Anti-TNF-α-terapier: de er alle de samme (er de ikke?)

Udviklingen af anti-tumor nekrose faktor α (TNF-α) terapi har været en milepæl i behandlingen af reumatoid arthritis (RA) og viser sig lige så vigtig under andre inflammatoriske medierede tilstande. De tre i øjeblikket licenserede biologiske anti-TNF-α-lægemidler, etanercept, infliximab og adalimumab, har alle vist sig at undertrykke sygdomsaktivitet i RA. De målretter alle mod det samme molekyle – men er de virkelig bare mere af det samme, og er det faktisk nødvendigt med alle tre? Efterhånden som optagelsen af anti-TNF-α-terapi stiger rundt omkring i verden, bliver disse spørgsmål i stigende grad stillet. Imidlertid bliver det også klart, at disse lægemidler har signifikante forskelle, både in vitro og klinisk. At forstå disse forskelle er naturligvis vigtig for klinikken, men lige så vigtigt er forståelsen af, at disse lægemidler giver nye værktøjer til at undersøge patogenesen af RA og andre inflammatoriske lidelser og informere udviklingen af nyere generationer af antiinflammatoriske lægemidler.

De to hovedstrategier, der anvendes til at neutralisere TNF-a i nuværende biologiske stoffer, involverer monoklonalt IgG-antistof eller opløselig TNF-a-receptor. Infliximab er et humaniseret monoklonalt museantistof, adalimumab et fuldt humant monoklonalt antistof og etanercept en konstruktion omfattende to humane p75 TNF-a-receptorer koblet til Fc-delen af et monoklonalt humant antistof. Disse strukturelle forskelle går langt med at forklare de mange forskelle i disse lægemidler in vitro og in vivo. Bindingsassays ved anvendelse af radioaktivt mærket TNF-α har afsløret, at infliximab binder både monomere (inaktive) og trimere (aktive) former af opløselig TNF, mens etanercept er mere tilbøjelige til at binde den aktive trimere form. Desuden danner infliximab stabile komplekser med opløselig TNF-a, hvorimod etanercept har tendens til at danne relativt ustabile komplekser, hvilket tillader dissociation af TNF-a og potentialet til at danne et reservoir til binding af TNF-a. Etanercept alene er i stand til at binde til og neutralisere lymfotoksin (TNF-β).

En anden vigtig konsekvens af de strukturelle forskelle mellem disse lægemidler er det faktum, at infliximab og adalimumab (men ikke etanercept) fikserer komplement, og derfor kan lysere celler, der udtrykker TNF-a på deres overflade. Da TNF-a oprindeligt udtrykkes på celleoverfladen, inden den spaltes af TNF-a-konverterende enzym, kan en lang række celler, inklusive T-celler, være modtagelige. Faktisk synes foreløbige rapporter at bekræfte dette in vivo med et fald i absolut antal CD4 + T-celler i perifert blod (som udtrykker interferon γ og TNF-α) hos patienter med ankyloserende spondylitis behandlet med infliximab og en gensidig stigning med etanercept. Andre immunologiske forskelle mellem disse midler er også blevet observeret. For eksempel normaliserer den anergiske fænotype af T-celler i RA, når de behandles med anti-TNF-α-lægemidler in vitro, men ex vivo er dette kun rapporteret hos patienter, der tager etanercept.

Anti-TNF-α-lægemidler bruges i stigende grad i andre inflammatoriske sygdomme. Denne erfaring har afsløret, at ikke alle er effektive i enhver tilstand. Mens der i RA er alle tre lægemidler meget effektive, er der i Crohns sygdom og Behçets sygdom en klar klinisk fordel ved infliximab, men ikke etanercept. Omvendt i kliniske forsøg med svær hjertesvigt forværrede infliximab tilstanden, mens etanercept ikke gjorde det.

Årsagerne til disse forskelle er ukendte. Der er dog en række mulige forklaringer. De høje lægemiddelkoncentrationer, der kun stammer fra den intravenøse bolus af infliximab, kan være vigtige i Crohns sygdom. Det er også muligt, at disse stoffer har forskellige kapaciteter til at trænge ind i tarmvæggen. Der er dog ingen offentliggjorte data, der adresserer dette. Ligeledes evnen hos infliximab og adalimumab (men ikke etanercept) til at lysere celler, der udtrykker overflade-TNF-a, kan være vigtig til at undertrykke det inflammatoriske respons, der ligger til grund for Crohns sygdom. Uanset hvad beder disse grundlæggende forskelle i effektivitet om yderligere arbejde ved hjælp af disse midler som værktøjer til at give vigtig indsigt i de grundlæggende patologiske mekanismer.

