Cardura (Dansk)
KLINISK FARMAKOLOGI
Handlingsmekanisme
Godartet prostatahyperplasi (BPH)
Symptomerne forbundet med godartet prostatahyperplasi (BPH), såsom urinfrekvens, nokturi, svagstrøm, tøven og ufuldstændig tømning er relateret til to komponenter, anatomisk (statisk) og funktionel (dynamisk) . Den statiske komponent er relateret til en stigning i prostata størrelse, der delvis skyldes en proliferation af glatte muskulære celler i prostatastroma. Alvorligheden af BPH-symptomer og graden af urinrørsobstruktion korrelerer imidlertid ikke godt med størrelsen på prostata. Den dynamiske komponent i BPH er forbundet med en stigning i glat muskeltonus i prostata og blærehals. Graden af tone i dette område medieres af alpha1-adrenoceptoren, som er til stede i høj tæthed i prostatastroma, prostatakapsel og blærehals. Blokade af alpha1-receptoren nedsætter urinrørsmodstanden og kan lindre obstruktion og BPH-symptomer og forbedre urinstrømmen.
Hypertension
CARDURAs virkningsmekanisme er selektiv blokering af alpha1 (postjunctional) undertype af adrenerg receptorer. Undersøgelser hos normale forsøgspersoner har vist, at doxazosin konkurrencedygtigt modvirkede pressoreffekterne af phenylephrin (analpha1-agonist) og den systoliske pressoreffekt af noradrenalin. Doxazosin og prazosin har lignende evner til at modvirke phenylephrin. Den antihypertensive effekt af CARDURA skyldes et fald i systemisk vaskulær resistens. Moderforbindelsen doxazosin er primært ansvarlig for blodtrykssænkende aktivitet. De lave plasmakoncentrationer af kendte aktive og inaktive metabolitter af doxazosin (2-piperazinyl, 6 “-og 7″ -hydroxy- og 6-og7-O-desmethylforbindelser) sammenlignet med moderlægemiddel indikerer, at bidraget til selv den mest potente forbindelse (6 ” til den antihypertensive virkning af doxazosin hos mennesker er sandsynligvis lille. 6 “-og 7” -hydroxymetabolitterne har demonstreret antioxidantegenskaber i koncentrationer på 5 μM, in vitro.
Farmakodynamik
Godartet prostatahyperplasi (BPH)
Administration af CARDURA-topatienter med symptomatisk BPH resulterede i en statistisk signifikant forbedring af den maksimale urinstrømningshastighed.
Effekt på normotensive patienter med godartet prostatahyperplasi (BPH)
Selvom blokade af alpha1-adrenoceptorer også sænker blodtrykket hos hypertensive patienter med øget perifer vaskulær resistens, resulterede CARDURA-behandling af normotensive mænd med BPH ikke i en klinisk signifikant blodtrykssænkende effekt (Tabl e 4). Andelen af normotensive patienter med siddende systolisk blodtryk mindre end 90 mmHg og / eller diastolisk blodtryk mindre end 60 mmHg på et hvilket som helst tidspunkt under behandling med CARDURA 1–8 mg en gang dagligt var 6,7% med doxazosin og ikke signifikant forskellig (statistisk) fra placebo (5%).
Hypertension
Administration af CARDURA resulterer i en reduktion af insystemisk vaskulær resistens. Hos patienter med hypertension er der en lille ændring i hjertevolumen. Maksimal reduktion i blodtryk forekommer normalt 2-6 timer efter dosering og er forbundet med en lille stigning i stående hjerterytme. Som andre alfa1-adrenerge blokeringsmidler har doxazosin en større effekt på blodtryk og hjertefrekvens i stående stilling.
Farmakokinetik
Absorption
Efter oral administration af terapeutiske doser, peakplasma-niveauer af CARDURA forekommer ca. 2-3 timer. Biotilgængelighed er cirka 65%, hvilket afspejler førstepassage metabolisme af doxazosin i leveren. Virkningen af mad på farmakokinetikken af CARDURA blev undersøgt i en crossover-undersøgelse med tolv hypertensive forsøgspersoner. Reduktioner på 18% i gennemsnitlig maksimal plasmakoncentration (Cmax) og 12% i området under koncentrationstidskurven (AUC) opstod, da CARDURA blev administreret med mad. Ingen af disse forskelle er klinisk signifikant.
