Angelman syndrom

Årsager:

Den mest almindelige årsag til Angelman syndrom er en sletning af det maternale kromosomområde 15q11-q13, som inkluderer UBE3A-genet. Det er vigtigt, at mutationer og deletioner af UBE3A-genet er tilstrækkelige til at forårsage Angelmans syndrom2, hvilket gør UBE3A til det enkelte gen, der er ansvarlig for kerne-symptomer på lidelsen. To store sletningsklasser kendt som klasse I- og klasse II-sletninger i 15q11-q13-regionen forårsager begge Angelman-syndrom. Mens tabet af UBE3A forårsager Angelman syndrom, er duplikationer inden for kromosomale regioner, der inkluderer UBE3A, blevet forbundet med autisme3,4,5,6. Således er et sandsynligt forhold mellem tab og duplikering af UBE3A blevet foreslået at forårsage henholdsvis Angelman syndrom eller visse typer autisme.

Symptomer:

Personer med Angelman syndrom udviser udviklingsforsinkelse , er udsat for anfald (ca. 90 procent af individerne), har unormale elektroencefalogrammer, en glad opførsel, nedsat eller fuldstændig mangel på tale, gastrointestinale problemer og ataksi 7,8.

Modelsystemer:

Fly-modeller med reduktioner eller duplikationer inden for Drosophila-ækvivalenten til UBE3A (dUBE3A) er oprettet for at studere adfærd og identificere formodede UBE3A-substrater 9,10. Musemodeller er blevet genereret for at efterligne Angelman syndrom og bruges til at studere adfærdsmæssige, biokemiske og kredsløbsunderskud samt til at udvikle terapeutiske midler til personer med Angelman syndrom. Disse transgene dyr har deletioner i UBE3A-genet 11,12,13.

En musemodel er også blevet genereret for at efterligne den mest genetisk identificerbare form for autisme hos mennesker: den kromosomale duplikering 15q11-13. Denne mus har en stor kromosomal duplikering, som indeholder UBE3A-genet 14. For at studere Angelmans syndrom på en måde, der mest nøjagtigt efterligner den menneskelige lidelse, er humane inducerede pluripotente stamcellelinier blevet oprettet fra individer med Angelman syndrom og differentieret til neuroner15.

Behandling:

Behandlinger for Angelman syndrom har vist sig vanskelige, skønt antikonvulsiva og lægemidler til lindring af søvnforstyrrelser, såsom melatonin, har været gavnlige hos nogle individer med Angelman syndrom16,17,18. Imidlertid har vellykkede behandlinger til behandling af de centrale symptomer på Angelman syndrom mødt med begrænset succes. Der udføres flere kliniske forsøg for at lindre symptomerne forbundet med Angelman syndrom, som inkluderer brug af stoffer og ændringer i diæt.

Relevans for autisme:

Angelman syndrom har en høj comorbiditet med autisme og deler et fælles genetisk grundlag med nogle former for autisme. Den nuværende opfattelse siger, at Angelman syndrom betragtes som en syndromisk form for autismespektrumforstyrrelse19. Forskellige sletningsklasser (klasse I versus klasse II) i Angelmans syndrom har yderligere vist sig at variere i sværhedsgrad for autismespektrumforstyrrelser20. Dette kan tilskrives yderligere gener, der slettes i Angelmans syndrom-individer med en klasse I-sletning.