En pige med knoglesklerose og fraktur

BESKRIVELSE AF SAGEN

En tidligere fit og godt 5-årig pige præsenteret for akutafdelingen med højre hoftepine og halt efter et mindre fald fra legeredskaber. Røntgenbilleddannelse bekræftede tilstedeværelsen af en lårbensfraktur såvel som diffus sklerose i sakrum, bækken og bilaterale proksimale lårben (figur 1). MR-scanning afslørede mild stenose i hørekanaler, optiske kanaler og foramen magnum uden neural kompression. DEXA (dual energy X-ray absorptiometry) scanning viste markant øget knogletæthed med en total krops aldersmatchet z-score på +14. Knoglemarvsaspirat var normalt. Patienten havde ingen anden væsentlig medicinsk historie, og hun var ikke på nogen regelmæssig medicin. Der var ingen familiehistorie, men hendes mor har også øget knoglemineraltæthed.

Røntgen af hoften.

DISKUSSION

Knogle er et dynamisk væv, der er under kontinuerlig omsætning eller ombygning. Den består af specialiserede knogleceller, mineraliseret og ikke-mineraliseret bindevævsmatrix og rum inklusive knoglemarvshulrum, vaskulære kanaler, canaliculi og lacunae, der indeholder osteocytter. De to hovedtyper af knogleceller er osteoblaster og osteoklaster (1).

Osteoblaster stammer fra multipotente mesenchymale stamceller og er ansvarlige for knogledannelse. Osteoklaster er multinukleære celler afledt af de mononukleære forløbere i den myeloide afstamning af hæmatopoietiske celler. Receptoraktivatoren af nuklear faktor κB ligand (RANKL) og den makrofagkolonistimulerende faktor (M-CSF) er essentiel for osteoklasternes udvikling, funktion og overlevelse (1). Fuldt differentierede osteoklaster opløser knoglemineral og nedbryder knoglematrix ved forsuring og proteolytisk fordøjelse (1, 2). Knogletætheden afhænger af den relative funktion af osteoblaster og osteoklaster (1-3). Høj eller lav remodeling med en ubalance mellem resorption og dannelse kan være forbundet med nedsat eller øget knoglemasse.

ÅRSAGER TIL DIFFUSERING SCLEROTISKE BENLÆSIONER

Remodeling af ubalance på grund af svigt i resorptiv proces kan resultere i tætte (sklerotiske) knogler. Flere årsager til diffuse sklerotiske knogellæsioner er blevet rapporteret. Disse inkluderer hæmatologiske tilstande (seglcellesygdom), malignitet (leukæmi, myeloproliferative sygdomme, metastatisk knoglesygdom), kemisk forgiftning (fluor, bly) og medfødte tilstande (osteopetrose, pyknodysostose) (4).

MEST MULIG DIAGNOSE

Hæmatologiske sygdomme og maligniteter blev udelukket på basis af de kliniske, hæmatologiske og radiologiske fund. Der var ingen indlysende historie, der tyder på kemisk forgiftning, og blodkoncentrationen i blodet kunne ikke påvises. Tilstedeværelsen af en øget CK-BB-fraktion adskiller osteopetrose fra andre skleroserende knoglelidelser (5). Præsentationen i den tidlige barndom, brud med sklerose og stenotisk øregang tyder stærkt på en diagnose af den mellemliggende form for osteopetrose. Imidlertid er præcis differentiering mellem mellemliggende og sen-debut autosomal dominant (AD) osteopetrose (Albers-Schönberg sygdom) ikke mulig. Selvom genetiske undersøgelser ikke er udført, er de biokemiske ændringer med øget LD og AST stærkt antydende af en chloridkanal, spændingsfølsom 7 (CLCN7) 8-mutation (5).

OSTEOPETROSIS

Osteopetrose er en sjælden klinisk og genetisk heterogen gruppe af arvelige lidelser, der er kendetegnet ved en markant stigning i knogletæthed. Det er også kendt som “marmorbensygdom” eller Albers-Schönberg sygdom efter den tyske radiolog, der først beskrev tilstanden og de radiologiske fund i 1904 (2-4).

