Norgestimat
Farmakodynamikredigering
Norelgestromin, også kendt som 17β-deacetylnorgestimate, den vigtigste aktive metabolit af norgestimate.
Norgestimate er et hurtigt og fuldstændigt omdannet prolægemiddel, hovedsageligt af norelgestromin (17β-deacetylnorgestimat eller levonorgestrel 3-oxim), men også af levonorgestrel ( 3-keto-17β-deacetylnorgestimat) i mindre grad (22 ± 6% af en administreret dosis eller ca. 40-70 µg) og af levonorgestrelacetat (levonorgestrel 17β-acetat) i meget små mængder. Via dets aktive metabolitter har norgestimate progestogen aktivitet, antigonadotrope virkninger, meget svag androgen aktivitet og ingen anden vigtig hormonel aktivitet.
Gestagen aktivitet Rediger
Norgestimate er et gestagen eller en agonist for progesteronreceptoren. Den relative bindingsaffinitet for norgestimate og dens aktive metabolitter til progesteronreceptoren sammenlignet med promegestone (100%) er 15% for norgestimate, 10% for norelgestromin, 150% for levonorgestrel og 135% for levonorgestrelacetat. På grund af deres lave koncentrationer menes ikke norgestimat og levonorgestrelacetat at bidrage væsentligt til den biologiske aktivitet af norgestimat. Selvom levonorgestrel binder sig til progesteronreceptoren med meget højere affinitet end norelgestromin, har levonorgestrel desuden høj affinitet for kønshormonbindende globulin (SHBG) (87% af testosteron), hvilket kan begrænse dets aktivitet, mens norelgestromin ikke binder til SHBG. Den ægløsningshæmmende dosis af norgestimate er 200 µg / dag.
Androgen aktivitet Rediger
Ud over dets progestogene aktivitet har norgestimate svag androgen aktivitet. Men medicinen viser mindre androgen aktivitet end relaterede 19-nortestosteron progestiner som levonorgestrel og norethisteron. Norgestimate og norelgestromin har ubetydelig affinitet for androgenreceptoren (begge 0% af metribolons affinitet), mens levonorgestrel har betydelig affinitet for androgenreceptoren (45% af metribolons). Ud over deres manglende affinitet for androgenreceptoren har norgestimat og norelgestromin praktisk talt ingen affinitet for SHBG og fortrænger derfor ikke testosteron fra dette bærerprotein (skønt levonorgestrel stadig binder med høj affinitet til SHBG og dermed kunne øge det frie testosteronniveau via besættelse af SHBG). I overensstemmelse hermed har kliniske forsøg med norgestimate observeret minimale androgene bivirkninger hos kvinder behandlet med medicinen. Som et eksempel har kliniske studier fundet, at norgestimering ikke mærkbart hæmmer stigningen i SHBG-niveauer produceret af ethinylestradiol. Dette er af interesse, fordi østrogener øges og androgener nedsætter leverproduktionen af SHBG og ved forlængelse cirkulerende niveauer af SHBG.
Den relative bindingsaffinitet af norgestimate og dets metabolit norelgestromin til rotte prostata androgenreceptor (AR) er 0,3 % og 1,3% af henholdsvis dihydrotestosteron (DHT), hvorimod de respektive værdier for levonorgestrel og gestoden er 22% og 15%. Baseret på disse fund er forholdet mellem AR og PR-binding 219 for norgestimat og 48 for norelgestromin, mens forholdet for progesteron, levonorgestrel og gestoden er henholdsvis 93, 11 og 28. Som sådan ser det ud til, at norgestimat og norelgestromin har meget lavere androgen styrke end andre 19-nortestosteron-progestiner. Levonorgestrel er imidlertid en vigtig metabolit af både norgestimate og norelgestromin, og det kan tjene til at øge deres androgene styrke til en vis grad.
Når norgestimate kombineres med ethinylestradiol, som er stærkt antiandrogen, er der kun antiandrogene effekter samlet og kombinationen er velegnet til behandling af hyperandrogenisme.
Andre aktiviteter Rediger
Norgestimate og dets aktive metabolitter binder ikke til andre steroidhormonreceptorer ud over progesteron- og androgenreceptorer og har derfor ingen anden hormonel aktivitet uden for målet. Dette inkluderer østrogen-, glukokortikoid-, antimineralokortikoid- og neurosteroidaktivitet. Imidlertid har levonorgestrel vist sig at hæmme 5a-reduktase og hepatisk cytochrom P450-enzymer in vitro i nogen grad.
FarmakokinetikRediger
Norgestimate metaboliseres hurtigt og næsten fuldstændigt til dets aktive metabolitter, hovedsageligt norelgestromin (den primære aktive metabolit) og i mindre grad levonorgestrel ved oral indtagelse. Som et resultat kan kun meget lave koncentrationer (70 pg / ml) af selve norgestimatet påvises i kredsløbet og kun i ca. 6 timer efter en oral dosis. Den orale biotilgængelighed af norgestimate er ukendt. Dette skyldes den hurtige og omfattende metabolisme af norgestimate, hvilket gør det vanskeligt at bestemme den samlede biotilgængelighed og nødvendiggør andre metoder end areal under kurven (AUC) for at gøre det.Topniveauer af norelgestromin (3.500 pg / ml) nås ca. 2 timer efter administration af norgestimate. Samtidig administration af norgestimate med et fedtfattigt måltid har vist sig at reducere peakniveauerne af norelgestromin markant, skønt norelgestromin-niveauet under kurven ikke ændres signifikant af mad. Steady-state-niveauer af norelgestromin og levonorgestrel nås inden for 21 dage efter behandling med norgestimate. Der er en tilnærmelsesvis to gange akkumulering i niveauer af norelgestromin og en ikke-lineær ca. 8 gange akkumulering i niveauer af levonorgestrel med kontinuerlig administration af norgestimate. Akkumuleringen af levonorgestrel menes at være et resultat af dets høje affinitet for SHBG, hvilket begrænser dets biologiske aktivitet. Plasmaproteinbindingen af norelgestromin er ca. 99%, og den er bundet til albumin, men ikke til SHBG. Omvendt er levonorgestrel ca. 98% bundet til plasmaproteiner og er bundet til både albumin og SHBG.
Norgestimate metaboliseres i vid udstrækning til dets aktive metabolitter under første-gangs metabolisme i leveren og tarmene. Den største metabolit af norgestimate er norelgestromin og dannes af norgestimate via deacetylering i leveren og tarmene. En mere mindre metabolit af norgestimate er levonorgestrel, som tegner sig for 20 til 25% (22 ± 6%) af en administreret dosis eller ca. 40 til 70 µg norgestimate, og en meget mindre metabolit af norgestimate er levonorgestrel 17β-acetat. Begge disse metabolitter er aktive på samme måde som norgelstromin. Med en typisk oral præventionsdosis af norgestimat på 200 til 250 µg / dag kan der produceres en mængde på 50 til 60 µg / dag levonorgestrel. Dette svarer til den ægløsningshæmmende dosis af levonorgestrel og antyder, at norgestimate kan fungere i betydelig grad som et prolægemiddel specifikt for levonorgestrel. Efter deres dannelse inaktiveres de aktive metabolitter af norgestimate via reduktion, hydroxylering og konjugering til levonorgestrelmetabolitter. Den terminale halveringstid for norelgestromin er mellem 17 og 37 timer, og levonorgestrel er mellem 24 og 32 timer. Metabolitterne fra norgestimate elimineres 47% i urinen og 37% i fæces. Uændret norgestimat kan ikke detekteres i urinen.