To typer Lacunar-infarkter

Lacunar-infarkter er hovedsageligt forårsaget af småkar-sygdomme, der lukker en lille perforerende arterie. Ved obduktion adskilte Fisher1 to typer underliggende vaskulær patologi: lipohyalinose og mikroatheromatose. Lipohyalinosis var hovedsageligt til stede hos patienter, der havde hypertension i livet, hvorimod de lacunes, Fisher fandt, var små, multiple og asymptomatiske. Microatheromatosis blev hovedsageligt fundet hos patienter med enkelt, større, symptomatisk lacunes. Periventrikulære hvide substanser hypodensiteter på CT, eller såkaldt leukoaraiosis (LA), er også forårsaget af lipohyalinose af hvidt stof, der perforerer små arterier.2 LA har også været forbundet med hypertension.3 Tidligere fandt vi ud af, at patienter med lacunar slagtilfælde med ≥1 asymptomatiske lacunar-infarkter på CT havde LA og hypertension signifikant oftere end patienter uden asymptomatiske små dybe infarkter.4 Desuden fandt vi, at de symptomatiske lacunar-infarkter var større end de asymptomatiske. Disse data stemte overens med Fishers patologiske fund. Fra disse data antog vi, at de to typer underliggende patologi med små kar (lipohyalinose og mikroatheromatose) kunne skelnes i løbet af livet, og at hypertension, især svær hypertension, er stærkere relateret til lipohyalinosis.4 Patologiske undersøgelser antydede, at udtrykket “arteriolosclerosis ”Ville være mere passende end lipohyalinosis, selvom årsagerne til denne præference var forskellige mellem studier.2,5

Resultater fra kliniske studier, 6,7 undersøgelser af cerebrovaskulær reaktivitet8,9 eller cerebral blodgennemstrømning, 10,11 og undersøgelser hos neurologisk normale mennesker12,13 er enige med vores hypotese. Yderligere beviser for, at en lignende vaskulopati med lille kar ligger til grund for både LA og flere små dybe infarkter, kom fra en opfølgende CT-undersøgelse, der viste markant progression af begge fænomener, hovedsageligt i lacunar stroke patienter.14 To andre undersøgelser viste også progression af hvide substanslæsioner i lacunar slagtilfælde.15,16 Nogle efterforskere fandt ingen beviser for o f hypotesen om 2 forskellige typer lakunale slagtilfælde17,18 eller tidligere anført, at lignende underliggende patologi i lydløs lakunerslag og LA forbliver uklar.19 Det er ukendt, hvordan læsionsprogression påvirker prognosen efter et første lakunært slag. Hvis patienter med et enkelt symptomatisk lacunar-slagtilfælde ville have bedre prognose over tid end dem med samtidig tavse lacunar-læsioner, ville dette give yderligere argumenter til fordel for 2 forskellige typer lacunar-stroke. For at teste denne hypotese udførte vi en opfølgningsundersøgelse på 339 patienter med første lacunar-slagtilfælde.

Patienter og metoder

Patienter blev registreret i Maastricht Stroke Registry, som er et prospektivt register på universitetshospitalet i Maastricht for alle slagtilfælde > 18 år med symptomer, der varer > 24 timer.14 Patienter blev registreret prospektivt og fortløbende mellem juli 1987 og marts 1992. Sidste opfølgning blev afsluttet i maj 1995.

Alle patienter blev undersøgt så hurtigt som muligt efter indlæggelse eller ved det første ambulante besøg . Rutinemæssige undersøgelser omfattede standard blod- og urinanalyser, et 12-bly-EKG, en røntgenundersøgelse på brystet, ultralydsundersøgelser og en cerebral CT-scanning eller MR. På tidspunktet for patientinddragelse i denne undersøgelse var MR ikke tilgængelig til regelmæssig brug, så neuroimaging-data var baseret på CT. Ekkokardiografi, 24-timers (Holter) overvågning og cerebral angiografi blev udført hos udvalgte patienter. Data blev registreret på standardformularer.

Lacunarinfarkt blev defineret som et akut slagtilfældesyndrom med en CT-læsion, der er kompatibel med okklusion af en enkelt perforerende arterie, bestående af en subkortikal (basalganglier, indre kapsel, hjernestamme) , lille, skarpt afgrænset hypodense læsion med en diameter < 15 mm. Hvis ingen sådan læsion var synlig, eller hvis der ikke blev udført CT, brugte vi de etablerede kriterier for ensidige motoriske og / eller sensoriske tegn, der involverede hele mindst 2 af de 3 kropsdele (ansigt, arm, ben) uden bevidsthedsforstyrrelse , synsfelter, sprog eller andre kortikale funktioner. Vi skelner mellem 4 lacunarsyndromer: ren motorisk slagtilfælde, sensorimotorisk slagtilfælde, ren sensorisk slagtilfælde og ataktisk hemiparese / dysartri klodset håndsyndrom.20

