Knoglekræft hos hunde

Introduktion

Knoglekræft kan forekomme som en primær sygdom (stammer fra celler der normalt opholder sig i knoglerummet) eller som en metastatisk sygdom (spredes fra kræft, der opstår andre steder). Hos mennesker er de fleste knogletanker metastaser, der opstår fra tumorer uden for knoglen (bryst, prostata). Primære knogletumorer er mindre almindelige, og osteosarkom (primær knoglekræft som følge af knogledannende celler) er en forældreløs sygdom, hvilket betyder, at disse sygdomme har en så lav prævalens, at en læge i almindelig praksis ikke forventes at se mere end et tilfælde i et år. Hos hunde kan knoglekræft også forekomme som en primær eller metastatisk sygdom, men i modsætning til mennesker er den mest almindelige form for knoglekræft, der ses hos hunde i USA, osteosarkom. Dette skyldes sandsynligvis forskellige faktorer, herunder en højere relativ risiko hos store hunde og kæmpe racer for at udvikle sygdommen i løbet af deres levetid (sammenlignet med andre hunde og også for mennesker) samt den lave forekomst af brystkræft i hunhunde i USA på grund af spaying-praksis og den relativt lave forekomst af andre carcinomer hos hunde, der spredes til knogler generelt, såsom prostata-, lunge-, tyktarms- og nyrekræft såvel som andre almindelige kræftkræftformer såsom myelomatose. Resten af denne gennemgang vil fokusere på biologi og behandling af osteosarkom.

Osteosarkom forekommer hos mennesker, hunde og katte. Hos mennesker er det overvejende en pædiatrisk sygdom med maksimal debut ved ~ 15 år. Det er sjældent hos voksne, og incidensen stiger noget med alderen, med en anden mindre top efter 60 år. Primær osteosarkom er en sjælden tumor med færre end 1.000 diagnoser om året. På grund af sygdommens demografi (dvs. teenagertoppen) betragtes det imidlertid som en onkologisk prioritet. Osteosarkom er meget mere almindelig hos hunde end hos mennesker (~ 15 gange). Anslået ~ 10.000 nye diagnoser stilles årligt, for det meste hos store og kæmpe racer, og det ses kun sjældent hos katte.

Osteosarkom tegner sig for ca. 85% af knogletumorer hos hunde. Medianalderen ved diagnosen er ~ 8 år med en lille forekomst af unge dyr (yngre end 3 år). Når effekten af kropsmasse tages i betragtning, forstørres den samlede risiko for enhver hund for at udvikle primær osteosarkom ikke med stigende alder. Hunde, der er tungere end 90 kg, tegner sig for næsten 1/3 af tilfældene, og de fleste tumorer i denne gruppe forekommer i det appendikulære skelet (lemmer). Hunde under 30 kg tegner sig for mindre end 5% af tilfældene, og i denne gruppe forekommer mest osteosarkom i det aksiale skelet. Hos katte er der ingen tilknytning til størrelse eller race, og hyppigheden af aksiale tumorer er omtrent den samme som skelettumorer.

Hos hunde forekommer appendikulær osteosarkom i metafysen (på stedet for vækstpladerne) , “nær knæet og væk fra albuen.” Lejlighedsvis vil osteosarkom forekomme i cifrene. Aksial osteosarkom kan forekomme i enhver knogle uden for lemmerne (kraniet, ribbenene, rygsøjlen). Ekstraskeletale tumorer er sjældne; hos mennesker forekommer de næsten udelukkende hos voksne og oftest i huden. Hos hunde kan de opstå hvor som helst, herunder viscerale organer (lever, milt, hjerte), øjne osv.

