Effekt af escitalopram sammenlignet med citalopram: en meta-analyse

Abstrakt

Formålet med denne gennemgang var at vurdere den kliniske relevans af den relative antidepressive effekt af escitalopram og citalopram ved metaanalyse. Undersøgelser af major depressiv lidelse (MDD) med både escitalopram og citalopram behandlingsarme blev identificeret. Voksne patienter måtte opfylde DSM-IV-kriterierne for MDD. Det primære resultatmål var behandlingsforskellen i Montgomery – Asberg Depression Rating Scale (MADRS) total score i uge 8 (eller sidste vurdering, hvis < 8 uger). Sekundære resultatmål var respons (~ 50% forbedring fra baseline) og remission (MADRS ~ 12). En søgning i litteraturen og webstederne fandt otte randomiserede kontrollerede forsøg (RCTer) og onr naturalistiske forsøg med i alt 2009 patienter (escitalopram, n = 995; citalopram, n = 1014). Escitalopram var signifikant mere effektiv end citalopram i den samlede behandlingseffekt med en estimeret gennemsnitlig behandlingsforskel på 1,7 point i uge 8 (eller sidste vurdering, hvis < 8 uge) på MADRS (95% CI 0,8-2,6, p = 0,0002) (seks RCTer anvendte MADRS), og i responderrate (8,3 procentpoint, 95% CI 4,4-12,3) (otte RCTer) og remitterrate (17,6 procentpoint, 95% CI 12,1– 23.1) analyser (rapporteret for fire RCTer) svarende til antal-nødvendige-til-behandling-værdier (NNT) på 11,9 (p < 0,0001) for respons og 5,7 (p < 0,0001) til remission. De samlede oddsforhold var 1,44 (p < 0,0003) for respons og 1,86 (p < 0,0001) til remission til fordel for escitalopram. I denne metaanalyse blev den statistisk signifikante overlegne virkning af escitalopram sammenlignet med citalopram vist at være klinisk relevant.

Introduktion

Escitalopram har vist sig at have overlegen effekt i forhold til andre antidepressiva til behandling af major depressiv lidelse (MDD) i en række individuelle studier og i en række metaanalyser. Escitalopram har vist sig at være bedre end paroxetin (Boulenger et al. 2006; Kasper et al. 2009) i en prospektiv dobbeltblind undersøgelse og i metaanalyser af randomiserede kontrollerede studier (RCTer), der sammenligner escitalopram med almindeligt ordinerede antidepressiva (Kennedy et. 2006, 2009). Escitaloprams overlegenhed er endnu tydeligere ved svær depression, som vist i individuelle undersøgelser, hvor det blev sammenlignet med citalopram (den racemiske blanding af escitalopram og R-enantiomeren), paroxetin og venlafaxin (Boulenger et al.2006; Montgomery & Andersen, 2006; Moore et al.2005) og ses i flere metaanalyser (Auquier et al.2003; Lam & Andersen, 2006; Kennedy et al., 2006, 2009; Lepola et al. 2004; Llorca et al. 2005). Undersøgelsen af Moore et al. (2005) blev designet til at teste prospektivt for en mulig forskel mellem 20 mg escitalopram og 40 mg citalopram hos patienter med svær depression, og den observerede forskel på 2,1 var signifikant og klinisk relevant. Hos patienter med meget alvorlig depression er der en endnu mere slående behandlingseffekt. I undersøgelsen af Yevtushenko et al. (2007) ved svær depression (MADRS ~ 30, undtagen 12 patienter), øges en forskel på 3,51 for 10 mg escitalopram sammenlignet med 20 mg citalopram til 3,99 ved meget svær depression (MADRS ~ 35). Escitaloprams overlegenhed over for citalopram skal ses i sammenhæng med manglen på undersøgelser, der viser en signifikant forskel mellem antidepressiva. Kun tre antidepressiva (clomipramin, venlafaxin, escitalopram) viste sig at have to eller flere undersøgelser, der viser overlegenhed over for et standard antidepressivt middel under forhold med rimelig sammenligning (Montgomery et al. 2007).