Anti-TNF-α-terapierne har subtile forskellige bivirkningsprofiler. Alle er som forventet forbundet med en stigning i infektion, som kan være alvorlig. Patienter, der tager infliximab, ser imidlertid ud til at have en højere risiko for infektion fra histoplasmose, coccidiomycosis eller reaktivering af tuberkulose (TB), selvom dette hævdes. Tilfælde af TB blev også rapporteret i de tidlige studier af adalimumab, især ved højere doser end dem, der efterfølgende blev licenseret, hvilket tyder på en dosis-respons-effekt.Årsagerne til dette forbliver uklare, men det er muligt, i kraft af deres evne til at fiksere komplement, de monoklonale anti-TNF-a-antistoffer interfererer med granulomadannelse på en måde, der er gavnlig i Crohns sygdom, men skadelig i reaktiveringen. af TB, hvorimod etanercept ikke har nogen af disse virkninger. Den potentielle risiko for reaktivering af mycobakterielle infektioner er en særlig bekymring i udviklingslande, hvor der er en langt større byrde med kronisk infektion.

Valget af biologisk behandling for RA kan pragmatisk afhænge af en række faktorer, herunder patientpræferencer, tolerabiliteten af methotrexat og infusionsfaciliteter i dagssagen. Da en direkte head-to-head sammenligning ikke er sandsynlig, er det vanskeligt at afgøre, om et biologisk lægemiddel fungerer bedre end en anden i RA. Foreløbige undersøgelser har forsøgt at tage fat på dette. Den svenske observationsstudie rapporterede for eksempel en lavere frafaldshastighed og større effektivitet med hensyn til ACR 20 og 50 hos patienter, der tager etanercept sammenlignet med infliximab. Men som med enhver observationsundersøgelse er der mange forvirrende variabler, og det er vigtigt ikke at fortolke dette. Tilsvarende har metaanalyser antydet, at de tre anti-TNF-a-terapier enten er lige effektive i RA, eller at der er beskedne fordele til fordel for etanercept sammenlignet med infliximab eller adalimumab. Disse undersøgelser er imidlertid hidtil kun blevet offentliggjort i abstrakt form.

Anekdotisk erfaring i mange store centre, herunder vores, har vist, at nogle patienter med RA (og andre inflammatoriske autoimmune lidelser) kan reagere på en anti -TNF-α-middel, men ikke en anden på hvad der synes at være en idiosynkratisk måde. Disse observationer er både vigtige og spændende. De antyder, at patienter, der fejler på et anti-TNF-α-lægemiddel, stadig kan have gavn af et andet (selvom stigende erfaring antyder, at kun et mindretal vil have gavn af en sådan switch). Blandt mange potentielle faktorer er en med i det mindste nogle understøttende beviser en nylig rapport om en patient, der reagerede på etanercept efter at have svigtet med infliximab, og som havde betydelig udtryk for lymfotoksin på synovial biopsi. I dette tilfælde er evnen hos etanercept men ikke infliximab til at neutralisere lymfotoksin en overbevisende forklaring.

Fremkomsten af anti-TNF-α-lægemidler har helt sikkert været et stort fremskridt i behandlingen af inflammatorisk arthritis, der indvarsler en ny æra for reumatologi. Disse lægemidler er effektive, men der er ingen tvivl om, at de adskiller sig på mange vigtige måder – fra struktur gennem farmakokinetik til kliniske egenskaber. At forstå forskellene mellem disse lægemidler i laboratoriet er en vigtig udfordring for fremtiden, ikke kun for at forklare deres forskelle i kliniske omgivelser, men også for at stimulere nye programmer til opdagelse og udvikling af lægemidler, hvilket kan føre til nyere generationer af endnu mere effektive terapier .

RJM har modtaget sponsorering for at deltage i møder og forskningsfinansiering fra og / eller handlet i en rådgivende egenskab til en række farmaceutiske og bioteknologiske virksomheder, der er involveret i udvikling eller fremstilling af anti-reumatiske terapier. De andre forfattere har erklæret ingen interessekonflikter.