Hæmofagocytisk lymfohistiocytose (hæmofagocytisk syndrom)

Hæmofagocytisk lymfohistiocytose (hæmofagocytisk syndrom)

Hvad enhver læge har brug for at vide:

Hæmofagocytisk lymfohistiocytose (HLH) er klinisk syndrom karakteriseret ved ukontrolleret hyperaktivering af immunresponset, hvilket fører til en alvorlig systemisk sygdom med organdysfunktion. HLH kan være en primær, det vil sige familielidelse, eller det kan udvikle sig sekundært til en anden lidelse, såsom en infektion, kræft eller reumatologisk sygdom.

Er du sikker på, at din patient har hæmofagocytisk lymfohistiocytose (hæmofagocytisk syndrom)? Hvad kan du forvente at finde?

HLH er defineret af et sæt kliniske kriterier og laboratoriekriterier, der stadig er relativt uraffinerede. I 2004 foreslog The Histiocyte Society diagnostiske kriterier (se nedenfor). Husk at disse kliniske og laboratorieegenskaber hver ikke er specifikke og muligvis ikke kan evalueres eller være til stede på tidspunktet for diagnosen.

Diagnosen HLH kan fastslås, hvis en af de to vigtigste nedenstående punkter (med fed skrift) er opfyldt.

Molekylær diagnose i overensstemmelse med HLH

Diagnostiske kriterier for HLH opfyldt (fem ud af de otte kriterier nedenfor):

• Feber

• Splenomegali

• Cytopenier (påvirker > 2 af 3 slægter i perifert blod):

  Hæmoglobin < 90g / L

  Blodplader < 100 x 109 / L

  Neutrofiler < 1,0 x 109 / L

• Hypertriglyceridæmi og / eller hypofibrinogenæmi

  Fastende triglycerider > 3.0mmol / L (> 265mg / dL)

  Fibrinogen < 1,5 g / L

• Hæmofagocytose i knoglemarv w eller milt eller lymfeknuder

– Ingen tegn på malignitet.

• Lav eller fraværende naturlig killer (NK) celleaktivitet analyseret ved chromfrigivelsesassay

• Ferritin > 500ug / L

• Opløselig CD25 (dvs. opløselig IL-2-receptor) > 2.400U / ml

Derudover udslæt, hyponatræmi, lever dysfunktion (hepatomegali, hyperbilirubinæmi, forhøjede transaminaser) og centralnervesystem (CNS) manifestationer (sløvhed, irritabilitet, krampeanfald, cerebrospinalvæskepleocytose) er hyppige associerede fund.

Pas på andre tilstande, der kan efterligne hæmofagocytisk lymfohistiocytose ( hæmofagocytisk syndrom):

Mange af de diagnostiske træk ved HLH er ikke-specifikke, herunder feber, cytopenier og splenomegali. Patienter med HLH, især voksne erhvervede former, antages ofte at have en akut overvældende infektion, fordi de har funktionerne ved frigivelse af cytokin. Derudover er det vigtigt at huske, at både familiær og erhvervet HLH kan udløses af infektion, især Epstein-Barr-virus (EBV) infektion. Derfor kan de diagnostiske træk ved HLH forekomme, efter hvad der oprindeligt syntes at være en ukompliceret infektiøs proces.

Hvilke individer har størst risiko for at udvikle hæmofagocytisk lymfohistiocytose (hæmofagocytisk syndrom):

Familiel hæmofagocytisk lymfohistiocytose (FHLH) er en sjælden, arvelig, genetisk heterogen immunforstyrrelse. Selvom de fleste tilfælde af FHLH er til stede i barndommen, er lejlighedsvise tilfælde til stede senere i barndommen eller i voksenalderen. Defekter i et hvilket som helst af flere gener involveret i lymfocytens cytolytiske vej fører til sygdommen.

Der er både autosomal recessiv og X-bundet recessiv form for FHLH. Forældrenes sammenfald og / eller en positiv familiehistorie af HLH kan i nogle tilfælde fremkaldes.

Derudover er der flere immununderskudssyndromer, der har en terminal fase af HLH. Disse inkluderer Chédiak-Higashi syndrom, Griscelli syndrom og det X-bundne lymfoproliferative syndrom. Disse er også arvelige syndromer og udgør risikoen for andre berørte søskende.

Sekundær HLH deler kliniske og laboratoriefunktioner med FHLH, men sygdommens grundlæggende natur er forskellig. Hæmofagocytisk syndrom er en erhvervet proces, der kan udløses af enhver intens immunstimulering eller -modulation, herunder infektion (især EBV-infektion), kræft (især hæmatologiske maligniteter) og reumatologiske tilstande (især systemisk indtrængende juvenil idiopatisk arthritis). Hos voksne har ca. halvdelen af patienter med HLH underliggende malignitet, normalt lymfom.

