Forskere sigter mod den første menneskelige øjetransplantation inden for det årti

PITTSBURGH – Forskere har stræbt efter vellykkede øjetransplantationer i århundreder. Tidlige forsøg læses som Mary Shelleys dagbog: implantering af en hunds øje i en rottes lyske, transplantering af et rotteøje på en anden rotts hals, plukning af fårens øje fra den ene stikkontakt og anbringelse i den anden.

Men der er aldrig gennemført en heldækkende transplantation hos en levende person. Øjets komplekse bane af muskler, blodkar og nerver – forbundet direkte til hjernen – har dømt tidligere eksperimenter til fiasko.

Nu har et team af Pittsburgh-transplantationskirurger til formål at vende tidevandet, og de er håbefulde, at de kan gøre det i løbet af det næste årti ved hjælp af donorøjne til at genoprette synet hos mennesker, der har lidt traumatiske øjenskader.

“Jeg håber, at vi om ti år vil udføre øjetransplantationer hos mennesker , ”Sagde Dr. Kia Washington, plastisk kirurg ved University of Pittsburgh Medical Center og leder af forskergruppen.” Der er mennesker, der er åbenlyst meget skeptiske af åbenlyse grunde. Det er en slags måneskud. ”

Og det er en måneskud, der er af særlig interesse for Forsvarsministeriet, som er den største finansierer af projektet. Traumatiske øjenskader er det fjerde mest almindelige kampsår for amerikanske soldater. Tæller både soldater og civile, næsten 1 million amerikanere lever med nedsat syn på grund af øjenskade. Med donorøjne, mener Washington og hendes kolleger, kunne mange en dag se igen.

Syning af syn

De første rapporterede forsøg på øjetransplantation hos dyr begyndte i det 19. århundrede og toppede under 2. verdenskrig. Så sent som i 1977 konkluderede en taskforce ved National Eye Institute efter tankevækkende laboratorieundersøgelse, at hele øjetransplantationer ikke kunne få succes. Disse eksperimenter var plaget af problemer med immunafstødning, utilstrækkelig blodgennemstrømning og mangel på nervefunktion.

Hvis det transplanterede øje nogensinde kan se, er nerveforbindelser afgørende – og også den mest komplicerede del af et øje transplantation. Den optiske nerve, der forbinder øjet med hjernen, er en del af centralnervesystemet sammen med hjernen og rygmarven. Mens nerver andre steder i kroppen – for eksempel dem i fingrene eller i hovedbunden – overlever skader og regenererer let, er centralnervesystemet ikke så modstandsdygtigt.

Men Washington og teamet er begyndt at knække kode for den optiske nerve, der holder cellerne i live uden for kroppen og lokker den til at vokse igen i et donordyr.

Og de seneste årtier har der set enorme fremskridt inden for andre aspekter af transplantationsmedicin, herunder immunsuppressive lægemidler og mikrokirurgiske teknikker. , Sagde Washington, som har tilladt transplantationer, der tidligere var umulige.

“Ti år, 20 år før håndtransplantation fandt sted, var der meget skepsis, og simpelthen var teknologien ikke der,” sagde Washington. “Du kan argumentere for det samme med øjetransplantation.”

Holdet tog et stort skridt fremad i sidste måned med et papir, der viser den vellykkede transplantation af en rotteøje i en anden rotte, herunder sammenføjning af optiske nerver. Orgelet var sundt og levende op til to år senere. Det næste trin med DoD-finansiering er at regenerere nerverne for faktisk at genoprette synet hos gnavere, primater og til sidst mennesker.

“Kias udvikling af rotte-modellen er en enorm fremskridt i at være i stand til at udføre den komplekse videnskab, der er nødvendig for succesfuldt at transplantere et helt øje, “sagde Rob Nickells, en samarbejdspartner med Washington, der er professor i oftalmologi og visuel videnskab ved University of Wisconsin.” spørgsmål, hun vil være den første kirurg, der udfører denne bedrift. ”

Et nervespørgsmål

Nøglen til disse øjetransplantationer, siger teammedlemmer, er problemet med den sarte optiske nerve. Den første forhindring var simpelthen at holde nerven i live.

“Bare at høste et øje til transplantation fortæller alle cellerne, at de skal dø,” sagde Nickells.

I test på mus, Nickells nulstillet på BAX-genet, en nøglespiller, der orkestrerer celledød.I 2010 opdagede han, at mus uden dette gen ikke mistede nogen af deres optiske nerveceller efter skade, selv år senere – mens i en normal mus var alle cellerne døde inden for tre uger.