To neurologer med viden om typen og sandsynligt slagtilfælde, men som var blinde for udfaldsdata undersøgte CT-scanningerne separat og uafhængigt som beskrevet tidligere. 4 I tilfælde af uenighed forsøgte vi at nå til enighed ved argumentation. Hvis konsensus ikke kunne opnås, blev CT betragtet som negativ for den pågældende vare. En lydløs hjerneinfarkt blev defineret som beskrevet andetsteds. 21 Vi adskiller patienter med ≥1 asymptomatiske lacunar læsioner på CT (LACI +) fra patienter uden sådanne læsioner (LACI-).For at kontrastere begge typer yderligere sammenlignede vi lacunar-patienter med mindst 1 asymptomatiske lacunar-læsioner og LA (LACI + / +) versus patienter med ingen af disse funktioner (LACI – / -).

Ud over alder og køn blev følgende vaskulære risikofaktorer registreret: hypertension (kendt hypertension, behandlet eller ej, eller mindst 2 blodtryksoptagelser > 160/90 mm Hg før slagtilfælde eller > 1 uge efter slagtilfælde), diabetes mellitus (DM; kendt diabetes, behandlet eller ej; fastende serumglukose > 7 mmol / L eller et postprandial niveau > 11 mmol / L ved mindst to separate lejligheder før eller mindst 3 dage efter slagtilfælde), iskæmisk hjertesygdom (kendt eller behandlet angina pectoris, tilstedeværelsen af en gammel (> 6 uger) myokardieinfarkt eller typiske EKG-ændringer) og signifikant carotisstenose (en diameterreduktion på > 50% af den ipsilaterale interne carot id-arterie dokumenteret ved ikke-invasiv undersøgelse med ultralyd eller angiografi). Handicap blev vurderet med den modificerede Rankin-score. 22 Vi brugte også den modificerede Rankin-score til at måle den indledende slagtilfælde. Selvom vi indså, at Rankin-skalaen ikke var designet til at måle graden af funktionelt handicap i den akutte slagfase, besluttede vi at bruge denne skala på grund af dens fortrolighed og brugervenlighed. Vi dikotomiserede Rankin-score i 2 kategorier, funktionelt uafhængige (Rankin-score på 0, 1, 2 eller 3) og funktionelt afhængige (Rankin-score på 4 eller 5) til statistiske analyser af funktionelt resultat. Kronisk obstruktiv lungesygdom LA blev defineret som fokal eller diffus hypodensitet i det periventrikulære eller dybe hvide stof, der ikke involverede cortex, med dårligt definerede margener for at skelne det fra infarkt. Til diagnosen tilbagevendende slagtilfælde måtte der være tegn på enten et nyt neurologisk underskud eller en forværring af et allerede eksisterende underskud, der ikke kunne tilskrives en bivirkning af lægemiddelterapi eller sammenfaldende sygdom, der opstod mindst 72 timer efter det første slagtilfælde. Patienter, der lider af forringelse af aktiviteter i den daglige funktion uden sådanne nye underskud, blev ikke registreret som tilbagevendende slagtilfælde. Også nye asymptomatiske læsioner ved gentagen CT-scanning var ikke inkluderet. Undertypen for det tilbagevendende slagtilfælde blev defineret gennem CT eller ud fra klinisk information alene, hvis der ikke blev udført CT. For de forskellige iskæmiske tilbagevendende slagtilfælde undertyper blev de samme definitioner anvendt som for den første begivenhed.

Intracerebral blødning blev registreret som et tilbagevendende slagtilfælde, hvis CT viste en hyperdens læsion radiologisk kompatibel med et intracerebralt hæmatom eller hvis den kliniske billede antydede stærkt intrakranielt hæmatom, hvis der ikke blev foretaget nogen scanning. Disse var primært patienter, der døde inden for 2 dage efter slagtilfælde med tegn på transtentoriel herniation, men uden observerede indledende fokale abnormiteter, eller som havde alvorligt deprimeret bevidsthed med rapporteret hovedpine, opkastning eller begge umiddelbart efter slagtilfælde. 23 Ingen af patienterne med intracerebral blødning som tilbagevendende slagtilfælde brugte antikoagulantia.