Når HLH udvikler sig hos patienter med en systemisk autoimmun lidelse, kaldes det makrofagaktiveringssyndrom. Enkeltpersoner i alle aldre er i fare for sekundær HLH. Det er rapporteret, at det forekommer med øget hyppighed i forbindelse med immunundertrykkelse for inflammatorisk tarmsygdom, hvor det normalt udløses af EBV eller Cytomegalovirus (CMV) infektion.

Hvilke laboratorieundersøgelser skal du bestille for at hjælpe med at stille diagnosen, og hvordan skal du fortolke resultaterne?

Følgende laboratorieundersøgelser er angivet i oparbejdningen af enhver patient med mistanke om HLH . Testene skal fortolkes i lyset af HLH-2004 diagnostiske kriterier:

• Rutinemæssige blodprøver

Komplet blodtal, elektrolytpanel, leverpanel, koagulationsundersøgelser, fibrinogen, d-dimer, fastende triglycerider og ferritin.

• Specialiserede blodprøver, der skal udføres, hvis de findes

CD25 (opløselig IL-2-receptor), NK-funktionel aktivitet, CD107a-mobiliseringsassay. I den relevante kliniske sammenhæng og hvis tilgængelig: flowcytometri for perforin og analyse for mutationer i generne, der forårsager X-bundet lymfoproliferativ sygdom, SH2D1A / SAP og BIRC / XIAP.

• Infektiøs sygdomsundersøgelser

Afhængig af klinisk indstilling, overvej at teste for EBV, CMV, herpes simplex-virus (HSV), varicella zoster-virus (VZV), influenza, Leishmania og brucellose.

• Invasive procedurer

Benmargsaspiration / biopsi. Overvej diagnostisk lændepunktur. Overvej biopsi af lever, lymfeknude og milt i nogle tilfælde.

Laboratorietestene beskrevet ovenfor er egnede til at stille diagnosen HLH. Et par aspekter af laboratorieevalueringen skal understreges:

• Opdagelsen af hæmofagocytose er ikke en følsom eller specifik markør for HLH

Selv i FHLH kan det kræve flere prøver af knoglemarven for at se endeligt histologisk bevis for hæmofagocytose. Cytopenier associeret med HLH er en refleksion primært af cytokin-induceret marvundertrykkelse og ikke resultatet af hæmofagocytose. Desuden kan andre syndromer forbundet med makrofagaktivering (aktiv hæmolytisk anæmi og akut viral infektion) også give anledning til hæmofagocytose. Selvom det er et diagnostisk træk ved HLH, forbliver det kun et af de kliniske kriterier og er ikke nødvendigt eller tilstrækkeligt til at stille diagnosen.

• Hyperferritinæmi, selvom det ikke er specifikt, er ekstremt nyttigt fund ved at stille diagnosen HLH

Hos børn er et ekstremt højt ferritin (større end 8.000-10.000) et usædvanligt laboratoriefund, der forekommer i meget få indstillinger, og skulle rejse mistanken for HLH. Selv i sammenhæng med Stills sygdom (systemisk juvenil inflammatorisk arthritis, sJIA), som karakteristisk er forbundet med forhøjet ferritin, er ekstreme forhøjelser ofte et tegn på associeret makrofagaktiveringssyndrom (MAS). Hos pædiatriske patienter er en ferritin > 10.000 over 90% følsom og specifik for HLH. Hos voksne er konstateringen af forhøjet ferritin meget mindre diagnostisk for HLH. I en undersøgelse, der gennemgik optegnelserne over ferritinmålinger inden for Partners-hospitalerne, blev over 100 patienter identificeret med ferritinniveauer over 50.000. og mindre end 20% af disse patienter havde HLH. Omvendt varierede ferritinniveauerne hos patienter med diagnosticeret HLH bredt fra lidt over 500 til over 50.000. Selvom den negative prædiktive værdi af et normalt ferritin er fremragende til at udelukke HLH, er der intet niveau af ferritinhøjde hos voksne patienter, der er diagnosticeret med sygdommen.

• Funktionelle undersøgelser af NK-celler er yderst nyttige til at stille en diagnose af FHLH

De er meget mindre nyttige til at diagnosticere erhvervet HLH hos voksne.

Hvilke billeddannelsesstudier ( hvis nogen) vil være nyttige til at stille eller udelukke diagnosen hæmofagocytisk lymfohistiocytose (hæmofagocytisk syndrom)? hvilke behandlinger skal du starte med det samme?