Siden så har Nickells arbejdet på, hvordan genekspression – ikke kun den blotte tilstedeværelse af BAX eller andre gener – påvirker neuronoverlevelsen. I fremtiden planlægger han at søge efter en lægemiddelkandidat, der kan blokere BAX, som teoretisk kan føjes til den løsning, der bevarer donorens øje, indtil den kan overføres til dens modtager.

Den anden forhindring , efter at have holdt cellerne i live, faktisk ansporer nerven til at vokse. Donorenerven kan ikke bare slutte sig sammen med modtagerstubben, men skal i stedet genvinde hele vejen fra øjet til hjernen. Hos voksne mangler nerveceller denne evne til vækst, men professor i neurologi Zhigang fra Harvard Medical School. Han har arbejdet sammen med Washington for at forsøge at vende uret tilbage.

“Vi er nødt til at finde en måde at omprogrammere på. gamle neuroner er unge neuroner, ”sagde han.” Voksne neuroner har ikke vækstevne. På en eller anden måde er vi nødt til at gøre dem i stand til at vokse igen. ”

I januar offentliggjorde han og hans team et papir, der viste, at en ny medicincocktail kan gøre præcis det hos mus. Lægemidlet deaktiverer en tumorundertrykkelsesvej og tillader neuroner at vokse. Når forskere skar den optiske kanal lige uden for hjernen, voksede nerven sig igen for at bygge bro over kløften inden for 28 dage.

Men kunne musene faktisk se? For at besvare dette spørgsmål viste forskerne otte uger efter skaden musene en roterende tromle malet med lodrette sorte og hvide striber. En normal mus vender naturligvis hovedet for at følge striberne. Musene med regenererede nerver rykkede ikke ud, hvilket tyder på, at de ikke kunne se.

Han indså, at denne manglende genoprettelse af synet skete, fordi de friskvoksede nerver adskilte sig på en nøgle måde fra normale nerver: De manglede isolering, så elektriske signaler fra øjet mindskedes, før de nåede hjernen.

Dette, vidste han, er nøjagtigt det samme problem, som man ser i nerverne hos mennesker med multipel sklerose. Så forskerne gav de samme mus MS-lægemidlet 4-AP og tre timer senere testede dem igen. Pludselig begyndte dyrene at bevæge deres hoveder som reaktion på den roterende tromle. Blinde mus kunne igen se.

At se fremtiden

At opnå en lignende bedrift hos mennesker kunne være mulig inden for 10 år, sagde Stanford lektor i neurobiologi og oftalmologi Andrew Huberman, som ikke er involveret i Washingtons forskning. Men han siger, at det er en rute, der giver mindre mening end at bruge nyere tilføjelser til det biomedicinske værktøjssæt.

“Jeg tror ikke, vi bare tager et øje med en nyligt afdød person og siger det på en anden … og den person vil se, “sagde Huberman.” Jeg tror, det bliver en kombination af biologi og teknik “- som for eksempel at kombinere et donorøje med neurale stamceller.

Hvis forskere var i stand til at dyrke en ny nethinde på donorens øje fra stamceller, sagde Huberman, kunne de friske retinale neuroner lettere vokse fremskrivninger, der kan strække sig helt til hjernen.

Uanset tilgang, mange udfordringer ligger foran. Nickells har arbejdet med mus, hvis optiske nerver blev knust, så det er stadig at se, om de samme principper fungerer, når nerven skæres. Og Hans hold har været i stand til at genvinde gnaverens optiske nerve højst 1 centimeter; til sammenligning er afstanden fra øjet til hjernen hos et menneske en kløft.

For Washington involverer de næste trin at finde ikke-invasive måder til at overvåge mulig afvisning af donorøje i både rotter og primater. Dette forhindrer hende i at skulle biopsere øjet for at se efter afvisning, hvilket er den standard måde at overvåge andre former for transplantationer på. Når hun først har identificeret afvisning, vil hun se, hvordan øjet reagerer på de almindelige immunsuppressive lægemidler.

De første menneskelige modtagere af hele øjetransplantationer, forudsiger Washington, vil være dem, der allerede er beregnet til en ansigtstransplantation. Mange af disse patienter er blinde og bliver nødt til at tage immunsuppressive lægemidler uanset, så risikoen mod belønningsforholdet ved at transplantere øjet er meget lav.

Og på trods af de forhindringer, der ligger foran, mener Washington, at transplantation er den bedste vej frem til behandling af synstab fra øjenskader. “Især i den traumatiske situation handler det virkelig om at kunne gendanne form og funktion kombineret i en procedure.”

Erin Hare er freelance science science-forfatter i sit sidste år af et neurovidenskabelig ph.d.-program ved University of Pittsburgh.Denne artikel er gengivet med tilladelse fra STAT. Den blev første gang offentliggjort 23. november 2016. Find den originale historie her.