En formel til forudsigelse af korrigeret calcium hos hæmodialysepatienter

Abstrakt

Baggrund. Den konventionelle calciumkorrektionsformel (korrigeret total calcium (mmol / L) = TCa (mmol / L) + 0,02) anvendes bredt til estimering af serumcalcium i hæmodialysepatienter, på trods af at det ikke blev afledt eller valideret i en HD-befolkning. En ny formel blev afledt og valideret for korrigeret serumcalcium hos HD-patienter.

Metoder. Totalt calcium (TCa), ioniseret calcium (iCa 2+), magnesium, phosphat, albumin og bicarbonat blev opsamlet fra 60 HD-patienter for at udlede formlen. Et valideringssæt på 237 stabile HD-patienter blev derefter undersøgt, og forsøgspersoner blev klassificeret som hyper-, hypo- og normokalæmisk baseret på iCa 2+. Overensstemmelse med den nye formel blev beregnet med iCa 2+ som guldstandarden ved anvendelse af intraklassekorrelationskoefficienten (ICC). Dette blev sammenlignet med overenskomsten mellem iCa 2+ og følgende: ukorrigeret totalt serumcalcium (TCa), den konventionelle korrektionsformel, Orrell-formlen og Clase-formlen.

Resultater. Ved anvendelse af multipel lineær regression blev følgende formel afledt: korrigeret total calcium (mmol / L) = TCa (mmol / L) + 0,01. Den nye formel havde overlegen overensstemmelse sammenlignet med alle de andre formler. Der var en statistisk signifikant større overensstemmelse mellem den nye formel og iCa 2+ sammenlignet med den konventionelle formel (P < 0,01). Imidlertid overgik den nye formel ikke signifikant Orrell-formlen, Clase-formlen eller Total calcium.

Konklusioner. Brugen af vores enkle nye formel skulle muliggøre mere passende beslutningsprocesser sammenlignet med den konventionelle formel i den meget komplekse HD-befolkning.

Introduktion

Calciumregulering og homeostase er vigtig i den kliniske behandling af patienter med nyresygdom i slutstadiet ved hæmodialyse (HD). Både hyper- og hypokalcæmi er blevet identificeret som uafhængige forudsigere for dødelighed hos HD-patienter. Det er dog ikke så let at måle et serumcalciumniveau, som det måske først ser ud til; mens total serumcalcium (TCa) kan måles, er det den ioniserede fraktion, der ikke er proteinbundet, der er biologisk aktiv. Ioniseret calcium (iCa 2+) måles hverken let eller rutinemæssigt i alle laboratorier. Der er således afledt et antal formler til estimering af iCa 2+ eller det korrigerede totale calcium (TCa corr) fra TCa.

Retningslinjer for klinisk praksis tyder på, at korrigeret calcium målrettes mod det lave normale interval for patienter på HD. Retningslinjerne angiver desværre ikke, hvilken calciumkorrektionsligning der skal bruges.

Det medicinske samfund har taget til sig en formel til calciumkorrektion baseret på en artikel offentliggjort i British Medical Journal af en anonym forfatter i 1977. Denne korrektionsformel, TCa corr = TCa (mmol / L) + 0,02, var en grov forenkling, der kombinerede syv tidligere publikationer, skønt den ofte forkert tilskrives Payne et al. . Denne formel er anvendt allestedsnærværende i sundhedsvæsenet og er referenceret i adskillige medicinske lærebøger og tidsskrifter. Bemærk, at Paynes originale undersøgelse ekskluderede patienter fra nyremedicinsk afdeling. Talrige forfattere har vist, at Payne-formlen og andre korrektionsformler er dårlige, især når de anvendes til HD-patienter sammenlignet med guldstandarden iCa 2+. , fortsættes den konventionelle formel bredt til estimering af calciumeksponering hos HD-patienter. Udvikling af et simpelt og nøjagtigt estimat af korrigeret serumcalcium i denne patientpopulation var meget ønskeligt.

Formålet med denne undersøgelse, skulle derfor udlede og efterfølgende validere en ny og enkel formel til estimering af korrigeret TCa hos HD-patienter. En guldstandard på iCa +2 blev sammenlignet med vores nye formel såvel som med den konventionelle korrektionsformel, ukorrigeret TCa, Orrell-formel og Clase-formel. Vi antog, at vores nye formel ville overgå den konventionelle formel.