Vi udførte en tværsnitsopfølgning. Ingen patient gik tabt af opfølgningen. Data om patienter, der blev genindlagt på vores hospital efter et tilbagevendende slagtilfælde, blev opnået. Data om patienter, der stadig regelmæssigt besøger ambulant afdeling, blev registreret. Hvis patienter ikke længere besøgte ambulant afdeling, var vores første skridt et almindeligt telefoninterview med patientens praktiserende læge. Hvis patientens praktiserende læge var ukendt, eller hvis patienten var flyttet ud af Maastricht-området, interviewede vi patienten eller patientens pårørende telefonisk. Vi besøgte også plejehjem, hvis patienten blev indlagt på en sådan institution og indhentede relevante data fra patientjournaler eller ved at interviewe den behandlende læge.

Dødsårsagen blev defineret som det første slagtilfælde, tilbagevendende slagtilfælde, et myokardie infarkt, anden hjertesygdom, ikke-hjerte-kar-hændelser, lungesygdom, kræft, enhver anden specifik dødsårsag som følge af det første eller tilbagevendende slagtilfælde, hjerteinfarkt, anden hjertesygdom, anden vaskulær sygdom eller pludselig død.

Undersøgelsespopulation

Af 998 første nogensinde patienter med cerebral infarkt havde 339 (34%) lacunar slagtilfælde. Af disse havde 333 mindst 1 CT, da de fik det første slagtilfælde. Af de 48 patienter med et tilbagevendende slagtilfælde blev 37 patienter indlagt på vores hospital, og i 36 af alle tilbagefald (75%) blev der foretaget en CT.

Gennemsnit ± SD-tid mellem første slagtilfælde og sidste følger -up var 785 ± 479 dage for gruppen med asymptomatiske læsioner og 865 ± 545 dage for gruppen uden. For de overlevende var den gennemsnitlige opfølgningsvarighed 872 ± 459 dage for gruppen med asymptomatiske læsioner og 953 ± 526 dage for dem uden.

Statistisk analyse

For begge lacunar-undertyper har vi beregnet og sammenlignet baseline-karakteristika. Ved hjælp af de samme tests sammenlignede vi 30-dages, 1-årig og total dødelighed; 30-dages, 1-årig og total slagtilfælde og ultimativt funktionelt resultat mellem slagtilfælde undertyper. Nogle foreninger blev testet med multivariat logistisk regressionsanalyse. Cox regressionsanalyser for overlevelse og slagtilfælde blev udført med lacunar undertype tilføjet til standardmodellen; senere blev LA tilføjet for at lede efter signifikante forudsigere i en tidsafhængig analyse. Vi konstruerede Kaplan-Meier-kurver til overlevelse og til overlevelse fri for tilbagevendende slagtilfælde med lacunar-undertype som de forskellige lag og med log-rank-tests for betydning. Til sammenligning af tilbagevendende stregundertyper brugte vi univariat ate2-analyse.

Resultater

Dødelighed

Tilbagevendende slagtilfælde

Der var dobbelt så mange tilbagevendende slagtilfælde i LACI + -gruppen (tabel 1) i slutningen af opfølgningen. Selvom pointestimatet for OR for 30-dages slagtilfælde i LACI + versus LACI- var 4,08, var forskellen ikke statistisk signifikant. Cox-regression påviste DM (OR, 2,08; 95% CI, 1,12 til 3,88; P = 0,021) og LACI + versus LACI- (OR, 1,94; 95% CI, 1,08 til 3,48; P = 0,025) som uafhængige forudsigere af slagtilfælde. Seks tilbagevendende slagtilfælde var intrakranielle blødninger, og 5 af disse forekom i LACI + -gruppen, hvilket udgjorde en fjerdedel af alle tilbagefald i denne gruppe, mens kun 4% af tilbagefaldene var blødninger i LACI-gruppen (tabel 2). Af de 14 tilbagevendende infarkter, der ikke var lakun, forekom der 9 i LACI-gruppen. Kaplan-Meier-kurver for overlevelse fri for tilbagevendende slagtilfælde er vist i figur 2. LACI + havde mindre gunstig overlevelsesfri slagtilfælde end LACI- (log-rank test, P = 0,0121).

Funktionelt resultat i slutningen af opfølgning

Begrænset analyse af LACI + / + og LACI – / –

Diskussion

I denne ret store, veldefinerede gruppe af patienter med lacunar-slagtilfælde, fandt vi, at hypertension og LA var forbundet med lacunar-stroke med ≥1 lydløse, dybe, små iskæmiske læsioner på CT. Dette fund stemmer overens med det fra vores oprindelige, mindre serie.4 Patologiske undersøgelser viste, at medullær arteriolosclerose med lille kar var den underliggende vaskulopati i LA.2,5 Derfor antog vi, at arteriolosclerose med små kar kunne være den vigtigste underliggende vaskulopati i lacunar stroke patienter med samtidig små, dybe, tavse læsioner med hypertension som en væsentlig risikofaktor, måske med mere alvorlig hypertension, der var endnu vigtigere.4 Nogle forfattere fandt ingen beviser for denne hypotese, men deres undersøgelsesdesign tillod ikke pålidelige konklusioner i denne respekt.17,18 Andre opretholdt dog ideen om 2 forskellige typer lacunar slagtilfælde.6–8,10,12,13 En CT-opfølgningsundersøgelse understøttede hypotesen og viste, at læsioner udviklede sig over tid på trods af sædvanlig sekundær slagtilfælde forebyggende behandling.14 I modsætning til vores fund opdagede Corea et al24 ikke et forhold mellem tilstedeværelsen af tavse læsioner og prognose, men deres serie var næsten 5 gange mindre end vores.