Denne meta-analyse undersøgt offentliggjort offentliggjort data og data tilgængelige på offentligt tilgængelige websteder fra alle undersøgelser med både escitalopram og citalopram behandlingsarme hos patienter med MDD for at evaluere den potentielle overlegenhed af escitalopram og placere det i perspektivet af en klinisk relevant forskel.

Metoder

Undersøgelsesidentifikation

Flere computersøgninger ved hjælp af Medline (1966 – juni 2009), EMBASE (1998–2009) og Cochrane Collaboration (1980 – juni 2009) blev gennemført. Nøgleord, inklusive escitalopram OG citalopram OG (depression eller major depressiv lidelse eller major depressiv episode), blev specificeret. Yderligere undersøgelser på ethvert sprog blev søgt i referencelister over hentede artikler. Ikke-offentliggjorte forsøg blev identificeret gennem databasen Controlled Trials, www.lundbecktrials.com, www.forestclinicaltrials.com og National Institute of Healths Computer Retrieval of Information on Scientific Projects (CRISP) service (1972-2005).Derudover blev følgende kliniske forsøgsregistreringssteder søgt: www.lundbecktrials.com, www.forestclinicaltrials.com, www.clinicaltrials.gov, www.clinicaltrialresults.org, www.ifpma.org/clinicaltrials og www.controlled-tests .com.

Dataekstraktion

For de fleste undersøgelser var kontinuerlige variabler baseret på det fulde analysesæt (FAS), der omfattede patienter, der var randomiseret til behandling, havde modtaget mindst en dosis af studiemedicin og havde mindst en gyldig effektivitetsvurdering efter baseline. Der blev også udført en analyse af intention-to-treat (ITT) -sættet, der omfattede alle patienter, der modtog mindst en dosis studiemedicin.

Kontinuerlige vurderingsskalaresultater

Alle Undersøgelser gav oplysninger om passende midler, undertiden kun i grafer, enten på bestemte tidspunkter eller ændring fra basislinje på specifikke tidspunkter / slutpunkt og pr. gruppe stikprøvestørrelse. De fleste undersøgelser gav information om standardafvigelser (s.d.) eller standardfejl for middelværdien (sem), enten direkte eller om forskelle mellem gennemsnitlige ændringer fra baseline (s.d.) i forskellige behandlingsarme. I sidstnævnte tilfælde, forudsat at der antages lige afvigelser mellem sammenlignede grupper, er s.d. blev estimeret ud fra ligningen:

hvor n1 og n2 er prøvestørrelser for gruppe 1 og 2, henholdsvis.

Hvis sådanne variationer ikke var til stede, blev de imputeret fra enten nøjagtige p-værdier eller p-værdier med tilstrækkeligt snævre grænser (f.eks. 0,01 < p < 0,05 eller p < 0,001) fra tests, der sammenligner to grupper. I sidstnævnte tilfælde blev den øvre grænse for p-værdi-intervallet brugt til at tilregne variabilitetsestimater. Fordi forskellen mellem de to sammenlignede grupper blev leveret sammen med gruppevis prøvestørrelser og forudsat lige afvigelser mellem de sammenlignede grupper, blev s.d. kunne beregnes ved at invertere p-værdien med den passende inverse t-fordeling.

En undersøgelse angav længden af et ensidigt 95% konfidensinterval (CI) og sidestilles med z0,95 · sed = 1.645 · Sed blev semmen for hver ændring fra baseline estimeret (forudsat at der var lige store forskelle mellem grupper). Anvendelsen af normal fraktil fører til en højere estimeret s.d. end en passende t-værdi med frihedsgrader, der svarer til summen af de to gruppers “stikprøvestørrelser minus 2.

For nogle undersøgelser blev de relevante variabilitetsestimater eller rimeligt nøjagtige p-værdier ikke givet, fordi disse studier simpelthen rapporterede p > 0,05, eller at sammenligningen var ikke signifikant (hvilket er den samme). For disse undersøgelser blev SDer antaget under antagelse af p = 0,25, og ovennævnte inversionsmetode blev anvendt på denne p-værdi. Denne metode producerede sds, der var større end dem, der kunne estimeres ud fra grafer (som er bemærkelsesværdigt konstante) og vil derfor have tendens til at producere estimater svækket mod nulhypotesen.