I en crossover-undersøgelse hos 24 normotensive forsøgspersoner blev farmakokinetikken og sikkerheden af doxazosin vist sig at være ens med doseringsregimer morgen og aften. AUC efter dosering om morgenen var dog 11% mindre end den efter aftendosering, og tiden til maksimal koncentration efter aftendosering forekom signifikant senere end den efter morgendosering (5.6vs. 3,5 timer).
Fordeling
Ved plasmakoncentrationer opnået ved terapeutiske doser er ca. 98% af det cirkulerende lægemiddel bundet til plasmaproteiner.
Metabolisme
CARDURA metaboliseres i udstrakt grad i leveren, hovedsageligt ved O-demethylering af quinazolinkernen eller hydroxylering af benzodioxandelen. In vitro-undersøgelser antyder, at den primære vejforeliminering er via CYP 3A4; CYP 2D6 og CYP 2C9 metaboliske veje er imidlertid også involveret i mindre grad.Selvom der er identificeret flere aktive metabolitter af doxazosin, er farmakokinetikken af disse metabolitter ikke blevet karakteriseret.
Udskillelse
Plasma-eliminering af doxazosin er bifasisk med en terminal eliminationshalveringstid på ca. 22 timer . Steady-state-studier med hypertensive patienter, der fik doxazosindoser på 2 til 16 mg en gang dagligt, viste lineær kinetik og dosisproportionalitet. I to undersøgelser, efter administration af 2 mg oralt en gang dagligt, var de gennemsnitlige akkumuleringsforhold (steady-state AUC versus første dosis AUC) 1,2 og 1,7. Enterohepatisk genanvendelse er foreslået ved sekundær peaking af doxazosinkoncentrationer i plasma.
I en undersøgelse af to forsøgspersoner, der fik radiolabelleddoxazosin 2 mg oralt og 1 mg intravenøst ved to separate lejligheder, blev ca. 63% af dosis elimineret i fæces og 9% af doserne blev fundet i urinen. I gennemsnit kun 4,8% af dosis udskilles som uændret lægemiddel i fæces, og kun et spor af den totale radioaktivitet i teurin tilskrives uændret lægemiddel.
Specifikke populationer
Geriatrisk
Farmakokinetikken for CARDURA hos unge (< 65 år) og ældre (≥ 65 år) forsøgspersoner var ens med hensyn til plasmahalveringstid og oral clearance.
Nedsat nyrefunktion
Farmakokinetiske undersøgelser hos ældre patienter og patienter med nedsat nyrefunktion har ikke vist nogen signifikante ændringer sammenlignet med yngre patienter med normal nyrefunktion.
Nedsat leverfunktion
Administration af en enkelt dosis på 2 mg til patienter med cirrose (Child-Pugh klasse A) viste en 40% stigning i eksponering for doxazosin. Virkningen af moderat (Child-Pugh klasse B) eller svær (Child-Pugh klasse C) leverinsufficiens om farmakokinetikken af doxazosin kendes ikke.
Lægemiddelinteraktioner
Der er kun begrænsede data om virkningen af lægemidler kendt for at påvirke levermetabolismen af doxazosin (f.eks. cimetidin).
Cimetidin: Hos raske frivillige blev administrering af en enkelt dosis på 1 mg doxazosin på dag 1 i et fire-dages regime med oral cimetidin (400 mg to gange dagligt) resulterede i en 10% stigning i middel AUC for doxazosin og en let, men ikke signifikant stigning i gennemsnitlig Cmax og middelhalveringstid for doxazosin.
In vitro data i humant plasma indikerer, at CARDURA ikke har nogen effekt på protein binding af digoxin, warfarin, phenytoin eller indomethacin.
Dyretoksikologi og farmakologi
En øget forekomst af myokardie-nekrose eller fibrose blev observeret i langvarige (6-12 måneder) studier i rotter og mus (eksponering 8 gange human AUC-eksponering hos rotter og noget svarende til human Cmax-eksponering i mus). Resultater blev ikke set ved lavere doser. Hos hunde blev der ikke observeret kardiotoksicitet efter 12 måneders oral dosering ved doser, der resulterede i maksimale plasmakoncentrationer (Cmax) 14 gange Cmax-eksponeringen hos mennesker, der fik en 12 mg / dag terapeutisk dosis eller hos Wistar-rotter ved Cmax-eksponering 15 gange human Cmax-eksponering. Der er ingen beviser for, at lignende læsioner forekommer hos mennesker.
