Carcinoma in Situ (Dansk)
Carcinoma in Situ
CIS er en højgradig læsion med alvorlige cytologiske abnormiteter svarende til dem, der ses i højgradig papillær carcinom. CIS refererer normalt til en flad (ikke-papillær) læsion, skønt den kan beskrives inden for og ofte er forbundet med papillære tumorer. Som navnet antyder, er CIS en ikke-invasiv læsion, og som med papillære tumorer er anerkendelse af tidlig invasion vigtig (beskrevet yderligere senere).
Først beskrevet af Melicow75 som meget atypisk epitel, der støder op til invasiv blærekræft , CIS har længe været anerkendt som en farlig og aggressiv form for ikke-invasiv urothelial carcinom. Melamed og kolleger76 erkendte først, at CIS har en høj tilbøjelighed til at udvikle sig til invasiv kræft, og denne funktion blev bekræftet af mange efterfølgende undersøgelser.77 Selvom CIS kan forekomme i fravær af andre uroteliale tumorer (papillære eller invasive tumorer), ses det mest almindeligvis i forbindelse med højgradige papillære tumorer eller invasive urotelkarcinomer.77-79
Klinisk har patienter med rent CIS enten ingen symptomer eller har symptomer, der ligner blærebetændelse.80 Det cystoskopiske og grove udseende af CIS kan være subtil, men det kan genkendes af urologer og patologer i de fleste situationer. Blæreslimhinde involveret i CIS viser et hyperæmisk, fløjlsagtig udseende. Denne egenskab afspejler den høje grad af angiogenese, der observeres som reaktion på disse tumorer og deres slimhindebredelighed (fig. 31-9).
Et vigtigt træk ved CIS er dens multifocality; involvering af blæren kan være omfattende, 76,81 og CIS kan ofte involvere urinrøret, prostatakanaler og urinledere.82-87 Skinner og kollegaer87 erkendte, at i blærer, hvor det forekom, blev CIS noteret ved urinlederne og urinrørskanterne i en en væsentlig del af sagerne. Multifocalitet, involvering af urinrør (inklusive prostata urinrør og kanaler) og involvering af urinveje og urinrørsmargener fik nogle efterforskere til at foreslå aggressiv behandling for patienter med CIS (se senere).
Den mest almindelige mikroskopiske præsentation af CIS er erstatning af urotel i fuld tykkelse med cytologisk atypiske celler (se fig. 31-9). Cellerne har et højt forhold mellem nukleart og cytoplasmatisk, moderat til svær nuklear pleomorfisme og et uregelmæssigt eller stipplet kromatinmønster. Mitoser i midten til det øvre urotel er vigtige træk. Arkitektonisk ser man tab af normal urothelial orientering svarende til den, der er angivet i højgradig papillær carcinom. Antallet af cellelag eller tykkelsen af slimhinden kan variere og spænder fra hyperplastisk til svækket til fuldstændig denuderet. Denne sidste situation afspejler sprødhed i CIS, der involverer slimhinden, og skal anerkendes som en potentiel diagnostisk faldgrube i sin præsentation.88 Denne sprødhed fører også til rigeligt materiale til undersøgelse i urinen ved hjælp af cytologi. Flere mønstre af CIS er blevet genkendt og blev godt opsummeret af McKenney og kolleger, 89 inklusive storcelle-CIS, lille celle CIS og CIS med pagetoid-spredning (tabel 31-4 og fig. 31-10).
Selvom CIS normalt er kendetegnet ved udskiftning af slimhinden i fuld tykkelse, er det nu anerkendt, at cytologiske abnormiteter kan eksistere uden sådan udskiftning i fuld tykkelse, og at diagnosen CIS skal baseres på tilstedeværelsen af cytologisk atypi.57 Urothel med mindre end højgradig cytologisk atypi kan ses, og udtryk som dysplasi og atypia er blevet brugt til at beskrive disse typer af forandringer. 90-94 Karakteristiske systemer svarende til dem, der anvendes i papillære carcinomer, er blevet foreslået for epithelatypier med lavere kvalitet 95,96, men disse systemer har lidt under manglende reproducerbarhed.97,98 I vores praksis rapporterer vi kun højgradige læsioner. Den sædvanlige situation er i tilfælde af en højgradig læsion, der ikke involverer slimhindens fulde tykkelse (højgradig dysplasi). Vi håndterer disse tilfælde, som om de repræsenterede fuldblæst CIS.
