen in das Gewebe gelangen, wo sie auch als Histiozyten 1 bezeichnet werden. Die Umsatzzeit beträgt in den meisten Fällen etwa ein bis zwei Wochen 27. Die Produktion von Monozyten unterliegt einer Rückkopplungskontrolle. Periphere Makrophagen und Lymphozyten sezernieren Faktoren, die sowohl stimulierende als auch hemmende Wirkungen auf die Stammzellproliferation im Knochenmark haben. Obwohl die Exsudation bei weitem die wichtigste Quelle für Makrophagen bei der Entzündungsreaktion zu sein scheint, tritt eine lokale histiozytische Proliferation auf 1, 39.
Alle granulomatogenen Faktoren haben eine grundlegende Eigenschaft gemeinsam, nämlich, dass sie schlecht abbaubare Materialien sind. Daher kann eine granulomatöse Entzündung als Reaktion auf Krankheitserreger und anhaltende Reizstoffe exogenen oder endogenen Ursprungs 21 angesehen werden. Lösliche Materialien können jedoch auch Granulome produzieren, wenn sie sich mit endogenen Makromolekülen zu unlöslichen, nicht abbaubaren Verbindungen 29 verbinden
Arten von Granulomen
Granulome fallen in zwei Gruppen, nämlich Fremdkörper- oder Zellen mit geringem Umsatz und Epithelioid, Überempfindlichkeit 12 oder Zelltypen mit hohem Umsatz 38.
Ein Induktionsmittel ist häufig in Fremdkörpergranulomen erkennbar, die normalerweise von Makrophagen und Fremdkörper-Riesenzellen phagozytiert werden. Das Fremdkörpergranulom ist ein schlecht organisiertes Granulom mit fokalen Aggregaten von Makrophagen, die mit wenigen Lymphozyten und Plasmazellen vermischt sind. Epithelioidzellen sind entweder selten oder fehlen. Die Zellkinetik zeigt, dass es einen geringen Umsatz an Makrophagen gibt; Die wenigen sterbenden Zellen werden entweder durch neue Rekruten aus dem Kreislauf oder durch lokale Zellproliferation ersetzt. Makrophagen dieser Läsionen mit geringem Umsatz überleben 4 bis 8 Wochen. 1. Granulomatogene Mittel sind, obwohl sie schlecht abbaubar sind, relativ inert und für die Zellen ungiftig. Immunmechanismen sind für die Pathogenese von Fremdkörpergranulomen, die als „phagozytische Granulome“ angesehen werden können, von untergeordneter Bedeutung. Makrophagen und Fremdkörper-Riesenzellen sind häufig an das Induktionsmittel gebunden, das häufig von der Riesenzelle internalisiert beobachtet wird. Zwei Riesenzellkategorien können durch ihre morphologischen Eigenschaften unterschieden werden, die sowohl in Fremdkörper- als auch in Epithelioid-Granulomen, jedoch in unterschiedlichen Anteilen, zu sehen sind: die Fremdkörper-Riesenzelle, die Kerne zeigt, die auf unorganisierte Weise zufällig im Zytoplasma verteilt sind und im Fremdkörper überwiegen Körpergranulom und der Langhans-Zelltyp, der Kerne zeigt, die sich an den Zellrändern befinden und im Epithelioid-Granulom 1 zu sehen sind. Beide Zellen stammen eher aus der Fusion von Makrophagen als aus der Kernteilung und resultieren wahrscheinlich aus dem Versuch von zwei oder mehr Makrophagen, Phagozytose a Einzelpartikel, die zur Fusion ihrer Plasmamembranen führen. Fremdkörper-Riesenzellen reifen zu Langhans-Zellen, wahrscheinlich durch Bewegungen des intrazellulären Zytoskeletts 1.Aktinfilamente werden sowohl in Makrophagen als auch in Riesenzellen in der Zellperipherie und in Mikrotubuli nachgewiesen, die vom perinukleären in das periphere Zytoplasma ausstrahlen. Aktinfilamente sind wichtige Elemente für die phagozytische Funktion dieser Zellen. Die Verteilung der Zytoskelettkomponenten dieser Zellen kann für frei wandernde Zellen charakteristisch sein, da sie in anderen freien Zellen wie polymorphkernigen Leukozyten und Fibroblasten 6 zu sehen ist. Mindestens ein Zytokin, das Monozyten-Chemo-Lockstoff-Protein 1 (MCP-1), das nach Phagozytose 18 von Monozyten freigesetzt wird, kann an der Bildung von Fremdkörpergranulomen beteiligt sein. Menschliche Monozyten haben Rezeptoren mit hoher Affinität für MCP, und die Freisetzung dieses Zytokins durch Makrophagen, die biochemisches oder biologisches Material aufgenommen haben, führt zu einer weiteren Monozytenrekrutierung und Zellaktivierung.