Patienter med HLH har typisk hurtig progressiv systemisk sygdom, der kræver hurtig indgriben og intensiv støttebehandling. Når der er klinisk mistanke om HLH, kan det være nødvendigt at starte behandling, før absolut diagnostisk sikkerhed er opnået. Desuden er det undertiden umuligt at skelne familiær fra sekundær HLH på tidspunktet for den første præsentation. Hurtig, effektiv undertrykkelse af immunsystemet er hovedmålet med den indledende behandling og bør initieres ved hjælp af udbyderens bedste kliniske vurdering.

Standardbehandling til børn med mistanke om FHLH eller EBV-associeret HLH, består af en kombination af høj dosis kortikosteroid, etoposid og cyclosporin A ifølge HLH 94-regimet.

Håndtering af sekundært hæmofagocytisk syndrom og MAS hos børn og voksne er ikke standardiseret. Hæmatologer / onkologer og reumatologer tager forskellige tilgange til terapi.

• I forbindelse med MAS

Immunoglobulininfusion plus højdosis glukokortikoider og cyclosporin kan ofte være effektiv, og denne fremgangsmåde foretrækkes i denne indstilling.

• De fleste patienter med infektionsassocieret eller idiopatisk HLH i fravær af underliggende reumatologisk sygdom kræver mere potent immunsuppression

Fordi sygdommen er sjælden hos voksne, der er ingen etableret tilgang til terapi. I betragtning af den ekstremt dårlige prognose for disse patienter er aggressiv terapi imidlertid berettiget. I betragtning af fraværet af en etableret protokol, der er skræddersyet til voksne, er standardterapien med HLH94-protokollen, der er etableret hos pædiatriske patienter. Andre immunsuppressive midler, der er blevet forsøgt med anekdotisk succes, inkluderer tumornekrosefaktor (TNF) -hæmmere, anakinra og Campath. Nye terapier i kliniske forsøg inkluderer interferon gamma (INFγ) -hæmmere og JAK1-2-hæmning med ruxolitinib.

• Når aktiv malignitet viser sig at udløse hæmofagocytisk syndrom

Behandling rettet mod den underliggende kræft bør initieres.

Mere endelige terapier?

Familiel hæmofagocytisk lymfohistiocytose

Kemoimmunterapi til HLH ifølge HLH 94-regimen undertrykker effektivt den hyperimmunitet, der ses i HLH i de fleste tilfælde. Kliniske og laboratoriemæssige manifestationer af sygdommen forbedres normalt hurtigt. Imidlertid kan tegn og symptomer muligvis ikke aftage, eller de kan komme tilbage, da immunsuppression er tilspidset. Re-eskalering af steroiddosering, hyppigere indgivelse af etoposid og tidlig initiering af cyclosporin kan hjælpe i denne situation. CNS er et potentielt sted for behandlingssvigt og kontrol af CNS-sygdom kræver undertiden administration af intratekal terapi (methotrexat +/- hydrocortison). Andelinjemedier inkluderer anti-thymocytglobulin (ATG), anakinra og etanercept.

Hos patienter med en etableret genetisk diagnose af FHLH, eller hos hvem immunsuppressiv terapi ikke kan afbrydes på grund af sygdomsreaktivering, allogen hæmatopoietisk celle transplantation repræsenterer den eneste behandling med helbredende potentiale.

Erhvervet hæmofagocytisk lymfohistiocytose

Patienter med MAS reagerer normalt på steroider, intravenøs immunglobulin (IVIG) og cyclosporin A, selvom tilbagevendende episoder kan forekomme. Disse episoder forekommer med blusser af den underliggende autoimmune sygdom og reagerer ofte på gentagen behandling med de samme midler.

Patienter med infektionsassocieret HLH eller idiopatisk erhvervet HLH har en sygdom, der ofte er ekstremt vanskelig at kontrollere. I forbindelse med en akut viral infektion kan behandling af den underliggende infektion med tilsætning af steroider og IVIG være tilstrækkelig, indtil infektionen løser sig. Hos mange patienter fortsætter manifestationerne af HLH langt ud over perioden med aktiv infektion og bliver selv -oprettholde. Tidlig intervention med etoposidholdige regimer kan give den bedste mulighed for at kontrollere sygdommen.

Selvom understøttende litteratur er begrænset, kan patienter med vedvarende og resistent sygdom bedst behandles med hæmatopoietisk stamcelletransplantation. Transplantation hos patienter med aktiv symptomatisk sygdom anbefales ikke, da dette kan føre til høj transplantationsrelateret dødelighed, især fra GVHD. Brug af alemtuzumab til kontrol af aktiv sygdom eller som en del af det præparative regime hos patienter, der er i remission, reducerer GVHD.