Emner og metoder

Dette eksperiment blev opdelt i to dele følgende wing foreslåede retningslinjer for udvikling af kliniske forudsigelsesregler Den første var afledningen af en ny formel for korrigeret serumcalcium, og den anden var validering af den nye formel i et uafhængigt datasæt.

Patienter og prøveanalyse

Blodprøver blev indsamlet fra 297 kronisk stabile HD ambulante patienter på tre hospitaler i tertiær pleje. Afledningssættet omfattede 60 patienter fra London Health Sciences Center, University Campus, London, Canada. Valideringssættet omfattede 237 patienter fra St. Josephs Health Center og London Health Sciences Centre, Westminster Campus, London, Canada.Prøver blev indsamlet før dialyse på dage med rutinemæssig månedlig biokemisk testning. Arterialiseret venøst blod blev opsamlet uden en turniquet fra patientens fistel eller transplantat. Hvis patienten havde et tunneleret heparin-primet kateter, blev en indledende blodprøve lig med eller større end kateterets volumen kasseret for at undgå kontaminering. Alle blod blev opsamlet i lithiumheparinrør Plasma blev brugt til målinger af natrium, kalium, fosfat, magnesium, albumin og TCa, og fuldblod blev brugt til iCa 2+, pH og total CO 2 (HCO −3). Prøver til iCa 2+ blev transporteret anaerobt og på is, hvis de ikke skulle testes inden for 20 min. iCa 2+ blev målt ved hjælp af den ion-selektive elektrode-metode. Det citerede laboratorie-referenceområde for iCa 2+ er 1,09-1,30 mmol / L og mellem dagskoefficient for variation (CV) varierede fra 1,1 til 3,3%. Bromcresol lilla (BCP) farvestofbindende assay blev udført på frisk plasma til albuminmålinger. Både total calcium og albumin blev målt ved hjælp af LX20 Beckman Coulter analysator. l aboratorisk referenceområde for albumin er 35–50 g / L, og mellem dag CV var 1,4-1,7%, og for TCa er 2,12-2,62 mmol / L og mellem dag CV var 1,21-1,29%.

Statistisk analyse

Ved hjælp af afledningssættet (n = 60) blev der udført trinvis multipel lineær regression med bagud eliminering for at bestemme effekten af de potentielle forklaringsvariabler TCa, albumin, phosphat, magnesium og bicarbonat på iCa 2+. Med henblik på forenkling antog vi, at TCa corr var lig med det dobbelte af iCa 2+, som andre har betragtet. Den afhængige variabel var således (2 × iCa 2+). Emner blev klassificeret som hyper-, hypo- og normokalæmisk baseret på iCa 2+ referenceområdet.

Som læger er vi mere interesserede i, i hvilken grad en patient afviger fra normen snarere end om en foranstaltning korrekt dikotomiserer en patient som normal eller unormal. For at vurdere overensstemmelse mellem guldstandarden og de forskellige formler fulgte vi således metoden fra Clase et al. . For direkte at sammenligne iCa 2+ med de formelbaserede værdier, havde vi først brug for at normalisere dataene. For at gøre dette antog vi først, at de normale områder (iCa 2+: 1,09-1,30 mmol / L; TCa: 2,12-2,62 mmol / L) repræsenterede det respektive 95% konfidensinterval. Hvert mål blev derefter konverteret til en z-score zCa = (Ca målt – middel) / SD. Z-scores blev derefter sammenlignet for at vurdere, hvor ekstrem hver måling var fra middel / normalområdet. Vi brugte derefter intraclass correlation coefficient (ICC) til at vurdere niveauet for overensstemmelse mellem hver af formlerne og iCa 2+. ICCer blev sammenlignet efter metode beskrevet af Donner et al. til afprøvning af lighed mellem afhængige ICCer. Vi præsenterer også data om antallet af patienter, der blev klassificeret forkert for hver af de testede formler. Vi præsenterer en sammenfatning af både de falske negativer og falske positive for hver formel ved hjælp af iCa 2+ som guldstandarden. Denne værdi konverteres derefter til en procentdel for at give os procent uenighed (eller 100% – procent aftale).

Resultater

Derivation

I den originale model blev totalt calcium, albumin, magnesium og phosphat signifikant associeret med den afhængige variabel ved P < 0,05. Det numeriske bidrag af fosfat og magnesium til ligningen var lille, og af hensyn til parsimonium blev der konstrueret en model, der ekskluderer disse to variabler. Den endelige regressionsligning var (2 × iCa 2+) = 0,18 + 1,038 (TCa) – 0,0093 (albumin) (se tabel 1).

