Peräsuolen lisääntynyt lisääntyminen alkoholin väärinkäytön jälkeen Gut

Keskustelu

Tuloksemme osoittavat ensimmäistä kertaa, että runsas krooninen alkoholinkulutus johtaa riippumatta käytetyn alkoholijuoman tyypistä merkittävästi lisääntynyt peräsuolen limakalvon uusiutuminen. Tämä merkittävä ero solujen regeneraatiossa osoitettiin kolmella eri proliferaatiomerkillä. Kvantitatiivinen analyysi PCNA-värjäyksellä tuotti myös tietoa tämän alkoholiin liittyvän rektaalisen hyperproliferaation kuviosta. Yksi tärkeä tekijä salaussolujen hyperproliferaation merkityksen kuvaamiseksi on kryptan PC: n laajenemisen laajuus. Normaaleissa olosuhteissa kryptan alempi kolmasosa edustaa PC: tä, jota seuraa toiminnallinen osasto, jossa solujen jakautuminen vähenee huomattavasti ja solut yleensä erilaistuvat ennen kuin ne saavuttavat paksusuolen ontelon. PC: n laajentaminen ilman kryptan hyperplasiaa, kuten tässä tapauksessa, on tyypillistä reparatiiviselle solukasvulle limakalvon myrkyllisten vaurioiden jälkeen ja muistuttaa kroonisesti alkoholilla syötettyjen koe-eläinten peräsuolen proliferatiivisia muutoksia. todennäköisesti estää hyperplasiaa, koska krooninen etanolin kulutus johtaa ilmeisesti myrkyllisiin soluvaurioihin ja siten toissijaiseen kompensoivaan hyperproliferaatioon.13 koe-eläimet 1617 samoin kuin ihmisillä. 1819

Kvantitatiivisen PCNA-tutkimuksen lisäksi tutkimme toista alkoholipotilaiden ja kontrolliryhmän ryhmää. Näissä kohteissa värjättiin rektaalisen biopsianäytteet Ki67: lle ja histoni H3: lle. Ki67 on ydinsisäinen ei-histoniproteiini, joka ekspressoituu pyöräilevissä soluissa melkein koko solusyklin ajan, paitsi varhainen G-1. Siksi se luonnehtii suunnilleen arvioitavan kudoksen kasvuosuutta 23, vaikkakin hieman alemmalla tasolla. S-faasin solujen luotettava värjäys voidaan suorittaa in situ -hybridisaatiolla histoni H3: lle.24 Sekä proliferaatiomerkit Ki67 että histoni H3 osoittivat huomattavasti lisääntynyttä värjäytymistä potilaiden rektaalisissa krypteissa verrokkiin verrattuna. Tämä liittyi lisääntymisvyöhykkeen laajenemiseen kohti paksusuolen onteloa. H3-positiivisten solujen prosenttiosuuden havaittiin olevan luonnollisesti pienempi verrattuna Ki67: ään. Siksi vahvistimme lisääntyneen peräsuolen limakalvosolujen lisääntymisen kolmella eri menetelmällä raskasjuopumiskohteissa. Koska napsautetut jäädytetyt kudosnäytteet tuottivat samat tulokset Ki67: lle ja histoni H3: lle kuin formaliinikiinnitteisillä kudoksilla suoritettu PCNA-tutkimus, kiinnitysartefaktit voidaan sulkea pois. asetaldehydipitoisuudet raportoitiin kroonisesti etanolia kuluttavien eläinten peräsuolen limakalvossa. 1214 Paksusuolen limakalvossa ja myös paksusuolen ontelossa esiintyvää asetaldehydiä tuottaa pääasiassa ulosteen bakteerit. 122526 Nämä bakteerit kykenevät metaboloimaan etanolia (jota esiintyy paksusuolen ontelo samankaltaisina pitoisuuksina kuin veressä) kuin asetaldehydillä. Läsnä olevien bakteerien suuren määrän vuoksi ei ole yllättävää, että paksusuolen asetaldehydipitoisuudet ovat kehossa korkeimmat, kun lasketaan grammaa kudosta27, ja on hyvin osoitettu, että asetaldehydi sitoutuu nopeasti proteiiniin28 ja jopa DNA: han, 29 johtaa todelliseen peräsuolen kryptojen toiminnalliseen osastoon ja toiminnallisen osaston solujen elinikä lyhenee, mikä viittaa limakalvosolujen tuhoutumiseen, kun alkoholia syötetään rotille kroonisesti.13 Lisäksi alkoholistien rektaaliset biopsiat paljastivat muuttuneen histologia tulehduksellisten tunkeutumisten kanssa.31 Tämä histologinen piirre palaa normaaliksi kolmen viikon pidättymisen jälkeen.31 Myös koe-eläinten ylemmässä maha-suolikanavassa voidaan aiheuttaa hyperplastisia ja hyperproliferatiivisia muutoksia asetaldehydin oraalisen annon jälkeen.15 Sen lisäksi, että asetaldehydiä voidaan tuottaa ulosteen bakteerien kautta limakalvon alkoholidehydrogenaasi on myös c pystyy tuottamaan asetaldehydiä.32 Jos asetaldehydiä ei metaboloidu riittävästi edelleen asetaatiksi asetaldehydidehydrogenaasin (ALDH) avulla, se voi kerääntyä ja myrkylliset vaikutukset voivat pahentua. Yokoyaman et ai. Äskettäin tekemässä tutkimuksessa todettiin lisääntynyt peräsuolen syövän riski yksilöillä, joilla on mutantti ALDH-2, joka ei kykene poistamaan asetaldehydiä riittävästi, mikä on toinen tärkeä havainto, joka keskittyy asetaldehydin karsinogeeniseen tai kasvainta edistävään vaikutukseen ihmisillä. 33