Epithelioid- oder Überempfindlichkeitsgranulome sind umsatzstarke Granulome, die von Reizstoffen produziert werden, die für Makrophagen wie Kieselsäure und Infektionserreger schädlich sind. Bei diesen Granulomen wird eine hohe Rekrutierungsrate und lokale Teilung von Makrophagen beobachtet, um die relativ kurze Lebensdauer (normalerweise nur wenige Tage) und die hohe Todesrate dieser Zellen innerhalb der Läsion 1 zu kompensieren. Der Erreger, falls vorhanden, ist nur in einem geringen Anteil von Phagozytenzellen nachgewiesen, üblicherweise im Zentrum des Granuloms. Epithelioid-Granulome bestehen aus einer zusammenhängenden Ansammlung von Zellen, die von phagozytischen und aktivierten Makrophagen bis zu Epithelioid-Zellen reichen. Epithelioidzellen ordnen sich in Schichten an oder bilden diskrete Aggregate im zentralen Teil der Läsion oder um nekrotische Bereiche. Sie stammen von Makrophagenvorläufern und haben einen verlängerten Euchromatinkern, auffällige Nukleolen und ein abudantes Zytoplasma mit prominentem endoplasmatischem Retikulum und wenigen Lysosomen. Die Zellen scheinen eng miteinander verbunden zu sein und sind durch Pseudopoden in reißverschlussartigen Arrays miteinander verbunden, jedoch ohne Spezialisierung der Verbindungsstellen. Epithelioidzellen zeigen eine große Anzahl von blassfärbenden sekretorischen Vakuolen im Zytoplasma und wenig Hinweise auf phagozytische Aktivität 29. Die Vakuolen enthalten keine saure Phosphatase, was darauf hindeutet, dass sie nicht lysosomalen Ursprungs sind. Darüber hinaus gibt es Hinweise darauf, dass die in Makrophagen beobachtete Expression von Oberflächenimmunrezeptoren (Fc und C3b) in Epithelioidzellen erheblich reduziert ist oder fehlt. Epithelioid-Granulome zeigen in einem frühen Stadium eine Beimischung von Makrophagen, wenigen Epithelioid-Zellen und Lymphozyten. Lymphozyten im Zentrum des Granuloms sind meist CD4 (Helfer-Induktor) T-Lymphozyten29. Wenn das Granulom reift, wird an der Peripherie zusammen mit Fibroblasten ein Halo von B- und hauptsächlich CD8-T-Lymphozyten (Suppressor-Cytotoxic) beobachtet. Es wird angenommen, dass diese T- und B-Lymphozyten eine progressive klonale Expansion darstellen, die für das / die im Granulom vorhandene Antigen / e spezifisch ist. Riesenzellen, meist vom Typ Langhans, werden hauptsächlich im Zentrum der Läsion nachgewiesen. Sie können Fc- und C3b-Oberflächenrezeptoren exprimieren, die in Makrophagen gefunden werden, und sie sind in der Lage, Bakterien und Pilze zu phagozytieren.
IMMUNOPATHOGENESE DES SCHISTOSOMALEN GRANULOMS
Unter den experimentellen und humanen Epithelioid-Granulomen ist die Immunopathogenese des schistosomalen Granuloms eine der am besten untersuchten. Bilharziose mansoni stellt die erste Form der granulomatösen Entzündung dar, von der eindeutig gezeigt wurde, dass sie immunologischen Ursprungs ist7, 8, 38. Ihre Bildung ist in erster Linie eine Manifestation der zellvermittelten Immunität (CMI), wie durch passiven Transfer, Assoziation mit anderen Formen von CMI und gezeigt wird Reaktion auf immunsuppressive Maßnahmen 7, 8, 38. Schistosomale Eier besitzen eine fenestrierte Schale, und es wurde vermutet, dass vom Embryo im Inneren sekretierte Antigenmaterialien die Schale durch die Poren passieren könnten. Die wahrscheinlichen Ereignisse, die zum schistosomalen Eigranulom führen, beginnen mit Antigen-präsentierenden Zellen (APC), hauptsächlich Makrophagen, die Antigene der Haupthistokompatibilität (MHC) der Klasse II exprimieren und mit T-Lymphozyten unter Bildung von Zytokinen interagieren.