Hvilke andre behandlinger er nyttige til at reducere komplikationer?

Patienter, der er i behandling for HLH har høj risiko for infektiøse komplikationer relateret til myelo- og immunsuppressive virkninger af sygdommen og behandlingen. Forebyggende antibiotika til forebyggelse af pneumocystis lungebetændelse og svampeinfektioner anbefales.

Hvad skal du fortælle patienten og familien om prognosen?

FHLH er en dødelig tilstand, medmindre allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation er vellykket udført.

Resultater efter behandling for sekundær HLH afhænger af den underliggende sygdom og er ikke veldefinerede. Imidlertid antyder stigende beviser, at allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation giver den bedste chance for endelig helbredelse.

EBV-associeret HLH hos børn reagerer ekstremt godt på HLH 94-protokollen, med 100% overlevelse rapporteret i en undersøgelse. / p>

Respons hos voksne forbliver udefineret, hvilket igen afspejler sjældenheden af syndromet.

MAS har tendens til at reagere bedre på standard immunsuppressiv behandling end andre former for HLH, skønt patienter kan opleve tilbagevendende episoder, der følg voksende og aftagende forløb for deres underliggende reumatologiske sygdom.

Idiopatisk HLH hos voksne har en meget dårlig prognose med en dødelighed på over 50%. Da det er sjældent, kan hurtig anerkendelse af sygdommen og tidlig administration af aggressiv terapi forbedre resultaterne.

Hvad hvis scenarier.

Er det sikkert at give etoposidholdigt regime, hvis patienten er neutropenisk?

Cytopenierne i HLH er en afspejling af den underliggende hypercytokinæmi og makrofagaktivering. Derfor bør passende behandling ikke afholdes for neutropeni. Tællingerne bør forbedres med passende respons på terapi.

Er det sikkert at give etoposidholdigt regime, hvis patienten har unormale leverfunktionstest?

Selvom det ikke er et definerende klinisk kriterium for HLH, transaminitis og hyperbilirubinæmi er ofte fremtrædende hos patienter med HLH. Nogle patienter kan endda have fulminant leversvigt. I lyset af svær leverdysfunktion er etoposid relativt kontraindiceret, selvom dette skal afvejes mod den presserende nødvendighed af at administrere passende terapi.

Der er ingen klare retningslinjer for, hvordan man modificerer behandling for leverdysfunktion i HLH. Det er sandsynligvis rimeligt at give etoposid i sammenhæng med isoleret hyperbilirubinæmi og / eller med mild transaminitis. I forbindelse med moderat leverdysfunktion kan dosisreduktion med 25-75% muliggøre introduktion af terapi, der kan øges, efterhånden som leverfunktionen forbedres.

Patofysiologi

HLH er konsekvensen af en generaliseret, ekstrem hyperinflammatorisk tilstand. Alle træk ved HLH skyldes aktivering af makrofager og T-celler og de cytokiner, som disse celler producerer.

Normal immuncelleeffektorfunktion afhænger af den ordnede mobilisering og degranulering af cytolytiske granuler, hvilket fører til målrettet drab på viralt inficerede celler og tumorceller. Normalt forstærkes denne proces ved udarbejdelse af forskellige inflammatoriske cytokiner. Når denne proces ikke effektivt fører til måludryddelse, resulterer ekstrem hypercytokinæmi, hvilket fører til manifestationer af HLH.

Familiel hæmofagocytisk lymfohistiocytose

Arvelige defekter af proteiner, der deltager i cytolytisk funktion, er ansvarlig for FHLH. Der er mindst fem typer FHLH. Det molekylære grundlag for HLH er ukendt i mange tilfælde, der formodes at være familiært. Arv af muteret perforin, pattedyr ukoordineret 13-2 (MUNC 13-2), Syntaxin 11 eller Syntaxin 11-BP (også kaldet MUNC 18-2) tegner sig for ca. halvdelen af familiære tilfælde. To X-bundne former, XLP1 og XLP2, forekommer hos mænd med abnormiteter på henholdsvis SH2D1a og BIRC-4. Derudover kan HLH forekomme i forbindelse med Griscellis syndrom og Chédiak-Higashi syndrom.