Denne sygdom er forårsaget af den mangelfulde differentiering eller funktion af osteoklaster Et antal mutationer er blevet identificeret som årsag til osteopetrose hos mennesker.Mange former for osteoklastrig osteopetrose er forårsaget af mutationer i gener, der udtrykker proteiner, der er involveret i forsuring af knogleresorption (2). De vigtigste gener er den osteoklastspecifikke protonpumpe-underenhed, T-celle, immunregulator 1, ATPase, H + -transport, lysosomal V0-underenhed A3 (TCIRG1) (koder for a3-underenheden af vakuolær ATPase), CLCN7 (koder for osteoclast-specifikt chlorid kanal) og kulsyreanhydrase II (CA2) (1-3). Sjældne osteoklastfattige former er blevet beskrevet hos patienter med tumornekrosefaktor superfamilie medlem 11 (TNFSF11, også kendt som RANKL) genmutationer (2). Osteopetrose kan nedarves på AD, autosomal recessiv (AR) eller X-bundet recessiv (XR) måde (2).

Forekomsten af sygdommen estimeres til at være omkring 1: 100 000-1 : 500 000 (4). Nogle former er mere almindelige end de andre, og der er rapporteret om en høj forekomst af AR-form i Costa Rica (3,4: 100 000) (2, 3).

Klinisk præsentation af osteopetrose er meget variabel og spænder fra asymptomatisk til dødelig i barndommen. Baseret på alder og kliniske træk er der tre hovedtyper: AR infantil eller “ondartet”, AR mellemprodukt og AD voksen (2, 4). Flere andre sjældne former for osteopetrose er beskrevet i litteraturen (2, 4).

Infantil osteopetrose er en sjælden, livstruende tilstand. Patienter til stede i de første par måneder af livet med frakturer, osteomyelitis, makrocephali, frontal bossing, kort statur (på grund af nedsat længdebenvækst) og nasal tøsethed på grund af misdannelser i sinus i mastoid og paranasal (4). Sklerose i knoglen forårsager indsnævring af marvhulen og knoglemarvssvigt med deraf følgende livstruende pancytopeni og hepatosplenomegali på grund af ekstramedullær hæmatopoies (2, 4). Forsinket tandtand og kranialnervekompression kan også forekomme (4). Patienter har risiko for at udvikle hypokalcæmi og sekundær hyperparatyreoidisme (2).

Patienter med mellemliggende osteopetrose er ofte asymptomatiske ved fødslen, og knoglemarvssvigt er sjælden. hej kan forekomme i barndommen med hyppige frakturer, osteomyelitis, mild til moderat anæmi, tandudbrudsdefekter og lejlighedsvis komprimering af synsnerven (2, 4).

Patienter med den voksne form for osteopetrose ofte til stede i sen ungdomsår eller voksenalder med komplikationer begrænset hovedsageligt til skeletsystemet. Den kliniske præsentation kan være meget variabel på grund af nedsat gennemtrængning af AD-fænotypen (6). Deres knoglemarvsfunktion er normalt ikke kompromitteret. De kan præsentere med radiologiske fund som “knogler inden for knogler” udseende og fokal sklerose i kraniet, bækken og vertebrale endeplader – “sandwich” ryghvirvler og “Rugger-jersey” rygsøjle (2, 4, 6, 7). To forskellige typer AD-osteopetrose er blevet beskrevet, type I og type II, på basis af kliniske, biokemiske og radiologiske træk (4).

Diagnosen osteopetrose er hovedsageligt baseret på kliniske og radiologiske fund Forhøjet serum CK-BB-isoenzym og tartratresistent syrephosphatase (TRAP) kan anvendes i fravær af typiske radiologiske fund for at bekræfte diagnosen i visse undertyper (f.eks. AD type II) (2, 8). stigningerne i TRAP og CK-BB er endnu ikke bekræftet. Det antages, at disse enzymer frigives fra osteoklaster ved osteopetrose. Dette kan imidlertid skyldes øget osteoklaststørrelse og antal (i AD type II osteopetrose) eller overekspression af osteoklast som reaktion på defekten i knoglen resorption eller afledt af andet væv, der er påvirket af de underliggende genmutationer (5, 8). Forhøjet serum LD og AST er også rapporteret, især i nærværelse af CLCN7-mutationer (5). Nytten af andre knogleromsætningsmarkører, såsom C-telopeptid og procollagen type 1 N-terminal propeptid til diagnosticering af osteopetrose, er endnu ikke bekræftet.

Alder af debut, arvemønster og tilstedeværelse af associerede træk kan være nyttigt at identificere undertypen af osteopetrose. Genetisk test kan bruges til at bekræfte diagnosen og undertypen hos de fleste patienter. Identifikation af undertype er vigtig for ledelse og genetisk rådgivning, da undertyperne har forskelle i prognosen (2).