Validering

Gennemsnitlige værdier og intervaller for iCa 2+, TCa og albumin i de 237 forsøgspersoner, der omfatter valideringssættet, er opsummeret i tabel 2. Punktprævalensen af hyperkalcæmi i valideringssættet, defineret som iCa 2+ > 1,30 mmol / L, var 5,4%. Punktprævalensen af hypokalcæmi, defineret som iCa 2+ < 1,09 mmol / L, var 27%.

ICCerne for formlerne sammenlignet med iCa 2+ er som vist i tabel 3. ICC var højest med den nye formel med en værdi på 0,689 og var ret dårlig for den konventionelle formel 0,480. Orrell-formlen, Clase-formlen og ikke-korrigeret total calcium præformede imidlertid ret godt med henholdsvis ICCer på 0,668, 0,642 og 0,642. Ingen anden estimator blev bemærket at præstere bedre end den nye formel. Ved vurdering af procent uenighed fortsatte den nye formel med at overgå de andre formler som vist i tabel 4.

Korrelationen for den konventionelle formel med iCa 2+ var signifikant lavere end den nye formel (P < 0.01). Den nye formel overgik imidlertid ikke signifikant Orrell-formlen, Clase-formlen eller det ukorrigerede totale calcium.

Diskussion

Siden den første algoritme af McLean og Hastings i 1935, der forudsagde en korrigeret iCa 2+ fra total calcium og protein, har adskillige formler fulgt i et forsøg på at forbedre dette estimat. Der er rapporteret om en signifikant sammenhæng mellem albumin og serumcalcium, og derfor har mange formler justeret det samlede calcium for albumin. Af de forskellige formler til dato har den rå modifikationsformel, TCa corr (mmol / L) = TCa (mmol / L) + 0,02, været den mest anvendte. Det vises fortsat i den medicinske litteratur, herunder disciplinen nefrologi, på trods af manglende validering hos populationer med fremskreden nyresygdom. Goransson et al. har foreslået afskaffelse af korrekte Ca-målinger af albumin på grund af dets dårlige ydeevne sammenlignet med guldstandarden eller iCa 2+. Indtil iCa 2+ calcium kan måles uden en væsentlig indvirkning på ressourcerne, er dette muligvis ikke almindeligt anvendt.

Vi afledte en simpel formel, TCa corr (mmol / L) = TCa (mmol / L) + 0,01, for at estimere calciumniveauet hos HD-patienter ved hjælp af et afledningssæt på 60 HD-patienter. Vi validerede efterfølgende vores formel i et uafhængigt sæt af 237 HD-patienter og demonstrerede overlegenhed over den konventionelle korrektionsformel samt et forslag om øget ydeevne sammenlignet med Orrell-formlen, Clase-formlen og den ukorrigerede TCa. Aftalen var størst mellem guldstandarden og vores nye formel. I betragtning af de varierede normalområder for iCa 2+ i forskellige centre, formede vi en følsomhedsanalyse med et alternativt referenceområde for iCa 2+ (1,15-1,35 mmol / l). Den nye formel fortsatte med at overgå alle andre formler. Faktisk med dette referenceområde viste det sig at have signifikant større overensstemmelse med guldstandarden end den konventionelle formel såvel som Clase-formlen.

Vi valgte iCa 2+ som guldstandarden og ikke pH-korrigeret iCa 2+. Meget af den nylige litteratur om dette emne har antydet, at der er en signifikant grad af metabolisk acidose hos dialysepatienten. Korrektion for pH vil således undervurdere de sande koncentrationer af iCa 2+.

Med specifik henvisning til HD-befolkningen er anvendeligheden af eksisterende korrektionsformler i stigende grad kommet i tvivl. Denne population er unik, idet patienter ofte er hypoalbuminæmiske og udsat for ændret calciumhomeostase. Clase et al. gennemgået udførelsen af forskellige korrektionsstrategier hos HD-patienter. Af de fire undersøgte formler tilvejebragte kun Orrell-formlen en overlegen forudsigelse af iCa 2+ end den ukorrigerede TCa. To af formlerne, inklusive den originale uforenklede Payne-formel, overvurderede konsekvent iCa 2+, mens formlen af Orrell et al. havde tendens til at overvurdere iCa 2+ ved lave albuminniveauer og undervurdere iCa 2+ ved høje albuminniveauer. Vores nye formel overgik den konventionelle korrektionsformel, den ukorrigerede TCa såvel som Orrell- og Clase-formlen.