In diesem Stadium scheint Gamma-Interferon (Gamma-IFN) die MHC-Klasse-II-Anzeige auf APC und die Induktion von Zytokinen wie Interleukin 1 (I11) und Tumornekrosefaktor (TNF) -Produktion hoch zu regulieren durch Makrophagen 20. Eine Krankheit im Synergismus mit TNF spielt eine wichtige Rolle bei der Granulominduktion in vitro30, 36. Andere Zytokine wie MCP-1 verstärken die Entzündungsreaktion und die Rekrutierung stimulierter Makrophagen. Experimentelle Daten haben kürzlich gezeigt, dass T-Zell-Zytokine wie I1-2 und I1-4 eine proinflammatorische Rolle bei der Granulombildung zu spielen scheinen, während Gamma-IFN seine Bildung während der Peakphase 20 heruntermoduliert. Im schistosomalen Granulom können Eosinophile sein Ein Teil der CMI-Reaktion und ihre Erschöpfung verzögern die Zerstörung der Eier. Stimulierte Makrophagen entwickeln sich zu Epithelioid- und Riesenzellen. Lymphozyten und Plasmazellen bilden einen das Granulom umgebenden Lichthof.Verschiedene Grade der Kollagensynthese aufgrund einer Wechselwirkung von Makrophagen und Lymphozyten mit Fibroblasten können auch an der Peripherie des Granuloms beobachtet werden7, 8. Sowohl menschliche als auch experimentelle Beweise9, 10 haben darauf hingewiesen, dass die Reaktion während der frühen Phase der granulomatösen Entzündung besteht von aktivierten Makrophagen vermischen sich nur wenige Epithelioid- und Riesenzellen mit CD4-T-Lymphozyten (Helfer-Induktor), die das im Zentrum des Granuloms vorhandene Antigen nicht vollständig abmauern können. Während das Granulom reift, werden Antigene auf das Miracidium beschränkt, und Immunglobuline, hauptsächlich der IgG-Klasse, werden an der Peripherie nachgewiesen, die dem entzündlichen Lichthof entspricht, wo Immunglobulin produzierende Zellen beobachtet werden. Epithelioidzellen wirken als Barriere zwischen Antigenen im Zentrum und Antikörpern, die von B-Lymphozyten im peripheren entzündlichen Halo produziert werden. Daher spielen diese Zellen eine entscheidende Rolle bei der granulomatösen Entzündung. Die langsame Permeation von Antigenen und Antikörpern, die wahrscheinlich während des gesamten Granuloms stattfindet, ermöglicht die Antigenneutralisation in kleinen Dosen und verhindert so die lokale Bildung großer Immunkomplexe, die durch Komplementaktivierung eine deutliche Gewebeverletzung hervorrufen würden. Die gebildeten kleinen Antigen-Antikörper-Komplexe können durch lokale Makrophagen 9, 10 entfernt werden (1). Obwohl die schädliche Rolle der granulomatösen Entzündung durch die Sekretion gewebezerstörender Substanzen durch ihre Zellpopulation eingehend untersucht wurde 8, scheint es nun, dass die Granulombildung für den Wirt an sich günstig ist. Insgesamt kann das schistosomale Eigranulom als eine effiziente Struktur angesehen werden, die Antigene und schädliche Substanzen abschirmt, die lokal durch eine gemischte, hauptsächlich zelluläre, aber auch lokale Antikörper-vermittelte Immunantwort 9, 10 erzeugt werden p> 
IMMUNOPATHOGENESE DES P. BRASILIENSIS-GRANULOMS
Das P. brasiliensis-Granulom ist im Allgemeinen um eine oder mehrere Pilzzellen und zentriert besteht aus Riesenzellen und Epithelzellen; Daher handelt es sich um ein Epithelioid-Granulom. Polymorphkernige Leukozyten können in der Nähe der Pilze im zentralen Bereich beobachtet werden; Um das Granulom herum befindet sich ein Lichthof aus mononukleären Zellen. Die Granulome können zusätzlich zur zentralen Eiterung 15 eine zentrale Nekrose vom koagulativen Typ aufweisen. Mehrere Befunde bei menschlicher und experimenteller Paracoccidioidomykose haben gezeigt, dass das paracoccidioide Granulom eine immunspezifische Reaktion des Wirts auf den Pilz darstellen kann . Die Paracoccidioidomykose weist zwei polare klinische Formen auf, nämlich den hyperergischen Pol, der durch eine lokalisierte Infektion, eine anhaltende zelluläre Immunantwort und ein kompaktes Epithelioid-Granulom gekennzeichnet ist, und den anergischen Pol, der durch eine disseminierte Infektion, eine verminderte zelluläre Immunität und ein lockeres, parasitenreiches Granulomat dargestellt wird Entzündung. Der hyperergische Reaktionstyp wird typischerweise bei Patienten mit „ides“ -Manifestationen oder mit der sarkoidischen Form der Krankheit beobachtet. Der anergische Pol, in dem Granulome nicht in der Lage sind, die Pilzzellen abzutöten, wird sowohl bei athymischen Mäusen als auch bei Patienten mit AIDS 15, 16, 17, 24 reproduziert.