Et vigtigt og anerkendt diagnostisk dilemma, især på tidspunktet for intraoperativ frossen sektion, er differentieringen mellem CIS og reaktiv urotelial atypi. Reaktivt atypi kan forekomme af forskellige årsager og ses almindeligvis som reaktion på betændelse induceret som et resultat af kirurgisk manipulation, stående urinvejsstenter eller intravesikulær behandling. I reaktivt atypi kan nuklear udvidelse være fremtrædende, og mitoser kan genkendes. Imidlertid er den nukleare udvidelse generelt ikke ledsaget af pleomorfisme, og kromatinmønsteret er mere åbent end det, der ses i SNG. Den nukleare udvidelse i atypia ledsages ofte af øget cellulær størrelse, så det nukleare-til-cytoplasmiske forhold ikke er så højt som i CIS. Selvom mitoser er almindelige i atypia, er de generelt placeret mod bunden af slimhinden og ikke i de øvre niveauer, som i CIS.Nucleoli kan være fremtrædende i reaktiv atypi. Endelig ledsages reaktivt atypi ofte af synlig og udtalt betændelse. Ved evaluering af urotel, især ved frossent sektion for kirurgiske margener, skal man bemærke tilstedeværelsen af betændelse. En diagnose af CIS i nærvær af signifikant betændelse bør stilles med stor omhu. Molekylære og cellulære markører er blevet anbefalet at hjælpe med at skelne atypi fra dysplasi, 99 og cytokeratin 20 er blevet foreslået som en mulig determinant i denne henseende, 100 selvom denne metode endnu ikke er bredt accepteret.
CIS er klinisk og morfologisk adskilt fra papillære carcinomer og anerkendes nu at være særskilt på molekylært niveau. De fleste CIS-læsioner har p53-abnormiteter, hvorimod få papillære carcinomer viser p53-ændringer.43 Tab af heterozygositet af kromosom 9 og aktiverende mutationer i HRAS- og FGFR3-gener observeres almindeligvis i papillære tumorer og er sjældne i CIS.38,40,43 Det ser ud til, at papillært carcinom og CIS, der længe har været kendt for at være patologisk og klinisk adskilte, udvikler sig gennem to forskellige genetiske veje (se fig. 31-3), 30,31,40,44-49, der afspejler deres morfologiske og biologiske forskelle.
For patienter med CIS og ingen tegn på invasion er intravesikal terapi med bacille Calmette-Guérin (BCG) eller andre stoffer normalt det første behandlingsforløb.101-104 Imidlertid vil en betydelig andel af patienter med CIS udvikle sig til invasiv sygdom. Desuden kan en høj andel af patienter med diagnose af CIS og ingen invasion noteret i biopsiprøven have mikroinvasion ved cystektomi og endda muskel-invasiv sygdom.80.105 Som tidligere nævnt anerkendes CIS som multifokal, der ofte involverer urinrør og urinleder.87 Af denne grund har adskillige efterforskere slået til lyd for tidlig cystektomi i behandlingen af CIS.87,105-107 Når radikal cystektomi udføres i nærværelse af CIS (med eller uden invasion), anmodes der ofte om intraoperative frosne sektioner til vurdering af urinrør og urinveje. Fordi CIS ofte ledsager invasivt karcinom, udfører vi rutinemæssigt intraoperativ frossen sektionsevaluering af urinveje og urinrørskanter på tidspunktet for cystektomi for blærekræft, selv når CIS ikke blev værdsat ved diagnostisk biopsi.
Hos kvinder med blærekræft blev det tidligere antaget, at ortotopisk rekonstruktion med kontinent urinafledning til urinrør ikke kunne udføres på grund af den korte længde af den kvindelige urinrør og dens mulige involvering i CIS. Vi har nu vist, at kontinent ortotopisk urinomlægning kan udføres pålideligt hos kvinder, 108.109 og intraoperative frosne sektioner er sædvanlige at evaluere margener i disse tilfælde. Vi har også observeret, at når CIS involverer den kvindelige urinrør, ses det næsten altid i blærehalsen.108 Biopsi af blærehalsen skal udføres rutinemæssigt ved transurethral resektion hos kvinder med blærekræft, der er kandidater til cystektomi.