Toinen mahdollinen lisääntyneiden solujen lisääntymismekanismi suurten alkoholinkäyttäjien kohdalla voi olla itse alkoholin vieroitus, koska peräsuolen biopsiat otettiin sairaalahoidon ja pidättymisen aikana.Suuret alkoholimäärät voivat estää solujen lisääntymistä ainakin maksassa, kun taas kohtuullinen alkoholinkäyttö johtaa maksan hyperproliferoitumiseen.35

Kroonisen alkoholinkäytön vaikutuksia p53: n ilmentymiseen ei löydy, mikä ei ole yllättävää, koska p53: n yli-ilmentyminen on myöhäinen tapahtuma karsinogeneesissä, jota usein havaitaan neoplastisissa polyypeissä. Lisäksi alkoholi ei vaikuttanut Rb1: n ilmentymiseen. Muutamissa tyvisoluissa oli heikkoa aktiivisuutta, mutta näiden kahden ryhmän välillä ei ollut eroa. On kuitenkin korostettava, että Rb1: n toiminta riippuu sen fosforylaatiosta, eikä sitä voida selvittää käytetyllä menetelmällä.

Bcl-2-protoonikogeeni on mukana ohjelmoidun solukuoleman säätelyssä, jos se vastustaa induktiota. 36 Normaaleissa kolorektaalisissa kryptoissa vain muutamat kryptien pohjassa olevat solut ovat bcl-2-positiivisia, mikä voi edustaa oletettuja kantasoluja.37 Koska alkoholin nauttiminen johtaa rektaalisten kryptien limakalvojen hyperregeneraatioon ja laajenemiseen ilman muutoksia protoonkogeenissa ilmentyminen, krooninen etanolin kulutus näyttää vaikuttavan peräsuolen tuumorigeneesin varhaisiin tapahtumiin. Limakalvojen hyperregeneraation esiintyminen on Fearonin ja Vogelsteinin mukaan todellakin niin varhainen tapahtuma.38 Foolihapon puute voi kuitenkin olla lisäkerroin tilanteessa, jossa limakalvon hyperproliferaatio tapahtuu. 3940 Todellakin näyttää olevan yhteys suuren alkoholin saannin, folaattivajeen välillä. ja lisääntynyt paksusuolen syövän riski.4142 Viime aikoina rottien peräsuolen limakalvossa havaittiin alhaiset folaattitasot kroonisen alkoholin nauttimisen jälkeen.43 Koska sytosiinin metylaatio- ja tymidiinisynteesin folaattivaatimus lisääntyi hyperproliferatiivisissa olosuhteissa, tällainen folaattivaje voi olla lisä merkittävä tekijä alkoholiin liittyvässä peräsuolen karsinogeneesissä. DNA: n hypometylaatiota on äskettäin raportoitu rotan paksusuolessa kroonisen alkoholinkäytön jälkeen.44 Lisäksi asetaldehydi voi itse olla vastuussa paikallisesta folaattipuutteesta, koska asetaldehydi paksusuolessa läsnä olevina pitoisuuksina tuhoaa folaatin.45

epiteelin erilaistumisen arvioimiseksi immunovärjättiin erilaisille sytokeratiineille. Potilaiden kolorektaalikryptosoluilla samoin kuin verrokkeilla oli tavallinen sytokeratiiniekspressiomalli positiivisella värjäytymällä sytokeratiinien 8 ja 19 suhteen, eikä immunoreaktiivisuutta sytokeratiinien 4 ja 13 suhteen, jälkimmäiset ilmentyvät normaalisti levyepiteelissä.46

Lopuksi totesimme tässä ensimmäistä kertaa lisääntyneen limakalvosolujen lisääntymisen PC: n laajentumisen myötä kroonisen alkoholin väärinkäytön potilaiden peräsuolen kryptoissa. Tämä on tila, johon liittyy lisääntynyt peräsuolen syövän riski.