Etiologi og risikofaktorer for osteosarkom

En hovedbestanddel af denne sygdom hos hunde og muligvis hos mennesker synes at være genetisk (dvs. arvelig). Risiko defineres mest nøjagtigt af kropsmasse, skønt der også er en direkte sammenhæng med størrelse. Hos børn ses osteosarkom ofte hos slægter med mutationer i retinoblastom-følsomhedsgenet (RB-1), og denne risiko er paternalt præget. Hos hunde er der klare racerispositioner. En nylig undersøgelse foretaget af Phillips og kolleger offentliggjort i Genomics (Phillips et al., 2007) viste, at den snævre arvelighed i skotske hjortehunde var 0,69; med andre ord skyldes næsten 70% af årsagen arvelige træk. Smal arvelighed (h2) er andelen af den samlede variation på grund af genetiske faktorer. Det er ikke overraskende, at arvelige faktorer tegner sig for en betydelig risikokomponent i skotske hjortehunde; mere end 15% af hunde fra denne race dør af osteosarkom. Den bedst egnede model til arv af risikotræk i skotske hjortehunde var et Mendelian-hovedgen med dominerende ekspression. Desuden rapporterede Comstock og kolleger (Comstock et al., 2006) på mødet 2006 Genes Dogs and Cancer (Chicago, IL), at der er 4 regioner i genomet, der ser ud til at være forbundet med en øget risiko for osteosarkom i Rottweilers, en anden race hvor risikoen ser ud til at være større end det, der kan tilskrives størrelsen alene (forekomst estimeret til mere end 12%).

Miljøfaktorer, der øger risikoen for osteosarkom, inkluderer hurtig vækst (derfor har “store racer” hvalpefoder reduceret niveauer af tilgængelig energi for at øge den tid, det tager for disse hunde at nå deres fulde størrelse og massepotentiale), køn (risikoen for mænd er 20 – 50% større) og metalliske implantater til at rette brud. Kroniske traumer og mikroskopiske frakturer er blevet foreslået som risikofaktorer, men dette er vanskeligt at bevise endeligt. Der var en undersøgelse fra David Waters-gruppen (Cooley et al., 2002), hvor undersøgelsesdata fra ejere viste en stigning i risikoen for at udvikle osteosarkom hos hunde, der blev kastreret eller kastreret i en tidlig alder. Den relative risiko, der blev estimeret fra denne undersøgelse, var så høj som fire gange højere for hunde, der blev kastreret før et års alder, end for intakte hunde. Glickmans gruppe offentliggjorde lignende data i 1998 baseret på analyse af tilfælde i Veterinary Medical Database (Ru et al., 1998). Disse undersøgelser skabte betydelig debat og bekymring blandt dyrlæger og ejere. Ikke desto mindre er resultaterne ikke gengivet konsekvent i andre store befolkningsundersøgelser (for eksempel Phillips et al. Og Scottish Deerhounds). Selvom disse resultater kan have øget nogle ejeres modvilje mod kastrere eller steriliserede hunde, bør den mulige 3-folds stigning i risikoen for osteosarkom hos kvinder placeres i sammenhæng med den 80-260 gange reducerede risiko for brystkræft ved tidlig sterilisering den mulige 4 gange stigning i risikoen hos mænd skal placeres i sammenhæng med adfærdsmæssige problemer, såsom territorial aggression, roaming, markeringsadfærd og fysiologiske problemer såsom prostatahyperplasi og testikelkræft, der forekommer mere almindeligt (eller udelukkende) hos intakte han hunde.

Natural History of Canine Osteosarcoma

Der er tre almindelige histologiske typer osteosarkom: osteoblastisk, hvor tumorceller producerer store mængder tumorosteoid; kondroblastisk, hvor tumorceller producerer brusk (chondroid) ud over en vis mængde tumorosteoid (uden osteoid er diagnosen chondrosarcoma); og fibroblastisk, hvor tumorceller overvejende er fibroblaster og kan producere både kollagen og tumorosteoid. Sygdommen er meget metastatisk, med fjern spredning hovedsagelig til lunger og andre steder i knogler. Osteosarkom kan også metastasere til lymfeknuder og intra-abdominale organer. Det metastatiske mønster er ens for hunde og mennesker.

