Hvad er den ekstracellulære matrix?

ECM-sammensætning

ECM er en kompleks blanding af proteiner og glycosaminoglycaner (en klasse af negativt ladede polysaccharider). Den består af tre kategorier af materialer:

1. Glykosaminoglykaner og deres proteoglykaner, der modstår kompressionskræfter
2. Klæbende glycoproteiner (laminin, fibronectin, tenascin, nidogen)
3. Fibre proteinsthat giver trækstyrke (collagener, elastin)

Glycosaminoglycans (GAGer)

GAGer var oprindeligt primært kendt for at være “space fillers” i ECM. For nylig de har vist sig at være aktive signalmolekyler, hvis rolle i en række cellulære processer (herunder cytokinproduktion, leukocytrekruttering og inflammatorisk respons) er vigtige for at kontrollere celle skæbne7.

Glycosaminoglycaner (GAGer) er lineære polysaccharider sammensat af to basiske saccharider: et aminosukker og en uronsyre 2,3 Aminosukkeret er typisk enten N-acetyl-D-glucosamin (D-GlcNAc) eller N-acetyl-D-galactosamin (D-GalNAc). syre er enten D-glucuronsyre (D-GlcA) eller L-iduronsyre (L-IdoA) 7. Disse basiske komponenter er yderligere varieret ved epimerisering, sulfatering og deacetylering. Rækkefølgen af kulhydratkæden og de andre kemiske modifikationer bestemmer deres specificitet og funktionalitet7.

Hyaluronan er den enkleste GAG, da den ikke er sulfateret, ikke gennemgår epimerisering og er sammensat af en umodificeret disaccharid-gentagelse . Det er heller ikke typisk kovalent bundet til nogen proteiner. De andre GAGer er chondroitinsulfat (CS), dermatansulfat (DS), keratansulfat (KS) og heparansulfat (HS). Disse fire GAGer er typisk kovalent bundet til proteiner for at danne proteoglycaner. Chondroitin og heparansulfat modificeres i udstrakt grad ved sulfatering 1,2,3.

Proteoglycaner

En proteoglycan er sammensat af et kerneprotein med en eller flere kovalent bundne GAGer. De opbevares i sekretoriske granuler, indsættes i plasmamembranen eller udskilles i ECM8. Tabel 2 viser flere proteoglycaner sammen med deres molekylvægt, GAG-kæder og vævslokalisering ..

Tabel 2. Proteoglycaner til stede i ECM8

Glykoproteiner

Laminin

I øjeblikket er der 15 kendte heterotrimere lamininer6. Laminin er sammensat af α-, β- og γ-kæder, hvoraf der er 5 α-, 4 β- og 6 γ-kæder2. Den har en krydslignende struktur med 3 korte arme og 1 lang arm. Α-kæderne har et stort kugleformet domæne kendt som G-domænet ved C-terminalerne. Dette domæne består af 3 LG-domæner (LG1-LG3), der er forbundet med en linker-region til yderligere to LG-domæner (LG4-LG5).Integriner binder til LG1-3 og dystroglycan til LG4-LG5. Heparansulfat har vist sig at binde til LG4 i al-kæden6. Laminin er en komponent i kældermatrixen; imidlertid er isoformen af laminin til stede varierende med vævet2. Laminin-1-formen er den mest fremtrædende i den tidlige udvikling og består af α1, β1 og γ1 kæder6.

Fibronectin

Fibronectin er en dimer med en molekylvægt på ~ 270 kDa. Det findes som en opløselig form i blod og kropsvæsker og i fibriller i ECM. Det binder kollagen, heparin, andre fibronectinproteiner og celleoverfladeintegriner. Fibronectin binder integriner gennem tri-peptidmotivet af arginin, glycin og asparaginsyre (RGD) 2,3.

Fibreproteiner

Collagen

Collagener er den vigtigste strukturelle komponent i ECM1. De er det mest udbredte protein i huden og knoglen og udgør 25% af den samlede proteinmasse2. Collagener giver stillads til fastgørelse af laminin, proteoglycaner og celleoverfladereceptorer1. Der er indtil videre identificeret otteogtyve typer collagener (I – XXVIII) hos hvirveldyr1. Collagener er tredobbelte spiralformede proteiner, der er dannet af enten homotrimerer eller heterotrimerer af polypeptidkæder, benævnt a-kæder. α-kæder har en gentagelse af tre aminosyrer af Gly-XY, hvor X typisk er prolin og Y er 4-hydroxyprolin (post-translationelt modificeret prolin) 1,2.

Baseret på deres supramolekylære arkitekturer er disse typer er opdelt i:

• fibrillær (I, II, III, V, XI, XXIV og XXVII) – den mest almindelige type kollagen, der tegner sig for 90% af kollagenet i kroppen ; det er fremtrædende i knogler, hud, sener, ledbånd og brusk. Fibriller har en diameter på 10-30 nm i diameter, og samlede kollagenfibre kan have en diameter på 500-3000 nm.
• fibrilassocieret (FACIT) (IX, XII, XIV, XVI, XIX, XX , XXI, XXII); disse collagener danner ikke fibriller; i stedet binder de sig til fibroldannende collagener; det antages, at de bestiller kollagenfibriller i matricen
• beaded filament (VI)
• netværksdannende (IV, VIII og X); disse danner netlignende strukturer såsom i kældermembranen; de interagerer også med forankringsfibriller (type VII), som forbinder basalmembranen med kollagen og laminin i ECM. Kollagen IV samler sig selv og er medvirkende til dannelsen af basalmembranen.
• transmembrane collagener (XIII, XVII, XXIII, XXV) Disse suprastrukturer har funktionelle roller i celleadhæsion, differentiering, vævsudvikling og strukturel integritet1.

Elastin

Elastin, som navnet antyder, giver ECM elasticitet. Det produceres som tropoelastin, et 72 kDa forløberprotein og udskilles fra cellen. I det ekstracellulære rum tværbinder det sig med andre elastinmolekyler for at danne ark og fibre. Elastin er det primære ECM-protein til stede i arterier, hvor det udgør ~ 50% af deres tørvægt2.