Et reversibelt posteriort leukoencefalopati-syndrom
De kliniske tegn og fund vedrørende neurobillede hos patienter med det reversible posteriore leukoencefalopatisyndrom er konsistente nok til, at denne enhed let kan genkendes. Årsagerne er forskellige, men almindelige udfældningsmidler er akutte forhøjelser af blodtrykket, nyredekompensation, væskeretention og behandling med immunsuppressive lægemidler.
Kliniske fund
De mest almindelige kliniske symptomer og tegn er hovedpine, ændret årvågenhed og adfærd, der spænder fra døsighed til bedøvelse, krampeanfald, opkastning, mentale abnormiteter inklusive forvirring og nedsat spontanitet og tale og abnormiteter i den visuelle opfattelse. Udbruddet er normalt subakut, men kan indvarsles af et anfald. Krampeanfald er almindelige ved begyndelsen af neurologiske symptomer, men kan også udvikle sig senere. Beslag kan begynde fokalt, men bliver normalt generaliserede. Flere anfald er mere almindelige end enkelte begivenheder. De fleste patienter har ændret opmærksomhed og aktivitet. Sløvhed og søvnighed er ofte de første tegn, der bemærkes. Midlertidig rastløshed og agitation kan skiftevis med sløvhed. Stupor og ærlig koma kan udvikle sig, men normalt er patienter fortsat lydhøre over for stimuli. De mentale funktioner er langsommere, og patienter er ofte forvirrede; spontanitet mindskes, og reaktionerne sænkes. Hukommelsen og evnen til at koncentrere sig er nedsat, selvom svær hukommelsestab er usædvanlig. Abnormaliteter af visuel opfattelse kan næsten altid detekteres. Patienter rapporterer ofte sløret syn. Hæmianopi, visuel forsømmelse og ærlig kortikal blindhed kan forekomme. Nogle kortikalt blinde patienter er ikke klar over, at de ikke kan se (Antons syndrom). Senereflekserne er ofte livlige, og nogle patienter har svaghed og inkoordinering af lemmerne.
Abnormaliteter ved neurobilleder
Den mest almindelige abnormitet ved neurobillede hos de patienter, vi beskriver, som i tidligere rapporter, 2,7,16 var ødem, der involverede det hvide stof i de bageste dele af hjernehalvkuglerne, især bilateralt i parieto-occipitale regioner. calcarine og paramedian occipital-lobe strukturer spares normalt, en kendsgerning, der adskiller reversibel posterior leukoencefalopati fra bilateral infarkt i det posterior-cerebral-arterieområde. arterie, men med “top of the basilar” -emboli er calcarine-regionerne altid involveret, og der er ofte ledsagende thalamiske og mellemhjerneinfarkter.31 Involvem ent af yderligere hjerneområder hos patienter med det reversible posteriore leukoencefalopatisyndrom, såsom hjernestammen, lillehjernen (figur 1B), basalganglier og frontallober, er også rapporteret.4,11,17
Selvom abnormiteterne hos vores patienter havde en tendens til at være symmetriske, var graden af involvering og de kliniske manifestationer ofte asymmetriske. Det grå stof var involveret i fire patienter, et fund, der også blev beskrevet i andre serier.2,10,13 Hos alle 12 patienter, i hvilke den første billeddannelsesundersøgelse var CT, var den radiologiske diagnose af hvid-stof-sygdom tydelig på scanningen. Selvom MR gav et billede med højere opløsning, var det ikke nødvendigt for diagnosen reversibel posterior leukoencefalopati. Den eneste fordel ved MR var dens evne til at vise små, fokale abnormiteter ud over grænserne for CT-opløsning. Signalforbedring var til stede hos to patienter og forklares sandsynligvis ved forstyrrelse af blod-hjerne-barrieren.4 Hos alle patienter, der havde opfølgende CT- eller MR-scanninger, var der forbedring eller opløsning af hvide substansabnormaliteter, hvilket tyder på forbigående ødem snarere end infarkt.5
Årsager og mekanismer
Hypertensiv encefalopati er årsagen til dette syndrom, der er blevet grundigt undersøgt både klinisk og eksperimentelt. Pludselige stigninger i systemisk blodtryk overstiger hjernevaskulaturens autoregulerende evne. Regioner med vasodilatation og vasokonstriktion udvikler sig, især i arterielle grænsezoner, og der er nedbrydning af blod-hjerne-barrieren med fokal transudation af væske og petechial blødning.32-35 Byrom viste, at hos rotter, der pludselig blev lavet hypertensive, forsvandt disse tegn indeni timer efter, at hypertension var lettet, hvilket antydede, at funktionelle vaskulære ændringer og ødem var hovedårsagerne snarere end infarkt.36 Patienter med hypertensiv encefalopati har de samme kliniske tegn som dem med det reversible posteriore leukoencefalopatisyndrom, og de har også hurtig opløsning af klinisk og billeddannende abnormiteter, når blodtrykket sænkes.