Die Mikroanatomie von P. brasiliensis-Granulomen wurde durchgeführt untersucht unter Verwendung immunhistochemischer Techniken und monoklonaler Antikörper gegen T-Lymphozyten-Untergruppen. P. brasiliensis-Granulome zeigen sowohl bei Patienten als auch bei experimentell infizierten Mäusen einen peripheren T-Zell-Mantel um zentrale Aggregate von Makrophagen. Die Mehrheit der Lymphozyten hat einen T-Helfer-Phänotyp mit wenigen Suppressor-CD8 + -Zellen, was darauf hinweist, dass diese Zellen aktiv an der Pathogenese der Läsionen und an der Krankheitskontrolle beteiligt sind. Im Granulom färben sich die meisten Makrophagen auf Lysozym, was ihre sekretierende Natur und die Möglichkeit zeigt, mikrobizide Produkte in das Granulom Millieu 25 freizusetzen. Bei Paracoccidioidomykose-Patienten 22, 23, 33 wurden hohe Konzentrationen an TNF und Angiotensin-konvertierendem Enzym dokumentiert. Die lokale Freisetzung dieser Produkte kann an der Regulation der granulomatösen Entzündung beteiligt sein, wie für Sarkoidose, Histoplasmose und Lepra vorgeschlagen. Es scheint, dass TNF bei Paracoccidioidomykose als Immunmodulator fungieren kann, der die Immunantwort verstärken und verstärken und die durch Makrophagen vermittelte Abtötung von Parasiten fördern kann 14, 33. Im peripheren Halo gibt es eine Population von Zellen, die nach S-100 färben Protein (APC). Das Vorhandensein der APC in enger Verbindung mit den T-Helfer-Lymphozyten im Granulom kann das Zusammenspiel dieser Zellen mit der Freisetzung von T-Zell-stimulierenden Faktoren wie I12 begünstigen. Von aktivierten Lymphozyten freigesetzte Lymphokine können Makrophagen an den Entzündungsherden anziehen, fixieren und aktivieren. Die aktivierten Makrophagen können dann eine verstärkte Abtötung von P. brasiliensis zeigen, Zytokine sezernieren und weiter in Epithelioidzellen 15, 25 differenzieren.Darüber hinaus verstärken Zytokine die natürliche Wirtsabwehr gegen den Parasiten, was durch ihre Fähigkeit dokumentiert wird, die fungizide Aktivität von Neutrophilen, bei denen es sich um Zellen handelt, die häufig um die Pilzzellen herum im Zentrum des Granuloms 15 zu finden sind, zu erhöhen. Pilzprodukte können selbst Makrophagen stimulieren Zytokine abzuscheiden, die eine Epithelioidzelltransformation induzieren können; Diese Zellen blockieren jedoch in Abwesenheit einer Immunantwort die Proliferation des Parasiten 5, 24 weniger wirksam. Ein von Epilhelioidzellen stammender Makrophagen-Deaktivierungsfaktor (ECD-MDF) wurde kürzlich beschrieben Diese Befunde zeigen, dass Makrophagen in zwei verschiedenen Aktivitätsrichtungen moduliert werden können. Dies zeigt, dass Makrophagen in zwei verschiedenen Aktivitätsrichtungen moduliert werden können. Erstens der bekannte Zellaktivierungsprozess, der die mikrobizide und tumorizide Kapazität der Zelle erhöht. Zweitens könnten sie moduliert werden, um Faktoren abzusondern, die die Makrophagenaktivierung hemmen, einerseits die Heilung des Gewebes steuern und andererseits die Persistenz von Wirkstoffen im Gewebe erleichtern. 