Erhvervet hæmofagocytisk lymfohistiocytose

• Infektionsassocieret HLH

Infektionsassocieret HLH ses mest almindeligt i forbindelse med herpesvirusinfektioner, især EBV. Interessant nok er HLH i indstillingen af EBV primært forårsaget af EBV-infektion af T-lymfocytter. Normal NK- eller T-cellecytotoksicitet resulterer i feedback, der styrer immunreaktionen, betegnet aktiveringsinduceret T-celledød (AICD). HLH afspejler en fiasko med vellykket målrettet drab af inficerede celler med en sekundær fiasko af AICD, stimulering af makrofager og markeret frigivelse af cytokin. Grundlaget for svigt af cytotoksicitet i fravær af identificerbare defekter i den cytolytiske vej er ukendt. Det er blevet bemærket, at immunsuppression kan bidrage til svigt af cytotoksicitet. F.eks. Har patienter med inflammatorisk tarmsygdom behandlet med thiopuriner en øget risiko for at udvikle HLH i forbindelse med herpesvirusinfektion.

• Makrofagaktiveringssyndrom

Makrofagaktiveringssyndrom optræder ofte i en akut forværring af den underliggende hæmatologiske sygdom og kan være vanskelig at skelne fra mange af de træk ved den underliggende sygdom.

Det er attraktivt at overveje at makrofagaktivering kun er en overdrevet manifestation af den underliggende sygdom og ikke en separat enhed. Dette understøttes af observationen, at sygdommen i modsætning til andre former for erhvervet HLH har tendens til at reagere godt på steroider, cyclosporin og IVIG, som også kan kontrollere den underliggende autoimmune diatese. Imidlertid har provokerende undersøgelser knyttet udseendet af MAS hos patienter med sJIA til specifikke polymorfier i MUNC13-4 genet, en af de gener, der er muteret i FHLH. Faktisk viste det sig, at to patienter med sJIA og MAS havde diagnostiske FHLH-mutationer i MUNC 13-4-genet.

Forekomsten af polymorfisme hos patienter med sJIA med MAS var over 50%, mens dens tilstedeværelse i normale individer og sJIA-patienter uden MAS var henholdsvis 12% og 8%. Dette antyder den spændende mulighed for en ny genetisk forbindelse mellem autoimmun sygdom og regulatorer af det adaptive immunrespons og kan også give vigtig indsigt i immunpolymorfier, der forudsiger udviklingen af erhvervet HLH.

• Malignitet associeret HLH

HLH kan komplicere malignitet, oftest lymfoproliferative sygdomme i T- og NK-celler, selvom det har været rapporteret med myeloid malignitet og mere sjældent kimcelletumorer og solide tumorer. Anbefalinger inkluderer behandling for at kontrollere betændelsen, men hjørnestenen er primær behandling rettet mod den underliggende malignitet.

Hvilke andre kliniske manifestationer kan hjælpe mig med at diagnosticere hæmofagocytisk lymfohistiocytose (hæmofagocytisk syndrom)?

HLH er en klinisk diagnose baseret på kriterierne beskrevet ovenfor.

Hvilke andre yderligere laboratorieundersøgelser kan bestilles?

Laboratorietestene, der er skitseret ovenfor, er egnede til at stille diagnosen HLH.

Hvad er beviset?

Filipovich, AH .. “Det ekspanderende spektrum af hæmofagocytisk lymfohistiocytose”. Curr Opin Allergy Clinic Immunol .. bind 11, 2011. s. 512-516.

Grom, A, Mellins, ED .. “Makrofagaktiveringssyndrom: fremskridt mod forståelse af patogenese”. Curr Opin Rheumatol .. vol. 22. 2010. s. 561-566.

Henter, J, Horne, A, Arico, M. “HLH-2004: Diagnostiske og terapeutiske retningslinjer for hæmofagocytisk lymfohistiocytose”. Pediat Blood Cancer .. bind 48. 2007. s. 124-131.

James, DG, Stone, CD, Wang, LH, Stenson, WF .. “Reaktivt hæmofagocytisk syndrom komplicerer behandlingen af inflammatorisk tarmsygdom”. Inflamm Tarm Dis .. vol. 12. 2006. s. 573-580.

Otrock, ZK, Eby, CS .. “Kliniske egenskaber, prognostiske faktorer og resultater af voksne patienter med hæmofagocytisk lymfohistiocytose”. American journal of hematology. bind 90. 2015. s. 220-4.

Nikiforow, S .. “Rollen ved hæmatopoietisk stamcelletransplantation ved behandling af hæmofagocytisk lymfhisthistocytose”. Hematol Oncol Clin North Am .. vol. 29. 2015. s. 943-959.

Zhang, K, Biroschak, J, Glass, DN, Thomson, SD. “Makrofagaktiveringssyndrom hos patienter med systemisk juvenil idiopatisk arthritis er forbundet med MUNC13-4 polymorfier”. Gigt og teumatisme .. bind 58. 2008. s. 2892-2896.