Kliniske studier
Godartet prostatahyperplasi (BPH)
Effektiviteten af CARDURA blev vurderet udførligt hos over 900 patienter med BPH i dobbeltblinde, placebokontrollerede forsøg. CARDUR Behandling var bedre end placebo til forbedring af patientsymptomer og urinstrømningshastighed. Signifikant lindring med CARDURA blev set så tidligt som en uges tid i behandlingsregimen, hvor CARDURA-behandlede patienter (N = 173) viste asignifikant (p < 0,01) stigning i maksimal flowhastighed på 0,8 ml / sek sammenlignet med et fald på 0,5 ml / sek i placebogruppen (N = 41). I langtidsstudier blev forbedring opretholdt i op til 2 års behandling. Hos 66–71% af patienterne blev der set forbedringer over baseline i både symptomer og maksimal urinstrømningshastighed.
I tre placebokontrollerede studier af varigheden 14–16 uger, obstruktive symptomer (tøven, intermittency, dribling, svag urinvej, ufuldstændig tømning af blæren) og irritative symptomer (nokturi, dagtimerne, haster, forbrænding) af BPH blev evalueret ved hvert besøg af patientvurderede symptomspørgeskemaer. Symptomerens gener blev målt med et modificeret Boyarsky-spørgeskema. blev vurderet ved hjælp af et modificeret Boyarsky-spørgeskema eller et AUA-baseret spørgeskema. Uroflowmetriske evalueringer blev udført på tidspunkter af peak (2-6 timer efter dosis) og / eller gennem (24 timer efter dosis) plasmakoncentrationer af CARDURA.
Resultaterne fra de tre placebokontrollerede studier (N = 609), der viser signifikant effekt med 4 mg og 8 mg doxazosin, er opsummeret i tabel 3. I alle tre undersøgelser resulterede CARDURA i statistisk signifikant lindring af obstruktive og irriterende symptomer sammenlignet med placebo. Statistisk signifikante forbedringer på 2,3-3,3 ml / sek i maksimal strømningshastighed blev set med CARDURA i studier 1 og 2 sammenlignet med 0,1-0,7 ml / sek med placebo.
Tabel 3
I en fastdosisundersøgelse (Study2) resulterede CARDURA-behandling (4 til 8 mg, en gang dagligt) i en signifikant og vedvarende forbedring af den maksimale urinstrømningshastighed på 2,3-3,3 ml / sek (tabel 3) sammenlignet med placebo (0,1 ml / sek). I denne undersøgelse blev den eneste undersøgelse, hvor der blev foretaget ugentlige evalueringer, signifikant forbedring med CARDURA vs. placebo set efter en uge. Andelen af patienter, der reagerede med en maksimal forbedring af strømningshastigheden på ≥ 3 ml / sek, var signifikant større med CARDURA (34-42%) end placebo (13-17%). En signifikant større forbedring var også nedsat i gennemsnitlig strømningshastighed med CARDURA (1,6 ml / sek) end med placebo (0,2 ml / sek). Begyndelsen og tidsforløbet for symptomlindring og øget urinstrøm fra undersøgelse 1 er illustreret i figur 1.
Figur 1: undersøgelse 1
Hypertension
I en samlet analyse af placebokontrollerede hypertensionstudier med ca. 300 hypertensive patienter pr. behandlingsgruppe, doxazosin, ved doser på 1 til 16 mg givet en gang dagligt, sænkede blodtrykket ved 24 timer med ca. 10/8 mmHg sammenlignet med placebo i stående stilling og ca. 9 / 5 mmHg i liggende stilling. Højeste blodtrykseffekter (1-6 timer) var større med ca. 50-75% (dvs. dalværdier var ca. 55-70% af topeffekt) med de større forskelle mellem top og dal set i systoliske tryk. Der var ingen tilsyneladende forskel i blodtryksresponsen hos kaukasiere og sorte eller hos patienter over og under 65 år. I den samme patientpopulation fik patienter, der fik CARDURA, et gennemsnit på 0,6 kg sammenlignet med et gennemsnitligt tab på 0,1 kg for placebopatienter.
TABEL 4: Gennemsnitlige ændringer i blodtrykket fra baseline til gennemsnittet af den endelige effektivitetsfase i normotensiver (diastolisk BP < 90 mmHg) i TwoDouble-blind, placebokontrolleret USA Undersøgelser med CARDURA 1 til 8 mg hver dag.