21. Natürliche Killerzellen (NK) sind eine weitere Zelle Komponente im paracoccidioiden Granulom identifiziert. Es wurde gezeigt, dass sie das Wachstum von P. brasiliensis in Kultur begrenzen, was darauf hindeutet, dass sie eine defensive Rolle bei der Paracoccidioidomykose spielen könnten. Ihre zytotoxische Aktivität ist bei Patienten mit Paracoccidioidomykose signifikant geringer, eine Tatsache, die als Fluchtmechanismus des Pilzes 28 interpretiert wird. P. brasiliensis-Granulome sind auch durch eine große Anzahl von IgG-sekretierenden Plasmazellen an der Peripherie gekennzeichnet . Darüber hinaus sind IgG- und C3-Ablagerungen an der Zellwand von P. brasiliensis häufige Befunde innerhalb des Granuloms, was auf eine Beteiligung dieser humoralen Komponenten an der Blockierung der Antigendiffusion und sogar des Überlebens von Pilzen hinweist 15, 25. Einfangen von Pilzantigenen in Makrophagen in P. brasiliensis-Granulome können auch durch immunhistochemische Techniken unter Verwendung eines Anti-P nachgewiesen werden. brasiliensis-Antikörper 15, 25.
Ein weiterer Ansatz zur Untersuchung der Morphogenese des paracoccidioiden Granuloms bestand darin, die Granulom-induzierende Aktivität chemischer Komponenten von P. brasiliensis-Zellen zu untersuchen. Die intravenöse Inokulation von Lipiden, die aus Hefezellen extrahiert wurden, in Mäuse in Form von beschichteten Holzkohlepartikeln induziert eine intensive pulmonale granulomatöse Reaktion um die Partikel herum. Die aktiven Fraktionen bestanden hauptsächlich aus freien Fettsäuren und Triglyceriden. Die Daten legen nahe, dass die Bildung des granulomatösen Prozesses von der chemischen Zusammensetzung des Mittels abhängen kann, das die Makrophagen um die parasitären Zellen 32 anziehen und organisieren würde. Eine ähnliche Studie wurde mit den Zellwandpolysacchariden durchgeführt von Hefezellen. Die intravenöse Inokulation einer alkalisch löslichen, säurelöslichen Fraktion, die nach Lipidextraktion von Hefezellwänden erhalten wird, induziert in einem frühen Stadium ein intensives polymorphkerniges Zellinfiltrat in der Lunge von Mäusen; später besteht das zelluläre Infiltrat überwiegend aus großen, dicht gepackten mononukleären Zellen mit einer Tendenz zur Organisation und Reifung zu Epithelioidzellen. Darüber hinaus stimuliert die intraperitoneale Inokulation der Fraktion Peritonealmakrophagen, was darauf hindeutet, dass die Polysaccharidkomponente eine wichtige Rolle bei der Paracoccidioidomykose2, 31 spielen könnte. Das Vorhandensein der Lipid- und Polysaccharidkomponenten des Pilzes aufgrund der Vermehrung von P. brasiliensis an den Läsionsstellen liefert Elemente zum Verständnis einiger Aspekte der bei Paracoccidioidomykose beobachteten Entzündungsreaktion, wie z. B. des nach der Präsentation und Vermehrung von Pilzen beobachteten Neutrophileneinflusses, des Vorhandenseins von Eiterung im Zentrum des Granuloms und des als Epithelioid-Granulome organisierten makrophagenreichen Exsudats 2, 15, 31.
