Hvad er en enkelt nukleotidpolymorfisme (SNP), og hvordan påvirker det lægemiddelterapi?

I 2003 blev det humane genom-projekt afsluttet, og kortlægningen af hele humanDNA blev foretaget tilgængelig for offentligheden.1 Som et resultat delte NationalInstitutes of Healths (NIH) National Human Genome Research Institute sin vision for menneskelig forskning med henblik på at forbedre sundheden.2 Inden for denne vision var målet at bruge genombaserede tilgange til forudsigelsen af lægemiddelrespons.2 Motivationen bag dette specifikke mål er de genetiske variationer, der findes mellem individer. Nogle af de generiske variationer er subtile og er stort set neutrale i deres manifestation. Dog kan nogle genetiske variationer observeres, når astimulus fra miljøet (såsom medicin ) introduceres og fremkalder et overdrevet respons eller en afvigelse fra normen. En af de mest almindelige genetiske polymorfier (variationer), der er beskrevet i litteraturen og nu anerkendes i klinisk praksis er enkeltnukleotidpolymorfier (SNP; ofte udtalt, “Snips”). Disse polymorfier kan direkte påvirke en patients respons på lægemiddelterapi. Der er over 1 million SNPer i det humane genom, der forekommer med en frekvens på 1% eller derover i den generelle befolkning.3

Hvad er en SNP, og hvordan fungerer det resulterer i ændringer i lægemiddelrespons?
For at en SNP skal give mening er det vigtigt for klinikere at forstå den grundlæggende sekvens af DNA. Som en påmindelse er DNA bogstaveligt talt en lang liste med nukleotider, der er justeret i en bestemt rækkefølge.4 nukleotider, der udgør DNA-sekvensen, inkluderer purinerne (adenin (A), guanin (G)) og pyrimidinerne (cytosin (C), thymin (T)) og er parret med hinanden inden i dobbelthelixen, så G er parret med C og A er parret med T via hydrogenbinding. Disse basepar danner også kodoner, der består af en serie af 3 individuelle nukleotider. Kombinationen af disse 3 nukleotidsekvenser er vigtig for en række funktioner. En funktion er at påvirke aktiviteten af andre regulatoriske proteiner såsom dem involveret i th processen med gentranskription og translation til et protein. En anden almindelig funktion er at bestemme, hvilken aminosyre der skal placeres næste i sekvensen under processen med at fremstille et nyt protein (såsom et enzym eller en transportør). For at proteiner kan fremstilles og fungere korrekt, skal den passende sekvens af aminosyrer sættes sammen under genoversættelsesprocessen. Derfor er alle disse cellulære funktioner påvirket af sekvensen af de enkelte nukleotider i DNAet. Hvis et hvilket som helst af de individuelle nukleotider blev erstattet af et andet nukleotid, kunne genestens evne til at blive transkriberet fra DNAet eller funktionelle proteiner, der skulle produceres under gen-translation, blive signifikant nedsat. Denne ændring i et enkelt nukleotid er en SNP.3

Lokation af SNP påvirker udtrykket eller “fænotype” set hos en patient. En SNP i den kodende region af DNA (cSNP) kan muligvis resultere i aminosyresubstitutioner i proteinet, der dannes. Hvis der opstår anaminosyresubstitution, kan det dannede protein have en anden form eller tertiær struktur og således i væsentlig grad påvirke dette proteins evne til at udøve dets biologiske virkning. Hvis SNP forekommer i promotoren eller forstærkerregionen af DNAet, kan genregulering ændres, hvilket resulterer i opnået i mængden af fremstillet protein og / eller dets forventede biologiske effekt. Pharmacology Weekly har offentliggjort flere nyhedsbreve, der beskriver eksempler på SNPer, der kan påvirke lægemiddelresponset set i klinisk praksis. 5-8 Desværre kan SNPer forekomme med mange proteiner involveret i lægemiddeltransport. metabolisme og receptorer, der i sidste ende påvirker både de farmakokinetiske og farmakodynamiske egenskaber ved et antal medikamenter.

1. National Institutes of Health. National Human Genome Research Institute. Tilgængelig sidst den 30-05-09.
2. Collins FS, Green ED, Guttmacher AE et al. En vision for fremtiden inden for genomforskning. Natur 2003; 422: 835-47.
3. Sachidanandam R, Weissman D, Schmidt SC et al. Et kort over humant genom-sekvensvariation indeholdende 1,42 millioner enkeltnukleotidpolymorfier. Natur 2001; 409: 928-33.
4. Lieberman M, Marks AD. Kapitel 12. Struktur af nukleinsyrerne. I: Mark “sBasic Medical Biochemistry. A Clinical Approach. 3rd ed. Lieberman M, Marks AD eds. Wolters Kluwer-Lippincott Williams & Wilkins. Philadelphia, PA. 2009: 199-215 .
5. Busti AJ, Herrington J, Lehew DS, Nuzum DS, Daves BJ, McKeever GC. Hvordan iswarfarin (Coumadin, Jantoven) bruger i klinisk praksis påvirket af kendte genetiske polymorfier til CYP450 2C9, og når det er nødvendigt med test, overhovedet? lægemiddel til behandling af hiv-infektion?
6. Busti AJ, Herrington J, Murillo JR, Nuzum DS, Daves BJ, McKeever GC. Hvordan dogenetiske polymorfier til UGT1A1 * 28 øger risikoen for livstruende neutropeni ved modtagelse af irinotecan (Camptosar)?
7. Busti AJ, Lehew DS, Nuzum DS, Daves BJ, McKeever GC. Hvordan øger orale svangerskabsforebyggende midler (p-piller) risikoen for blodpropper eller tromboembolier (DVTer og lungeemboli) hos patienter med genetisk polymorfisme, faktor V Leiden?