Diagnose af hundeosteosarkom

Diagnose er baseret på kliniske tegn, billeddannelse og biopsi. De kliniske tegn på appendikulær osteosarkom spænder fra mild halthed med noget tegn på smerte til patologiske brud. Tegnene for aksial og ekstraskeletal osteosarkom er stedafhængige. Billedbehandling inkluderer undersøgelsesrøntgenbilleder og kan suppleres med magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) og / eller computertomografi (CT) og nuklear scintigrafi. Billeddannelsesundersøgelser bør omfatte det primære tumorsted og almindelige steder for metastase. Radiografiske tegn på osteosarkom kan variere fra svær lysis til alvorligt sklerotiske (øget tæthed eller hærdning) læsioner med ny knogledannelse. Der er normalt tab af trabekulær (intern) detalje og utydelig afgrænsning af tumoren, tilknyttet hævelse af blødt væv, lysering af den ydre grænse (cortex) og sprudlende periosteale reaktioner, der danner den såkaldte “Codmans trekant.” Selvom dette ses almindeligt, er det ikke altid til stede og bør ikke betragtes som den vigtigste determinant for at stille eller udelukke en diagnose. Osteosarkom krydser sjældent fællesrummet bortset fra en usædvanlig type nekrotiserende osteosarkom i tibia, der ses hos skotske terrier og andre mindre hunde.

Nuklear scintigrafi er meget følsom, men ikke specifik for at identificere læsioner forbundet med osteosarkom , da enhver region med osteoblastisk (knoglevækst eller ombygning) aktivitet vil blive identificeret (dvs. arthritis). Nuklear scintigrafi er nyttig til at bestemme omfanget af primær tumorinvolvering. Fin nål aspirationscytologi bruges almindeligvis som et supplement til at bekræfte en radiografisk diagnose. Cytologi alene er generelt ikke tilstrækkelig til at stille en endelig diagnose, men tilstedeværelsen af “flagceller” med eosinofilt materiale, granulære celler og variabel cellestørrelse og -form kan understøtte diagnosen. Definitiv diagnose kræver en biopsi, som kan opnås gennem en åben snitbiopsi, en trefinbiopsi eller en Jamshidi-knoglemarvsbiopsinål. Den diagnostiske nøjagtighed er næsten 100% for åbne biopsier, ~ 95% for trefiner og > 90% for Jamshidi nålbiopsier. Biopsier skal opnås fra læsionens centrum, og hvis der vælges en procedure, der sparer lemmer, bør kirurgen, der udfører operationen, udføre biopsien, når det er muligt.

Patologen definerer celletypen (osteoblastisk, kondroblastisk, fibroblastisk, blandet), klasse (pleomorfisme, proliferativ fraktion osv.) og verificerer tilstedeværelsen af tumorosteoid, som er diagnostisk.Andre bekræftende tests kan omfatte immunhistokemi, farvning for osteocalcin, osteonectin og alkalisk phosphatase (ALP).

Staging and Prognosis for Canine Osteosarcoma

Staging anvender “TNMG” (tumor, node , metastase, klasse) system. Trin I inkluderer lavgradige tumorer (G1) uden tegn på metastase; trin II inkluderer højgradige tumorer (G2) uden metastase; og fase III inkluderer hunde med metastatisk sygdom. Undertrin “a” og “b” afspejler henholdsvis intramedullære læsioner (T1) og lokal ekstramedullær spredning (T2). De fleste hunde med osteosarkom er diagnosticeret i fase IIb.

Hos børn er stedet for den primære sygdom prognostisk med tumorer i den distale ekstremitet, der bærer den bedste prognose, tumorer i den distale lårben, der bærer mellemliggende prognose og tumorer det aksiale skelet bærer den værste prognose. Hos hunde har tumorer i underkæben og scapula den bedste prognose med en median overlevelse på ~ 18 måneder, appendikulære tumorer har en mellemliggende prognose med en median overlevelse på ~ 11 måneder, tumorer i rygsøjlen og kraniet har en dårligere prognose med en median overlevelse på ~ 6 måneder, og ekstraskeletale tumorer har den værste prognose med en median overlevelse på ~ 2 måneder.