Weitere Studien haben die Granulom-stimulierende Kapazität löslicher P. brasiliensis-Komponenten bei Tieren mit und ohne vorherige spezifische Immunisierung untersucht. In immunisierte Mäuse injiziert i. v. Mit Bentonitpartikeln, die mit P. brasiliensis-Antigenen beschichtet sind, ist der Entzündungsbereich um kleine Lungengefäße signifikant größer als der bei nicht immunisierten Tieren. Darüber hinaus entwickelt sich der Entzündungsprozess zu voll entwickelten Epithelioid-Granulomen, wie durch Elektronenmikroskopie gesehen, die Makrophagen mit charakteristisch interdigitalen zytoplasmatischen Grenzen zeigt. Dieser Befund verstärkt die Bedeutung der zellulären Immunität bei der Entstehung von Epithelioid-Granulomen bei Paracoccidioidomykose 15. Insgesamt wurden bei dem Ansatz zum Verständnis von P. brasiliensis-Granulomen entweder T-Lymphozyten oder Makrophagen als zentrale Zellen in Betracht gezogen die Morphogenese des Entzündungsprozesses.Es ist wahrscheinlicher, dass beide Zellen einzeln und synergistisch eine wichtige Rolle bei der Entwicklung der Granulome spielen, indem Entzündungsmediatoren freigesetzt werden, die Mechanismen der Wirtsabwehr gegen den Parasiten aktivieren.
ROLLE DER IMMUNANTWORT BEI DER GRANULOMBILDUNG
In der Literatur wurde eine wichtige Rolle von CMI bei der Granulombildung hervorgehoben. Unlösliche Antigen-Antikörper-Komplexe können jedoch unter Versuchsbedingungen eine granulomatöse Entzündung hervorrufen 35. Darüber hinaus sind suppurative Granulome, eine charakteristische Form entzündlicher Gewebereaktionen, die bei verschiedenen Infektionsprozessen wie Katzenkratzkrankheit, Lymphgranuloma venereum, atypischer Tuberkulose und Yersinia auftreten Lymphadenitis und Tularämie pflegen eine enge Beziehung zu B-Lymphozyten; Es kann zu einer lokalen Sekretion spezifischer Immunglobuline mit anschließender Bildung von Immunkomplexen kommen, die Neutrophile über die Komplementaktivierung 13 rekrutieren können. Es wurde vermutet, dass während einer frühen Phase der Bildung des suppurativen Granuloms eine Anfangsphase der T-Zell-vermittelten Immunantwort vorliegt .
Abnormalitäten in der Immunreaktion können mit der Entwicklung einer T-unabhängigen, Makrophagen-vermittelten Immunantwort verbunden sein, die zur Rekrutierung und Aktivierung von monocytoiden B-Zellen innerhalb der Granulome 13 führt. Ähnliche Ereignisse können in auftreten immunsupprimierte Patienten; Das Vorherrschen einer humoralen Reaktion unter Bildung unlöslicher Antigen-Antikörper-Komplexe kann die Grundlage für die unvollständige granulomatöse Reaktion sein, die bei diesen Patienten und gelegentlich auch bei athymischen Mäusen beobachtet wird.
Die experimentelle Immunopathogenese von S. japonicum-Eigranulomen kann sich zumindest in ihren früheren Ereignissen von der von S. mansoni unterscheiden. S. japonicum-Eier werden in großen Aggregaten produziert, während S. mansoni-Eier einzeln in das Gewebe gelangen. Die Läsionen bei Bilharziose japonica bestehen aus eosinophilen Abszessen, die kurz nach der Eiablage auftreten; Nekrose und Infiltration von Plasmazellen werden sowohl bei Granulomen als auch bei periportalen Entzündungen beobachtet 38. Jüngste Daten 19 haben eine Überempfindlichkeit vom Arthus-Typ gezeigt, bei der es sich um eine komplementvermittelte Reaktion handelt, und eine unmittelbare Art von Überempfindlichkeit, bei der es sich um ein Interleukin-4- handelt induzierte Reaktion, die früh in S. japonica-Eigranulomen auftritt; Diese Reaktionen können mit der Akkumulation von Eosinophilen, Nekrose und Infiltration von Plasmazellen zusammenhängen. Später tritt eine starke CMI-Reaktion auf, die dem Granulom- und dem fibrotischen Stadium entspricht. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass sich die zellulären Komponenten, die an der Bildung von Eigranulomen beteiligt sind, je nach den beteiligten Geweben stark unterscheiden. 19. Zusammenfassend scheint es, dass die Immunopathogenese des Granuloms mit hohem Umsatz dies nicht ist einzigartig. Wirts- und Parasitenfaktoren interagieren, um entweder eine CMI- oder eine Antigen-Antikörper-unlösliche komplexe Immunopathogenese zu stimulieren. Ein Ausfall des CMI-Systems kann die Bildung von Granulomen mit hohem Umsatz verändern. Bei vielen Epithelioid-Granulomen ist möglicherweise die damit verbundene lokale humorale Reaktion als Abwehrmechanismus wichtig (Abb. 2).