Antal eller relative frekvensudfald (respons og remission)

I alle undersøgelser, der rapporterede dette resultat, blev en responder defineret som et binært resultat, der indikerer ~ 50% ændring fra baseline. Remission baseret på MADRS blev defineret som en MADRS-score ⩽12 , mens det for HAMD17 var en score ⩽7. Af artiklerne rep ved hjælp af et af disse resultater rapporterede nogle estimater (forudsigelser fra logistiske regressionsanalyser) efter behandlingsgruppe, mens andre rapporterede rå (dvs. ujusterede) skøn såsom 107/157. I det første tilfælde blev justerede estimater konverteret til antallet af patienter, der for eksempel var i remission ved at multiplicere de estimerede forudsigelser med FAS-prøvestørrelsen ved behandling. I sidstnævnte tilfælde blev de rå tal brugt. Derfor består metadataene for respons og remission af både justerede og ikke-justerede tal. Antallet af patienter, der reagerede eller i remission, blev sammen med prøvebehandlingsstørrelser fra bivirkninger ekstraheret fra undersøgelserne. ITT-prøvestørrelserne ved behandling blev brugt som nævner i analyserne af respondenter og remittere, så patienter, der var udelukket fra FAS, blev behandlet som ikke-respondenter og / eller ikke-remitterende.

Foreløbig datahåndtering

Kontinuerlige klassifikationsresultater (MADRS og HAMD17)

For hver undersøgelse er forskellen mellem gennemsnitlig ændring fra baseline til uge 8 (eller sidste vurdering for studier < 8 uger) mellem escitalopram og citalopram blev estimeret sammen med deres tilsvarende variationer / sem Til studier med mere end en dosis escitalopram eller citalopram (Burke et al.2002, Yevtushenko et al.2007) blev der kun anvendt tilsvarende doser (dvs. 10 mg / d escitalopram vs. 20 mg / d citalopram eller 20 mg / d escitalopram vs. 40 mg / dag citalopram). Forskellen i gennemsnitlig ændring fra baseline og tilsvarende sem var ved-undersøgelsen input til metaanalysen.

Responder og remittere

Responder- og remitterhastighederne for hver undersøgelse blev konverteret til log-odds-forhold og tilhørende standardfejl. Log-odds-forholdet og tilhørende s.e. var input til meta-analysen.

Nødvendigt antal til behandling (NNT)

NNT er den omvendte forskel mellem responder (eller remitter) sandsynligheder for to behandlinger. Det blev antaget, at responder (eller remitter) sandsynligheden for hver behandling var normalt fordelt med gennemsnit som den estimerede remission (eller respons) sandsynlighed og standardfejl som kvadratroden af, hvor p er responder (eller remitter) sandsynligheden for hver behandling. Med disse antagelser gælder alle de statistiske maskiner, der er beskrevet nedenfor, forskellen mellem responder (eller remitter) sandsynlighed mellem behandlinger. Efter at have udført metaanalysen på forskellen mellem responder (eller remitter) sandsynligheder mellem behandlinger og beregning af et passende konfidensinterval deraf blev punktestimatet og grænserne for konfidensintervallerne omdannet tilbage til et estimeret NNT (og tilhørende konfidensintervaller) .

Statistiske metoder anvendt i metaanalysen

Alle metaanalyser baseret på ovennævnte skitserede input uanset udfaldstype blev udført ved hjælp af den generelle lineære model med faste effekter beskrevet i Hedges & Olkin (1985). Alle p-værdier og konfidensintervaller er baseret på tosidede overvejelser med type I-fejl indstillet til 0,05.

Resultater

Der blev identificeret ni forsøg, der omfattede escitalopram (n = 995) og citalopram (n = 1014) behandlingsarme (FAS, tabel 1). Nogle behandlingsarme blev udeladt for at foretage en rimelig dosesammenligning, da der ikke var nogen 20 mg citalopram-gruppe i undersøgelse 5, og ingen 5 mg escitalopram-gruppe i undersøgelse 8. De tilsvarende tal i FAS var escitalopram (n = 977 ) og citalopram (n = 989). Alle studier var RCTer undtagen studie 9, som var naturalistisk. To studier anvendte kun HAMD17 (Hamilton, 1960) (studier 4 og 7), og to undersøgelser brugte både HAMD17 og MADRS (studier 1 og 5). To undersøgelser rapporterede ikke respons- og remissionsrater (studier 1 og 5). Kun en undersøgelse blev ikke offentliggjort som en peer-reviewed artikel (undersøgelse 1), selvom dataene er rapporteret på Forest-webstedet, og disse data er inkluderet i tidligere metaanalyser.