Tumorstørrelse er prognostisk (jo større tumoren er, den værste er prognosen), ligesom alderen (yngre hunde gøre værre). Serum ALP-niveauer er også forudsigelige. Hunde med præoperative niveauer af ALP > 110 U / L har en dårligere prognose end hunde med ALP

Behandling af hundeosteosarkom

Osteosarkom hos hunde kan behandles, men generelt ikke helbredes. Selv nu koges beslutningen normalt ned til “ben eller liv”. Overlevelsestider på ca. 1 år (eller ca. 10% af en levetid) kan opnås for 50% af hunde med osteosarkom behandlet ved hjælp af den nuværende plejestandard (~ 50% af tilfældene), og nogle hunde kan overleve 5-6 år efter diagnose . Standarden for pleje er kirurgi (amputation af lemmer, der sparer kirurgi) med adjuverende kemoterapi. Valget af kemoterapi-lægemidler ser ikke ud til at have stor indflydelse på overlevelsen, så forventet toksicitet, livskvalitet og omkostninger har tendens til at være drivende faktorer. På nuværende tidspunkt er det valgte lægemiddel i de fleste tilfælde carboplatin. Kemoterapi anbefales kun, når den primære tumor fjernes. Det er ineffektivt i tilfælde, der ikke er kirurgiske kandidater. Det er vigtigt at bemærke, at denne tumor ikke reagerer godt på andre behandlinger, og alt andet end standardpleje bør betragtes som palliativ. Ingen naturlægemidler eller “alternative” behandlinger, inklusive Artemisin, har vist effekt i kontrollerede kliniske forsøg.

Kirurgi er grundpillerne for lokal kontrol. I de fleste tilfælde giver det øjeblikkelig smertelindring med højt funktionsniveau. Den eneste kontraindikation er dårlig strukturel lydstyrke (ikke størrelse). Valg af sager og en erfaren kirurg (og restitutionsteam) er vigtige. Fysioterapi og rehabilitering ser ud til at forbedre livskvaliteten og både patientens og ejerens tilfredshed. Supplerende terapier som massage kan også være gavnlige. Komplikationer er hyppigere med lemmerbesparende operationer, hvor infektion er den mest almindelige bivirkning. Mærkeligt nok har hunde, der får infektioner på det kirurgiske sted, og som reagerer godt på antimikrobiel terapi, bedre resultater end hunde, der ikke får infektioner. Dette er blevet postuleret at være sekundært til aktivering af antitumorimmunresponser som en tilskuereffekt af reaktionen på infektionen.

Strålebehandling giver lokal kontrol og er palliativ. Brug af strålebehandling giver ingen ekstra fordel for den samlede overlevelse. Generelt er der ingen bivirkninger, og mere end 70% af de behandlede hunde viser forbedring, især med hensyn til smerte. Dog forbliver hunde, der ikke behandles kirurgisk, i meget høj risiko for at udvikle patologiske frakturer. En tilgang ved hjælp af stereotaktisk radiokirurgi (STS) blev for nylig tilpasset til brug hos hunde og er tilgængelig på forskellige institutioner i USA (fx University of Florida, Colorado State University og andre). Det er for tidligt at afgøre, hvordan denne tilgang vil sammenligne med konventionel kirurgi eller lemsparende kirurgi.

Metastase er almindelig og næsten uundgåelig. Behandlingen kan omfatte lungemetastasektomi. Metastasebehandling anbefales kun, hvis den primære tumor forbliver i fuldstændig remission, og hvis der kun er 1 eller 2 knuder, der kan detekteres i lungerne i tre thoraxudsigter. Resultater fra knoglescanninger skal være negative. Medianoverlevelsen efter pulmonal metastasektomi kan være op til 6 måneder, men uden procedure er overlevelsen normalt mindre end 2 måneder.