Vores nuværende resultater tilføjer bevis for ideen om to forskellige typer lakunale slagtilfælde, fordi prognosen varierede mellem de to grupper med en mere ugunstig prognose for patienter med ≥1 tavse læsioner på CT . Forskellen i prognose var endnu mere udtalt, når vi kontrasterede grupperne mere skarpt ved at sammenligne LACI + / + patienter med LACI – / – patienter. Derfor, fordi risikofaktorer adskiller sig, foreningerne med LA adskiller sig, læsionsprogression adskiller sig, og prognoser adskiller sig, kan man meget vel tale om 2 lakunale slagtilfælde med forskellige underliggende vaskulopatier: ateromatose i små kar hos de fleste patienter med et enkelt symptomatisk lakunslag og arteriolosclerose hos dem med ≥1 tavse lacunar læsioner. Arteriolosclerosis er også den hyppigste underliggende vaskulopati i primær intracerebral blødning, hvor hypertension er den mest betydningsfulde risikofaktor.25,26 Lacunarinfarkt og hypertension er forudsigere for primær intracerebral blødning, mens læsioner i hvid substans også er relateret til primær intracerebral blødning.27 Samuelsson et al28 fandt, at 15% af slagtilfælde ved første lakuninfarkt var blødning.Det faktum, at en fjerdedel af alle tilbagevendende slagtilfælde hos vores patienter med ≥1 tavse læsioner og en tredjedel af den mere valgte gruppe var primær intracerebral blødning, opretholder yderligere ideen om arteriolosclerose som den underliggende vaskulopati hos disse patienter.

Tidligere fandt vi, at de fleste nogensinde symptomatiske lacunar-infarkter er placeret i det område, der leveres af den forreste koroidearterie, mens de fleste asymptomatiske læsioner var placeret i det område, der blev leveret af de lentikulostriate penetratorer.4,29 Udover at være heterogene med hensyn til den patologiske karvæggens reaktion på hypertension, disse 2 forskellige vaskulære systemer adskiller sig i følsomhed over for hypertension: Mere alvorlig hypertension kan være nødvendig for udvikling af arteriolosclerose. Fravær af nedsat natlig blodtryksdypning kan spille en rolle, fordi det var relateret til tilstedeværelsen af LA.30,31 Dette er dog fortsat til yderligere undersøgelse. En anden mulighed er, at svær hypertension og cerebral arteriolosclerose har en almindelig, stadig ukendt årsag.

Det er indlysende, at de to typer lacunar stroke ikke er gensidigt eksklusive. Mere end 1 patofysiologisk mekanisme kan være til stede i de forskellige iskæmiske slagundertyper.32 Cupini et al33 fandt for nylig en stærk sammenhæng mellem nedsat cerebrovaskulær reaktivitet og tilstedeværelsen af tavse subkortikale infarkter, hvilket peger på en rolle som hæmodynamiske faktorer i denne patientgruppe. Hypertension er en særlig vigtig primær eller tilskrivende risikofaktor for slagtilfælde generelt.

At forsøge at skelne mellem forskellige undergrupper af iskæmisk slagtilfælde er mere end bare epidemiologisk håropdeling. At identificere veldefinerede separate slagtilfælde kan muliggøre forskning i de underliggende årsager til sygdommen på celle-molekylært niveau. Selvom forskellige genetiske abnormiteter, der øger risikoen for slagtilfælde, er kendt, forbliver det molekylære grundlag for aterosklerotisk cerebrovaskulær sygdom generelt undvigende. Derudover har screening af målbare genomiske polymorfier hidtil ikke ført til en væsentlig stigning i indsigt i de cellebiologiske abnormiteter, der ligger til grund for sygdommen. Den “klumpede side” af spektret af, hvordan man studerer sygdomme, har ført til betydelig indsigt i patogenesen og behandlingsmulighederne ved slagtilfælde. Den “splittende side” kan bare være en rettidig, yderligere vej at følge for at få yderligere indsigt i de grundlæggende abnormiteter underliggende iskæmisk hjerneinfarkt.

Fodnoter