GRANULOMNAKROSE UND FIBROSIS
Granulomatöse Entzündungen führen häufig zu Gewebeschäden während der aktiven Phase zu lokalen Sekretionsprodukten von Makrophagen und Neutrophilen. Tuberkulose ist ein Modell eines immunvermittelten Epithelioid-Granuloms mit hohem Umsatz, das häufig eine ausgedehnte Nekrose aufweist, üblicherweise im Zentrum des Granuloms. Die caseöse Nekrose bei Tuberkulose wird als immunologisch angesehen. 11. In der frühen Tuberkulose-Läsion gibt es wenig Zelltod oder Gewebenekrose. Die Tuberkelbazillen vermehren sich in Gewebemakrophagen in einem Zustand der Symbiose bis zu dem Zeitpunkt, an dem eine Immunantwort auftritt. Eine klonal exsudierte T-Lymphozytenpopulation erscheint dann als Reaktion auf spezifische Antigene des Tuberkelbazillus. Es werden chemotaktische Zytokine für Makrophagen und Lymphozyten produziert, die zur Aggregation von Makrophagen und zur lokalen Aktivierung mit Phagozytose und Abtötung von Bazillen führen. Unter experimentellen Bedingungen scheint es, dass in BCG-induzierten Granulomen Antigen-spezifische CD4 + T-Zellen und ihre Produkte benötigt werden, damit Makrophagen die mykobakterizide Funktion erlangen, die es ihnen ermöglicht, die Infektion zu kontrollieren. 26. CMI ist daher eine günstige immunologische Reaktion für der Wirt, der erscheint, wenn eine geringe lokale Konzentration von Antigen / en vorliegt. Andererseits beschleunigt eine hohe lokale Konzentration von Antigenen die Akkumulation und Aktivierung von Lymphozyten und Makrophagen an der Stelle der Antigenablagerung und kann zu Kaseation und Verflüssigung führen. 11. Die Verflüssigung beruht auf der Lyse von Protein-, Lipid- und Nukleinsäurekomponenten des Caseums durch hydrolytische Enzyme von Makrophagen und Granulozyten. Die Verflüssigung setzt die Krankheit beim Menschen fort, da das verflüssigte Caseum die Verbreitung der Krankheit erleichtert 11.
Bei anderen parasitären Granulomen, bei denen eine zentrale Nekrose beobachtet wird, wie bei der kutanen Leishmaniose, sind wahrscheinlich ähnliche pathogenetische Mechanismen für die Gewebeschädigung 34 verantwortlich.
Es werden jedoch auch andere Faktoren als CMI erzeugt Nekrose. Substanzen wie Kieselsäure sind für Makrophagen toxisch und verursachen Nekrose durch Austreten von lysosomalen Enzymen 1.
Fibrose ist ein häufiges terminales Ereignis der granulomatösen Entzündung. Nicht immunologische Granulome vom Fremdkörpertyp mit geringem Umsatz stimulieren die geringste Menge an Kollagenproduktion. Andererseits ist bei Granulomen mit hohem Umsatz, bei denen CMI von erheblicher Bedeutung ist, die Fibrogenese ausgeprägt und hängt wahrscheinlich mit einer direkten Wirkung von Zytokinen zusammen, die von Zellen des Granuloms, hauptsächlich T-Lymphozyten und Makrophagen 8, produziert werden > Beim schistosomalen Granulom und bei der anschließenden Ablagerung des portalen Bindegewebes wurden histologische Veränderungen beschrieben, die auf einen Abbau der Kollagenmatrix hindeuten 3, was zeigt, dass die Fibrose teilweise reversibel sein kann.
Danksagung
Wir danken Prof. Mario Rubens Montenegro für die Überarbeitung des Manuskripts und für wertvolle wissenschaftliche Ratschläge. Die Autoren möchten sich auch bei Frau Maria Elí P. de Castro für die Sekretariatshilfe bedanken.
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Korrespondenzadresse:
Dr. Thales de Brito
Medizinische Fakultät der USP – Departamento de Patologia
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