På nuværende tidspunkt er der ingen endelig behandling for osteopetrose. Ledelse er hovedsageligt støttende og afhænger af sygdomstypen (2). Prognosen er dårlig med den infantile form i modsætning til de mellemliggende og AD voksne former for osteopetrose. Hæmopoïtisk stamcelletransplantation, interferon γ og calcitriol og steroider er kun blevet anvendt i udvalgte former for autosomal recessiv infantil osteopetrose (2, 9). Tværfaglig overvågning og symptomatisk behandling af brud, gigt og tandproblemer kan dog være påkrævet i andre former for sygdommen.

DISKREPANCY MELLEM CK-MB RESULTATER

CK er et dimert cytosolisk enzym sammensat af 2 underenheder (B og M), der katalyserer den reversible phosphorylering af kreatin med ATP. Der er 3 hovedisoenzymer af CK: CK-MM, CK-MB og CK-BB med karakteristisk fordeling i forskellige væv. CK-MM er hovedsageligt fordelt i skeletmuskler og hjertemuskler; CK-MB findes hovedsageligt i hjertemusklen (ca. 20%) og en meget lille procentdel i skeletmuskulaturen. Den vigtigste vævsfordeling af CK-BB er hjerne og glat muskel, men den er også til stede i neuronale celler, nethinden, nyre og knogle. Hos en sund person skyldes CK-aktivitet i serum næsten udelukkende CK-MM med en lille mængde CK-MB.

Der er flere analysemetoder til identifikation og kvantificering af CK-isoenzymer. Elektroforese adskiller alle former for CK-isoenzymer. CK-BB-isoenzymet vandrer mod anoden ved pH 8,6 i modsætning til CK-MM, som forbliver katodisk til påføringspunktet (fig. 2). Måling af CK-MB kan udføres ved en immunhæmningsteknik (“aktivitet”) eller ved en immunokemisk metode ved anvendelse af monoklonale antistoffer (“direkte” eller “masse”) (10).

CK-isoenzymelektroforesemønster.

Immunoinhiberingsteknik måler den katalytiske aktivitet af B-underenheden under anvendelse af et antistof at hæmme CK-M-aktiviteten. Denne teknik antager, at CK-BB-isoenzymet er fraværende i normalt serum, og den målte CK-B-aktivitet er fra CK-MB-isoenzymet. Endvidere, fordi CK-B-underenheden kun tegner sig for en- halvdelen af CK-MB-aktivitet multipliceres det opnåede resultat med 2 for at give en total “MB” -aktivitet.

Hos patienter med osteopetrose er mængden af CK-BB i serum ikke længere igible. I modsætning til denne aktivitetsmåling genkender masseassayet kun MB-dimeren, fordi hverken CK-MM eller CK-BB reagerer med begge antistoffer (10).

I denne patient blev CK-MB-aktivitet målt ved anvendelse af en immunhæmningsteknik (SENTINEL diagnostiske reagenser på en Beckman Coulter DxC analysator). I nærvær af øget CK-BB forbundet med osteopetrose, gav denne teknik en falsk høj CK-MB-aktivitet. Dette kan overvindes ved hjælp af en immunokemisk metode til at måle CK-MB-koncentration eller CK-isoenzymelektroforese.

7 Ikke-standardforkortelser

• AST

  aspartataminotransferase

• LD

  lactatdehydrogenase

• ACP

  acid phosphatase

• CK

  creatin kinase

• RANKL

  receptoraktivator af nuklear faktor κ B ligand

• M-CSF

  makrofagkolonistimulerende faktor

• AD

  autosomal dominerende

• AR

  autosomal recessiv

• XR

  X-bundet recessiv

• TRAP

  tartratresistent syre phosphatase.

8 humane gener

• CLCN7

  chloridkanal , spændingsfølsom 7

• TCIRG 1

  T-celle, immunregulator 1, ATPase, H + -transport, lysosomal V0-underenhed A3

• CA2

  kulsyreanhydrase II

• TNFSF11

  tumornekrosefaktor superfamilielement 11 (også kendt som RANKL ).

Anerkendelser

Vi takker Jennifer Burns, Senior Hospital Scientist, Department of Clinical Biochemistry, Royal Prince Alfred Hospital, Camperdown, NSW, Australia, for at give os med billedet af CK-isoenzymelektroforesegel.