p53 Gen (Dansk)

Definition

p53, også kendt som et tumorundertrykkende protein, er et gen, der koder for et protein, der findes i kernen i alle celler i kroppen, som hjælper med at regulere normal cellevækst og multiplikation. Det spiller også en kritisk rolle i undertrykkelse af tumorer ved at hæmme deling og vækst af celler, hvis DNA er blevet beskadiget. Over halvdelen af alle kræftformer er forårsaget af et manglende eller beskadiget p53-gen.

Illustration af forholdet mellem DNA og proteinet p53 af Thomas Splettstoesse. Kilde: Wikipedia.

Betydning

p53-genet koder for et protein, der er afgørende i kroppens naturlige forsvarsmekanisme mod kræft og undertrykkelse af tumordannelse. Alle aspekter af kræft, såsom dens aggressivitet, reaktion på behandlingen og dens evne til at sprede sig til andre steder i kroppen er relateret til den ukorrekte funktion af p53-genet. Som et resultat er p53 en af de mest studerede molekyler inden for det bioteknologiske felt. En idé om dets betydning kan måles ved, at p53 fremtrædende fremtrædende i 2010 i næsten 50.000 publikationer, der er anført på PubMed.

Opdagelse

The opdagelse af p53 opstod ud af undersøgelser af abevirussen kaldet simian virus 40 (SV40), der vides at forårsage kræft i museceller. Dette arbejde blev lanceret i 1970erne rettet mod at forstå, hvordan tumorvira transformerer normale celler til kræftceller. Proteinet eksistens blev først foreslået i midten af 1970erne af Peter Tegtmeyer og hej s kolleger med base ved State University i New York. Baseret på nogle eksperimenter med SV40 Tegtmeyers team antog det, at et viralt protein kunne udløse kræftfremkaldende ændringer. Kort efter dette, i 1976, iværksatte David Lane sammen med Lionel Crawford ved Imperial Cancer Research Fund forskning for at se, om de kunne finde proteinerne mistænkt for at udløse kræftændringer forbundet med virussen. I marts 1979 offentliggjorde de en artikel i Nature, der identificerede et nyt protein med en molekylvægt på 53 kDa, der syntes at fungere som en regulator for visse cellulære funktioner relateret til vækstkontrol. To måneder senere offentliggjorde Daniel Linzer og Arnold Levine, der arbejdede ved Princeton University, uafhængige observationer i Cell om et protein svarende til Lane og Crawfords, der havde en vægt på 54 kDa. I august 1979 var der offentliggjort yderligere to artikler af forskere ved National Cancer Institute og Institut de Researches Science i Journal of Virology, der rapporterede om eksistensen af et andet lignende protein med en molekylvægt på ca. 55 kDA.
Yderligere eksperimenter udført i 1979 af Lloyd Old og hans team ved Memorial Sloan-Kettering Cancer Center i New York afslørede, at dyr udsat for SV40-tumorceller rettet et immunrespons mod et protein, der vejede 53 kDA. Kort efter fandt Crawford og hans team, at 9% af humant serum fra brystkræftpatienter indeholdt antistoffer målrettet mod et protein med samme vægt. Mens forskere ikke straks genkendte sammenhængen mellem de to fund, blev det flere år senere erkendt, at hvert hold havde set på det samme protein. I 1983 blev proteinet navngivet p53, hvilket angiver dets molekylvægt.
Oprindeligt blev p53 antaget at være et produkt af et onkogen, et gen der forårsager kræft. I slutningen af 1980erne begyndte forskerne imidlertid at indse, at p53 i stedet var en tumorundertrykker, der ofte muterede i human kræft. I løbet af det følgende årti begyndte forskere at afdække flere oplysninger om funktionen af p53. Dette afslørede, at p53 var et molekyle, der var afgørende for at koordinere en celles komplekse cyklus i tider med DNA-beskadigelse og andet stress.
Selve p53-proteinet holdes i skak af MDM2, et andet protein, der binder til p53 og ødelægger molekylet, når der er for mange i cellen. MDM2 er imidlertid ikke i stand til at angribe muteret p53 og kan derfor ikke stoppe opbygningen af funktionsfejlede p53-proteiner, hvis vækst forhindrer de resterende sunde p53 i at udføre deres arbejde, hvilket er vigtigt for at forhindre dannelse af tumor.
Ud over dets tilknytning til kræft, har p53 for nylig vist sig at have en meget bredere funktion. Nyligt arbejde har vist, at p53 spiller en vigtig rolle i kvindelig fertilitet, udvikling, stamcelledeling og aldringsprocessen.
I mange år blev p53 antaget at være et unikt protein. I 1997 var der imidlertid fundet to andre proteiner, p63 og p73, som syntes at være beslægtede. Begge disse proteiner spiller en vigtig rolle i udviklingen af hud, nervesystemet og kvindelig reproduktion og kan også fungere som tumorundertrykkere i visse situationer. Desuden har det vist sig, at genet, der koder for p53, TP53, kan producere ni forskellige former for proteinet.

Anvendelse

Inden for industrien og den akademiske verden er p53 et centralt mål for udviklingen af behandling mod kræft.I 2015 var mindst 114 virksomheder aktivt ved at udvikle lægemidler rettet mod p53-signalvejen. Forskellige tilgange er blevet taget med p53, lige fra brugen af p53 som en tumorundertrykker til p53-aktiverende lægemidler designet til at gendanne funktionen af defekt p53 i tumorer. Der er også arbejdet med at udvikle en terapi til at blokere virkningen af MDM2 og dets relative MDMX for at øge p53-niveauet. Samlet set har den vellykkede udvikling af terapi været langsom. En del af problemet er, at p53 er involveret i så mange cellulære processer. At øge dens virkning kan for eksempel forårsage uønskede bivirkninger. Ud over terapi udvikles blodscreeningsteknikker til at detektere eventuel udgydelse af proteinet, før en fuldvoksen tumor er dukket op. Dette er en del af en strategi for at redde p53 for at udslette kræft, før den kan blive fuldt etableret.