Behandlingsforskel

Responder

Remission

Diskussion

Denne metaanalyse af alle offentligt tilgængelige data indikerer, at escitalopram har overlegen effekt sammenlignet med citalopram til behandling af MDD i en patientpopulation inklusive både moderat og svær lidelse. Det inkluderer alle tilgængelige studier i MDD, der omfattede escitalopram og citalopram behandlingsarme (head-to-head, med en aktiv kontrol eller placebokontrolleret) og giver yderligere dokumentation for en statistisk signifikant effektivitetsfordel ved escitalopram i forhold til citalopram.

En statistisk signifikant forskel mellem to behandlinger afspejler dog muligvis ikke kliniske fordele, der er tydelige eller relevante ved behandling af individuelle patienter. Separate tests anvendes normalt på dataene for at teste, om statistiske forskelle sandsynligvis vil have klinisk relevans. Der er flere tilgange til bestemmelse af klinisk relevans. Regulativt er det vigtigste, responderanalysen, remitteranalysen og behandlingseffekten (forskellen mellem to behandlinger i forbedringen fra baseline til slutpunkt på en standardvurderingsskala) (EMEA, 2002).

Kriterierne, der anvendes til at etablere en klinisk relevant forskel, har næsten alle været fokuseret på en sammenligning af lægemiddel og placebo. Sammenligning af forskelle mellem to aktive behandlinger, der anvender det samme kriterium, der bruges til at definere en klinisk relevant forskel på den afgørende skala mellem aktiv medicin og placebo, er meget streng, da dette betyder, at forskellen i forhold til placebo for den overlegne behandling skal være mindst dobbelt så stor som for komparator antidepressivt middel. Imidlertid er 50% af forskellen mellem aktivt lægemiddel og placebo også blevet brugt som et kriterium for at indikere sandsynlig klinisk relevans ved sammenligning af to etablerede behandlinger (Montgomery & Möller, 2009).

Undersøgelserne inkluderet i denne meta-analyse omfattede store regulatoriske studier sponsoreret af H. Lundbeck A / S eller Forest Inc., hovedsageligt udført hos kaukasiske patienter sammen med mindre, kortere studier i forskellige populationer, for eksempel i Indien (Lalit et al. 2004) og Kina (Li et al. 2006). Selvom der ikke kan drages nogen robuste konklusioner fra disse mindre studier individuelt, er resultaterne i overensstemmelse med resultaterne fra de større forsøg.

Den naturalistiske undersøgelse af Lançon et al. (2006), som også var lille, har de metodologiske problemer, der er forbundet med denne form for undersøgelsesdesign, der komplicerer de konklusioner, der kan drages af undersøgelsen. Dette er en effektivitetsundersøgelse med et åbent ikke-randomiseret design, og undersøgerens bias i valget af behandling og vurdering kan have påvirket resultatet. Der er noget bevis for mulig forskningsforstyrrelse i fordelingen af patienter til forskellige behandlinger, da escitalopram-gruppen var signifikant mere deprimeret ved baseline end dem, der fik citalopram. Dette kunne have været en chance for at finde, men det kan også afspejle den kliniske opfattelse, som allerede var aktuel, at escitalopram var en mere effektiv behandling i svær depression. Alle effektivitetsundersøgelser er åbne for denne slags forstyrrelser. For fuldstændighedens skyld blev undersøgelsen alligevel inkluderet (Anderson, 2008), men blev udelukket fra metaanalysen af de randomiserede kontrollerede studier.

