Etiket: ISOSORBID MONONITRATE ER tablet, udvidet frigivelse

Handlingsmekanisme

Isosorbidmononitrat-udvidet frigivelsestablet er en oral forlænget- frigivelsesformulering af ISMN, den største aktive metabolit af isosorbiddinitrat; det meste af dinitratets kliniske aktivitet kan tilskrives mononitratet.

Den primære farmakologiske virkning af ISMN og alle organiske nitrater generelt er afslapning af vaskulær glat muskulatur, hvilket frembringer dilatation af perifere arterier og vener, især sidstnævnte. Dilatation af venerne fremmer perifer pooling af blod, nedsætter venøs tilbagevenden til hjertet og derved reducerer venstre ventrikulær end-diastolisk tryk og pulmonalt kapillært kiletryk (forspænding). Arteriolar afslapning reducerer systemisk vaskulær modstand, systolisk arterielt tryk og gennemsnitligt arterielt tryk (efterbelastning). Udvidelse af koronararterierne forekommer også. Den relative betydning af reduktion af preload, reduktion af afterload og koronar dilatation forbliver udefineret.

Farmakodynamik

Doseringsregimer for de fleste kronisk anvendte lægemidler er designet til at give plasmakoncentrationer, der kontinuerligt er større end en minimalt effektiv koncentration. Denne strategi er upassende for organiske nitrater. Flere velkontrollerede kliniske forsøg har brugt træningstest til at vurdere den antianginale virkning af kontinuerligt leverede nitrater. I det store flertal af disse forsøg kunne der ikke skelnes mellem aktive stoffer og placebo efter 24 timers (eller mindre) kontinuerlig behandling. Forsøg på at overvinde tolerance ved dosisøgning, selv til doser langt over dem, der anvendes akut, har konsekvent mislykkedes. Først efter at nitrater har været fraværende i flere timer, er deres antianginale virkning genoprettet. Isosorbidmononitrat-tabletter med forlænget frigivelse fortsatte under langvarig brug over 42 dage doseret ved 120 mg en gang dagligt med at forbedre træningsevnen 4 timer og 12 timer efter dosering, men dens virkninger (skønt de er bedre end placebo) er mindre end eller ved bedst svarende til virkningerne af den første dosis på 60 mg.

Farmakokinetik og metabolisme

Efter oral administration af ISMN som en opløsning eller tabletter med øjeblikkelig frigivelse er maksimale plasmakoncentrationer af ISMN opnået på 30 til 60 minutter med en absolut biotilgængelighed på ca. 100%. Efter intravenøs administration fordeles ISMN i totalt kropsvand på ca. 9 minutter med et distributionsvolumen på ca. 0,6-0,7 L / kg. Isosorbidmononitrat er ca. 5% bundet til humane plasmaproteiner og fordeles i blodlegemer og spyt. Isosorbidmononitrat metaboliseres primært i leveren, men i modsætning til oral isosorbiddinitrat udsættes det ikke for første gangs metabolisme. Isosorbidmononitrat ryddes ved denitrering til isosorbid og glukuronidering som mononitrat, idet 96% af den administrerede dosis udskilles i urinen inden for 5 dage og kun ca. 1% elimineres i fæces. Mindst seks forskellige forbindelser er blevet påvist i urinen, hvor ca. 2% af dosis udskilles som det uændrede lægemiddel og mindst fem metabolitter. Metabolitterne er ikke farmakologisk aktive. Nyreclearance tegner sig kun for ca. 4% af den samlede kropsclearance. Den gennemsnitlige plasmaeliminationshalveringstid for ISMN er ca. 5 timer.

Dispositionen af ISMN hos patienter med forskellige grader af nyreinsufficiens, levercirrhose eller hjertedysfunktion blev evalueret og fundet at være den samme som den observerede hos raske forsøgspersoner. Eliminationshalveringstiden for ISMN blev ikke forlænget, og der var ingen lægemiddelakkumulering hos patienter med kronisk nyresvigt efter gentagen oral dosering.

Farmakokinetikken og / eller biotilgængeligheden af isosorbidmononitrat-tabletter med forlænget frigivelse har været undersøgt hos både normale frivillige og patienter efter enkelt- og flerdosisadministration. Data fra disse undersøgelser antyder, at farmakokinetikken for ISMN administreret som isosorbidmononitrat-tabletter med forlænget frigivelse er ens mellem normale raske frivillige og patienter med angina pectoris. I enkelt- og multipeldosisundersøgelser var ISMNs farmakokinetik dosisproportional mellem 30 mg og 240 mg.