Andre adjuverende terapier er blevet testet. Ikke-specifik immunterapi ved anvendelse af et middel kaldet L-muramyl-tripeptid-phosphatidylethanolamin (L-MTP-PE eller 3-mifamurtid) som et tillæg til amputation + cisplatin viste en median overlevelse på 14 måneder med 40% af hunde, der overlevede 2 år (Kurzman et al., 1995).Denne forbindelse testes igen som en mulig tilføjelse til den nuværende plejestandard, og det blev for nylig vist, at den forbedrede overlevelse for børn med osteosarkom, når den blev kombineret med standardbehandling. Ingen andre terapier har hidtil vist noget løfte, selvom der er adskillige igangværende kliniske forsøg med forbindelser, der aktiverer immunsystemet (TNF, FasL) eller målrettede lægemidler (Rapamycin). Et eksempel på et sådant forsøg blev for nylig offentliggjort (Paoloni et al., 2009), og selvom forbedring i forhold til plejestandarden var marginal, dokumenterer den den tilgængelige infrastruktur til at undersøge nye tilgange til denne sygdom.

Fremtiden for forebyggelse, diagnose og terapi

Løbende arbejde støttet af AKC Canine Health Foundation, National Institutes of Health og andre agenturer løser hurtigt risikofaktorer, kausalitet og potentielle nye mål for behandling af knoglecancer . Rapporter fra to grupper (Gavin et al. Fra Minnesota (Gavin et al., 2009) og Duval et al. Fra Colorado (Duval et al., 2009)) på 5. genmøde hunde og kræft i 2009 (Orlando, FL) viste gen -baserede underskrifter, der kunne skelne mellem hunde baseret på respons på terapi eller generelle overlevelsesresultater. Yderligere forfining af dette arbejde kan føre til prædiktive tests, der gør det muligt for ejere at træffe kvalificerede beslutninger vedrørende behandling baseret på sandsynligheden for, at deres hund havde en tumor, der sandsynligvis ville reagere (eller ikke) på konventionel operation plus adjuverende kemoterapi. Dataene fra Gavin supplerer de offentliggjorte resultater af Thomas et al. (Thomas et al., 2009), der viser, at en hunds genetiske baggrund (race) ikke kun påvirker risikoen for at udvikle en tumor, men også tumoradfærd. Innovative tilgange ved hjælp af genbaseret immunterapi og målrettede terapier viser også løfte om at forbedre resultatet for denne sygdom. Og endelig viser nyligt udgivet såvel som snart offentliggjort arbejde fra et langsigtet samarbejde mellem vores gruppe og Breen-gruppen såvel som andre (Selvarajah et al., 2009) bemærkelsesværdig lighed i hunde- og humane osteosarkomer. på molekylært niveau. Disse data vil yderligere validere mulighederne for at udvikle nye behandlinger, der samtidig forbedrer vores hunders og vores børns sundhed og velvære.

Comstock, K.E. et al. (2006). Regioner af hundens genom associeret med osteosarkom identificeret ved en hel genom-case-control associeringsundersøgelse. Paper præsenteret på: Genes Dogs & Kræft: Fjerde internationale hundekræftkonference (Chicago, IL, International Veterinary Information Services).

Duval, D.L. et al. (2009). Molekylære markører for metastatisk progression og kemoterapeutisk resistens i osteosarkom hos hunde. Paper præsenteret ved: Genes Dogs & Kræft: Femte internationale hundekræftkonference (Orlando, FL, International Veterinary Information Services).

Kurzman, I.D. et al. (1995). Adjuverende terapi til osteosarkom hos hunde: resultater af randomiserede kliniske forsøg med kombineret liposomindkapslet muramyl tripeptid og cisplatin. Clin Cancer Res 1, 1595-1601.

Paoloni, M.C. et al. (2009). Lancering af en ny præklinisk infrastruktur: komparative onkologiske forsøg konsortium rettet terapeutisk målretning af TNFalpha til kræftvaskulatur. PLoS ONE 4, e4972.

Ru, G. et al. (1998). Værtsrelaterede risikofaktorer for osteosarkom hos hunde. Dyrlæge J 156, 31-39.

Selvarajah, G.T. et al. (2009). Genekspression profilering af osteosarkom hos hunde afslører gener forbundet med korte og lange overlevelsestider. Mol Cancer 8, 72.

Thomas, R. et al. (2009). Indflydelse af genetisk baggrund på tumor-karyotyper: beviser for race-associerede cytogenetiske aberrationer i hunde-appendikulær osteosarkom. Kromosom Res 17, 365-377.