Den samlede behandlingsforskel mellem escitalopram og citalopram var 1,7 point til fordel for escitalopram på MADRS-skalaen, som var statistisk signifikant (p < 0,0001). Et direkte mål for den klinisk relevante forskel kan tages fra forskellen observeret mellem placebo og citalopram. På basis af en analyse af de positive antidepressiva undersøgelser, der blev forelagt FDA, Kirsch et al. (2002) rapporterede, at en forskel på omkring 2 point på HAMD17 mellem lægemiddel og placebo havde været tilstrækkelig til myndighedsgodkendelse. For citalopram var denne forskel 1,9 point på HAMD17. Forskellen mellem escitalopram og placebo på MADRS viste sig at være 1,9 samlet og 2,1 point i svær depression i de regulatoriske studier af escitalopram (Gorman et al.2002), hvilket indikerer, at forskellen på omkring 2 point vil blive betragtet som klinisk relevant for begge MADRS og HAMD17. I en nyere metaanalyse af placebokontrollerede studier for alle antidepressiva, inklusive en række andre ikke-regulatoriske studier, var den rapporterede forskel på HAMD17 1,8 (Kirsch et al.2008).Da den nuværende analyse omfattede en lang række ikke-regulatoriske undersøgelser, bør en 1,8-punkts forskel mellem antidepressiv og placebo betragtes som klinisk relevant for denne bredere befolkning. Det kunne derfor konkluderes, at denne forskel er klinisk relevant. Da behandlingsforskellen mellem escitalopram og citalopram var 1,7 point, er dette også klinisk relevant.

Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMEA) bruger normalt en responderanalyse til at afgøre, om en statistisk signifikant forskel også er klinisk relevant. En statistisk signifikant fordel ved responderanalysen til fordel for et antidepressivt middel sammenlignet med placebo betragtes normalt af Udvalget for Humanmedicinske Lægemidler (CMPH) som klinisk relevant (EMEA, 2002). I en gennemgang af placebokontrollerede antidepressiva undersøgelser, der blev forelagt myndighedsgodkendelse over en 25-årig periode, rapporterede Melander et al. (2008) rapporterede en gennemsnitlig forskel i procentdelen af HAMD17-respondenter til placebo på 16 procentpoint (95% CI 12,0-20,0). Den nuværende analyse af to antidepressiva viser en responsfordel på 8,3 procentpoint og en fordel for remission på 17,6 procentpoint til fordel for escitalopram vs. citalopram. Disse forskelle oversættes til NNTer på ca. 12 for respons og seks for remission.

En elegant analyse blev udført af Lam & Andersen (2006), hvor placebo-kontrollerede data om citalopram og escitalopram fra de samme studier blev sammenlignet. Behandlingseffekten for citalopram sammenlignet med placebo var konstant med stigende baseline-sværhedsgrad målt på MADRS, men effekten steg for escitalopram. Fordelen ved escitalopram i forhold til citalopram blev større og var mere slående klinisk relevant i behandling af patienter med stigende sværhedsgrad af depression. Disse data bekræfter, at escitalopram har forskellige egenskaber som et antidepressivt middel i forhold til citalopram. relevant.

Anerkendelser

Forfatterne takker DJ Simpson (H. Lundbeck A / S) for teknisk assistance i udarbejdelsen af manuskriptet. Forfatterne er fuldt ansvarlige for det videnskabelige indhold i denne artikel.

Interesseerklæring

Thomas Hansen er ansat i H. Lundbeck A / S. Stuart Montgomery har modtaget konsulentgebyrer eller honoraria fra AstraZeneca, Bionevia, Bristol – Myers Squibb, GlaxoSmithKline, Johnson & Johnson, Lilly, H. Lundbeck A / S, Merck & Co. Inc., Ms Science, Merz Pharmaceuticals, Neurim Pharmaceuticals, Otsuka, Pfizer Inc., Pierre Fabre, Roche Pharmaceuticals, Sanofi-Aventis, Sepracor Inc., Servier Laboratories, Synosis, Takeda, Theracos, Transcept, UBC, Xytis, Wyeth.Siegfried Kasper modtog tilskud / forskningsstøtte, konsulentgebyrer og honoraria inden for de sidste 3 år fra AstraZeneca, Bristol – Myers Squibb, CSC, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Janssen Pharmaceutica, Lundbeck, MSD, Novartis , Organon, Pierre Fabre, Pfizer, Schwabe, Sepracor, Servier og Wyeth.