I et multiple-dosisstudie forlængede virkningen af alder på den farmakokinetiske profil af isosorbidmononitrat- frigivelsestabletter 60 mg og 120 mg (2 x 60 mg) blev evalueret hos forsøgspersoner ≥45 år. Resultaterne af denne undersøgelse indikerer, at der ikke er nogen signifikante forskelle i nogen af de farmakokinetiske variabler for ISMN mellem ældre (≥65 år) og yngre individer (45-64 år) for isosorbidmononitrat-dosis med 60 mg forlænget frigivelse. Administration af isosorbidmononitrat 120 mg (2 x 60 mg tabletter hver 24 timer i 7 dage) med forlænget frigivelse frembragte en dosisproportionel stigning i Cmax og AUC uden ændringer i Tmax eller den terminale halveringstid.Den ældre gruppe (65-74 år) udviste 30% lavere tilsyneladende oral clearance (Cl / F) efter den højere dosis, dvs. 120 mg sammenlignet med den yngre gruppe (45-64 år); Cl / F var ikke forskellig mellem de to grupper efter 60 mg-regimet. Mens Cl / F var uafhængig af dosis i den yngre gruppe, viste den ældre gruppe lidt lavere Cl / F efter 120 mg-regimen sammenlignet med 60 mg-regimen. Forskelle mellem de to aldersgrupper var imidlertid ikke statistisk signifikante. I den samme undersøgelse viste kvinder en let (15%) reduktion i clearance, når dosis blev øget. Kvinder viste højere AUCer og Cmax sammenlignet med mænd, men disse forskelle blev forklaret af forskelle i kropsvægt mellem de to grupper. Da data blev analyseret ved hjælp af alder som en variabel, viste resultaterne, at der ikke var signifikante forskelle i nogen af de farmakokinetiske variabler for ISMN mellem ældre (≥65 år) og yngre individer (45-64 år). Resultaterne af denne undersøgelse skal dog ses med forsigtighed på grund af det lille antal forsøgspersoner i hver aldersundergruppe og følgelig manglen på tilstrækkelig statistisk styrke.

Følgende tabel opsummerer de vigtigste farmakokinetiske parametre for ISMN efter enkelt- og flerdosis-administration af ISMN som en oral opløsning eller isosorbidmononitrat-tabletter med forlænget frigivelse:

Fødevareeffekter

Fødevarers indflydelse på biotilgængeligheden af ISMN efter enkeltdosis administration af isosorbidmononitrat tabletter med forlænget frigivelse 60 mg blev evalueret i tre forskellige undersøgelser, der involverede enten en “let” morgenmad eller en højt kalorieindhold med højt fedtindhold. Resultater af disse undersøgelser indikerer, at samtidig fødeindtagelse kan nedsætte hastigheden (stigning i Tmax), men ikke omfanget (AUC) af absorption af ISMN.

Kliniske forsøg

Kontrollerede forsøg med isosorbid mononitrat-tabletter med forlænget frigivelse har vist antianginal aktivitet efter akut og kronisk dosering. Administration af isosorbidmononitrat-tabletter med forlænget frigivelse en gang dagligt, taget tidligt om morgenen efter opståen, gav mindst 12 timers antianginal aktivitet.

I en placebokontrolleret parallel undersøgelse, 30, 60, 120 og 240 mg isosorbidmononitrat-tabletter med forlænget frigivelse blev administreret en gang dagligt i op til 6 uger. Før randomisering afsluttede alle patienter en 1- til 3-ugers enkeltblind placebo-fase for at demonstrere nitratresponsivitet og total reproducerbarhed ved træningsløbebåndstiden. Træningstolerancetest ved brug af Bruce-protokollen blev udført før og ved 4 og 12 timer efter morgendosis på dag 1, 7, 14, 28 og 42 i den dobbeltblinde periode. Isosorbidmononitrat-tabletter med forlænget frigivelse 30 og 60 mg (kun doser evalueret akut) viste en signifikant stigning fra baseline i total løbebåndstid i forhold til placebo 4 og 12 timer efter administration af den første dosis. På dag 42 viste 120 og 240 mg dosis af isosorbidmononitrat-tabletter med forlænget frigivelse en signifikant stigning i den samlede løbebåndstid 4 og 12 timer efter dosering, men på dag 42 var doserne på 30 og 60 mg ikke længere forskellige fra placebo . Under kronisk dosering blev der ikke observeret rebound i nogen isosorbidmononitrat-behandlingsgruppe med forlænget frigivelse.

Samlede data fra to andre forsøg, der sammenlignede isosorbidmononitrat-tabletter med forlænget frigivelse 60 mg en gang dagligt, ISDN 30 mg QID og placebo QID hos patienter med kronisk stabil angina ved hjælp af et randomiseret, dobbeltblind, trevejs crossover-design, fandt statistisk signifikante stigninger i træningstolerancetider for isosorbidmononitrat-tabletter med forlænget frigivelse sammenlignet med placebo i timer 4, 8 og 12 og til ISDN time 4. Stigningen i træningstolerance på dag 14, skønt den var statistisk signifikant sammenlignet med placebo, var ca. halvdelen af den, der blev set på dag 1 i forsøget.