De fleste myndigheder mener, at hypertensiv encefalopati og eklampsi deler lignende patofysiologiske mekanismer.37-39 Hos de patienter, vi undersøgte, forekom det reversible posteriore leukoencefalopatisyndrom under puerperium snarere end under graviditet. Den væskeophobning, der ofte observeres i denne periode, kan have forstærket tendensen til hjerneødem til at udvikle sig, som det sker hos patienter med nyredekompensation. Billeddannelsesresultaterne og de kliniske træk ved postpartum-eklampsi er identiske med dem af hypertensiv encefalopati. Den patologiske proces er også kendetegnet ved hjerneødem og petechiale blødninger, især i parieto-occipital og occipital lapper. Mikroskopisk er disse petekier ringblødninger omkring kapillærer og prækapillærer, der er okkluderet af fibrinoid materiale.39 Følsomheden af den bageste del af hjernen over for læsionerne set ved hypertensiv encefalopati og eklampsi anerkendes, selvom den er dårligt forstået.1,4,7 Ændret vaskulær reaktivitet er blevet antaget at skyldes en øget følsomhed over for normalt cirkulerende trykmidler, en mangel på vasodilaterende prostaglandiner og endotelcelledysfunktion. Disse abnormiteter er alle rapporteret i eclampsia.39,40 Nogle af disse ændringer gik forud for kliniske symptomer hos vores patienter. Endotel dysfunktion kan forårsage dyb vasospasme og nedsat organperfusion, aktivering af koagulationskaskaden og tab af væske fra det intravaskulære rum.40
Den mekanisme, hvormed immunsuppressiv behandling kan forårsage den reversible posteriore leukoencefalopati er mindre klar. Hypocholesterolæmi, hypomagnesæmi, behandling med methylprednisolon i høj dosis, overbelastning af aluminium og lægemiddelniveauer over det terapeutiske interval er nogle faktorer, der kan forklare neurotoksiciteten af cyclosporin. 14-16,18-20 Bivirkninger er imidlertid rapporteret hos patienter med terapeutiske serumniveauer af cyclosporin og ingen af disse risikofaktorer.15 Hos alle undtagen en af vores patienter, der tog cyclosporin, var lægemiddelniveauerne i det terapeutiske interval. Den direkte virkning af cyclosporin på centralnervesystemet er ikke blevet fastslået; identifikationen af cyclosporin og dets metabolitter og af tacrolimus i cerebrospinalvæske fra levertransplantatmodtagere og en patient med Behçets syndrom antyder imidlertid en forstyrrelse af blod-hjerne-barrieren.21,23,41 Sloane et al.42 fandt abnormiteter af blod-hjerne-barrieren ved obduktion hos to knoglemarvstransplantationsmodtagere med cyclosporin-neurotoksicitet. Andre har antydet, at cyclosporintoksicitet kun forekommer hos patienter, hvis blod-hjerne-barriere tidligere er blevet forstyrret. Denne hypotese er baseret på observationen om, at levertransplantation modtagere, der har flere episoder med encefalopati før transplantation, er de mest modtagelige for de toksiske virkninger af cyclosporin og tacrolimus.21,24,43,44 Tollemar et al.43 så cyclosporintoksicitet kun hos patienter med forudgående skade på blod-hjerne-barrieren på grund af til infektion, måske på grund af eksponering af hjernen for cyclosporin.
Der kendes ingen direkte virkning af disse lægemidler på endotelet, men cyc losporin kan forårsage vaskulopati45-51 og har direkte toksiske virkninger på vaskulære endotelceller.52-54 Cyclosporin får også endotelceller til at frigive endothelin, prostacyclin og thromboxan A2 ved en direkte cytotoksisk virkning. 52,53,55 Endothelin, en potent vasokonstriktor i hypertensiv encefalopati undersøges.39 Forøgelse af thromboxan og prostacyclin kan forårsage microthrombi og et syndrom, der ligner hæmolytisk-uræmisk syndrom, som er blevet observeret hos transplantationsmodtagere behandlet med cyclosporin.45,51,56,57 Immunosuppressive midler kunne beskadige blod-hjerne-barrieren på forskellige måder: direkte toksiske virkninger på det vaskulære endotel; vasokonstriktion forårsaget af uddybning af endothelin med resultater svarende til eklampsi; og mikrotrombose, som i hæmolytisk-uræmisk syndrom.
Hypertension og nefrotoksicitet ledsager ofte cyclosporin-relaterede symptomer på centralnervesystemet.18,58 De fire patienter i vores undersøgelse, der tog cyclosporin, havde forhøjet blodtryk og nyre svigt inden begyndelsen af neurologiske symptomer. Begge faktorer kan være relateret til udviklingen af neurologiske symptomer i vores serie. Vi mener, at hypertension forbundet med væskeoverbelastning hos patienter med en ændret blod-hjerne-barriere bedst forklarer de akutte, reversible ændringer i hvidt stof, der karakteriserer dette syndrom.
Mekanismen for tacrolimus neurotoksicitet svarer sandsynligvis til den af cyclosporin.23,26,59 Den eneste risikofaktor, der blev påvist blandt de tre patienter, der fik tacrolimus, var et højt lægemiddelniveau hos en patient.Mekanismen for det reversible posteriore leukoencefalopatisyndrom hos den patient, der modtager interferon alfa, er ukendt; udviklingen af hypertension før den neurologiske hændelse såvel som neurologisk forbedring efter seponering af lægemidlet antyder en mekanisme svarende til dem med de to andre immunsuppressiva. Efter vores erfaring har lemmerødem og neurologiske tegn svarende til det reversible posteriore leukoencefalopatisyndrom været kendt for at udvikle sig hos patienter behandlet med interleukiner for kræft, men neuroimaging-studier var ikke tilgængelige i disse tilfælde.
Andre tilstande kan også lejlighedsvis forårsage det reversible posteriore leukoencefalopatisyndrom. To patienter med akut intermitterende porfyri blev rapporteret at have kortikalblindhed og krampeanfald og havde reversible, overvejende posteriore abnormiteter i hvid substans ved billeddannelse. 60
Årsagen til det reversible posteriore leukoencefalopatisyndrom er multifaktorielt. Syndromet skal straks genkendes, da det er reversibelt og let behandles ved at kontrollere blodtrykket og afbryde det krænkende immunsuppressive middel eller nedsætte dosis. Syndromets mekanisme er sandsynligvis et hjernekapillært lækagesyndrom relateret til hypertension, væskeretention og muligvis de cytotoksiske virkninger af immunsuppressive midler på det vaskulære endotel.