Det er interessant at bemærke, at som i vores undersøgelse har andre undersøgelser vist, at ukorrigeret TCa stemmer godt overens med iCa 2+. En gennemgang af Ladenson et al. blandt forskellige patienter fandt, at ud af 13 offentliggjorte formler, der korrigerede TCa for protein, albumin og pH, ingen, inklusive den originale Payne-formel, klarede sig bedre end den ukorrigerede TCa alene. Vores undersøgelse såvel som Clase et al. , fandt, at ikke-korrigeret totalt serum stemmer overens med iCa 2+ i en grad, der svarer til andre korrektionsformler. Dette sætter spørgsmålstegn ved behovet for at korrigere for albumin overhovedet. Især i betragtning af at ICC for ikke-korrigeret totalt serum ikke var signifikant forskellig fra de bedste formler.

Varierende grader af hypoalbuminæmi i HD-populationen kan være en bidragyder til unøjagtigheden af tidligere korrektionsformler. Faktisk har Payne og andre antydet, at deres formler kan være upålidelige i tilstande med lav albumin, såsom nefrotisk syndrom eller i ekstreme calciumintervaller. Der er en omvendt sammenhæng mellem mængden af calcium bundet til ikke-albuminproteiner og serumalbuminniveauer. Specifikt er der en større andel af calcium bundet til ikke-albuminbindende proteiner, når albuminniveauer falder. Formler afledt af patienter inden for et snævert interval af albuminniveauer vil sandsynligvis overvurdere korrektionen for lavt albumin ved ikke at tage højde for denne øgede affinitet af calcium til ikke-albuminproteiner. Derfor vil disse formler have tendens til at overvurdere calcium i hypoalbuminæmiske tilstande såsom nyresvigt.

Vores formel giver også en metodologisk fordel i forhold til tidligere formler, idet BCP-farvning blev brugt til at måle albumin versus bromcresolgrøn (BCG). Rapporterede vanskeligheder med brugen af BCG inkluderer ikke-specifik binding til globuliner og fejlagtigt forhøjede albuminniveauer i serumprøver indeholdende heparin eller fibrinogen.Et par undersøgelser har også vist vanskelighederne ved måling af albumin ved hjælp af BCP i specifikke kliniske situationer. Imidlertid fandt to store undersøgelser af HD-patienter, der sammenlignede albuminmålinger ved BCP og BCG med guldstandarderne for nefelometri og immunoturbidimetri, bedre korrelation af BCP med de respektive guldstandarder. Carfey et al. viste, at brugen af BCG resulterede i systematisk overvurdering af albumin hos HD-patienter med de største uoverensstemmelser set hos hypoalbuminæmiske HD-patienter. Øget ikke-specifik binding af andre proteiner til BCG hos uræmiske patienter blev foreslået som en mulig forklaring på fejlen. Clase et al. har foreslået en korrektionsformel, der er baseret på 50 stabile HD-patienter. Disse efterforskere brugte BCG til at måle albumin, hvilket kan forklare den dårligere præstation i vores valideringssæt.

Konklusion

Korrektionsformlen for serumcalcium TCa corr (mmol / L) = TCa (mmol / L) + 0,02, som i øjeblikket er udbredt, har meget dårlig aftale guldstandarden for iCa 2+ hos HD-patienter. Ingen af de aktuelt tilgængelige formler er både afledt og efterfølgende valideret i HD-populationen. Vores nye formel, TCa corr (mmol / L) = TCa (mmol / L) + 0,01, uafhængigt afledt og valideret hos HD-patienter til korrektion af serumcalcium for albumin, resulterer i signifikant bedre overensstemmelse med iCa 2+ sammenlignet med konventionel formel. Selvom det ikke er signifikant, fungerer vores formel bedre end Orrell-formlen, Clase-formlen såvel som ukorrigeret TCa. Vi anbefaler, at brugen af den konventionelle korrektionsformel opgives hos HD-patienter, og foreslår, at brugen af vores nye og enkle formel til calciumkorrektion muliggør en mere passende beslutningstagning i denne meget komplekse befolkning.

Vi vil gerne takke redaktørerne, anmelderne, dr. Amit X Garg og dr. G Y Zou, for deres nyttige råd og feedback om manuskriptet.

Erklæring om interessekonflikt. Ingen erklæret.