Vielversprechende frühe Erkenntnisse zur ersten Retinitis-Pigmentosa-Therapie

Retinitis pigmentosa ist eine Gruppe von erblindenden Augenkrankheiten, die durch mehr als 150 verschiedene Genmutationen verursacht werden und die Entwicklung wirksamer Therapien erschweren. Eine neue Behandlung, die von Wissenschaftlern von Massachusetts Eye and Ear entwickelt wurde, zielt darauf ab, unabhängig von der genetischen Ursache eine Breitbandtherapie mit vielversprechenden frühen Ergebnissen bei Tieren bereitzustellen.

Wissenschaftler arbeiten hart daran, ein Heilmittel für Retinitis pigmentosa zu finden. Eine Gruppe seltener Augenkrankheiten, die zu einem dauerhaften Sehverlust führt. Viele in der Entwicklung befindliche Behandlungen zielen auf eine der 150 oder mehr genetischen Mutationen ab, die mit dieser Krankheit verbunden sind. Aber jetzt kann eine neuartige Behandlung, die von Wissenschaftlern von Mass. Eye and Ear entwickelt wurde, eines Tages dazu beitragen, das Sehvermögen von Patienten mit Retinitis pigmentosa zu erhalten oder wiederherzustellen, unabhängig von ihrer spezifischen Genetik.

Retinitis pigmentosa, die Teil einer Die als angeborene Netzhautdegenerationen bezeichnete Klasse von Erkrankungen betrifft weltweit etwa 1,5 Millionen Menschen oder 1 von 4.000 Menschen. Der Zustand führt dazu, dass Photorezeptorzellen in der Netzhaut des Auges degenerieren, was zu schwerem und dauerhaftem Sehverlust führt. Bei Menschen mit normalem Sehvermögen fungiert die Netzhaut des Auges als Kamera, in der Fotorezeptorzellen Licht einfangen und in ein Gehirnsignal umwandeln, um das Sehen zu ermöglichen.

Da so viele verschiedene genetische Mutationen mit Retinitis pigmentosa verbunden sind, werden Menschen Es treten unterschiedliche Grade von Symptomen in verschiedenen Altersstufen auf, was die Diagnose der Erkrankung schwierig macht. Einige Studien legen sogar nahe, dass bis zu 40 Prozent der Patienten mit Retinitis pigmentosa keine genetische Diagnose erhalten können. Dies veranlasste die leitende Forscherin Neena B. Haider, PhD, eine assoziierte Wissenschaftlerin bei Mass. Eye and Ear, und ihr Team, zu versuchen, einen „Breitband“ -Behandlungsansatz zu entwickeln, der für jeden mit Retinitis pigmentosa unabhängig von der genetischen Ursache wirksam ist

„Transformative“ Gentherapie

Die neue Behandlung beginnt mit einem nuklearen Hormonrezeptorgen namens Nr2e3. Im Jahr 2000 machte Dr. Haider die erste Entdeckung, dass Nr2e3 mit verschiedenen Formen der angeborenen Netzhauterkrankung assoziiert war. In jüngerer Zeit zeigte Dr. Haiders Labor in Mausmodellen, dass Kernhormonrezeptoren wie Nr2e3 (und Nr1d1) die Netzhautdegeneration retten können. Die Studien ihres Teams haben auch herausgefunden, dass Nr2e3 dazu beiträgt, die normale Netzhautfunktion und Gesundheit des Auges aufrechtzuerhalten. Angesichts dieser vorteilhaften Assoziationen wollten Dr. Haider und ihre Kollegen herausfinden, ob die Bereitstellung von Nr2e3 für andere Arten von Mausmodellen mit Retinitis pigmentosa die Netzhautdegeneration verlangsamen und die Netzhautgesundheit verbessern kann.

Masse. Augen- und Ohrenforscher unter der Leitung von Dr. Haider entwickelten eine Behandlung, die darin besteht, Nr2e3 unter Verwendung eines Adeno-assoziierten viralen (AAV) Vektors an Zielzellen in der Netzhaut abzugeben. AAVs werden aus einem harmlosen, inaktivierten Virus hergestellt und sind Transportvehikel, die genetisches Material zu einer Zelle transportieren. Das Team von Dr. Haider hat zuvor die Abgabe und Rettung der Netzhautdegeneration mit mehreren AAV-Abgabevektoren, Nanopartikeln und sogar nur DNA veröffentlicht. Daher kann das Gentherapieprodukt laut Dr. Haider unabhängig davon, mit welchem Vehikel es verabreicht wird, wirksam sein.

In der neuen Studie, die am 2. März in Nature Gene Therapy veröffentlicht wurde, wurde die Gruppe von Dr. Haider getestet die neuartige Behandlung in fünf Mausmodellen mit unterschiedlichen Formen der Retinitis pigmentosa. Insbesondere hatten die Mäuse genetische Formen der Krankheit, die durch Mutationen in: Pde6B (rd1), Rhodopsin (Rho – / – und RhoP23H), cep290 (rd16) und Nr2e3 (rd7) verursacht wurden.

Jede Maus Das Modell zeigte Verbesserungen, wenn die Therapie bei der Geburt vor Beginn der Krankheit verabreicht wurde. Bemerkenswerterweise und relevant für Patienten, die derzeit an Retinitis pigmentosa leiden, wurde auch eine Verbesserung beobachtet, wenn die Therapie nach Ausbruch der Krankheit gegeben wurde. Dr. Haider fügte hinzu, dass die Therapie die Netzhautdegeneration bei diesen Mäusen reduzierte, indem die Netzhaut die Funktion und Gesundheit in einen normaleren, stabileren Zustand zurückversetzte. Eine teilweise Rettung von Photorezeptorzellen erfolgte in allen fünf Mausmodellen.

„Es gibt keine einzige Behandlung oder keinen diagnostischen Test für Retinitis pigmentosa, da mehr als 150 Gene dafür verantwortlich sind. Daher sind neue therapeutische Ansätze unerlässlich Bewahren und Wiederherstellen des Sehvermögens „, erklärte Dr. Haider.“ Diese vielversprechenden Ergebnisse bei Mäusen sind beispiellos und geben uns große Hoffnung, wenn wir mit FDA-Studien beginnen, die zu klinischen Studien führen und diese leiten. „

Derzeit befinden sich mehrere andere Gentherapien für Retinitis pigmentosa in der Entwicklung.In ähnlicher Weise verwenden viele dieser Behandlungen AAVs, um auf ein bestimmtes Gen abzuzielen: Ein Beispiel für eine Einzelgenersatztherapie für eine angeborene Netzhauterkrankung, die durch Mutationen im Gen RPE65 verursacht wird, ist Luxturna. Im Jahr 2018 war Mass. Eye and Ear das erste Unternehmen, das in den USA eine Luxturna-Ersatztherapie bei einem 13-jährigen Jungen mit Sehverlust durchführte.

Diese neue Therapie kann AAV verwenden, vermeidet jedoch die Notwendigkeit einer gezielten Behandlung Dr. Haider weist darauf hin, dass es sich um ein spezifisches Gen handelt, das Behandlungsmöglichkeiten für weitere Formen der Krankheit eröffnet.

„In der Landschaft der Gentherapie ist dies transformativ und verändert die Art und Weise, wie wir Gentherapien entwickeln kann möglicherweise tiefgreifende Auswirkungen auf menschliche Krankheiten haben “, sagte Dr. Haider.

Dr. Haiders Forschung wurde von den National Institutes of Health seit Beginn des Projekts vor fast 20 Jahren konsequent und ohne Unterbrechung finanziert.

Neuartige Behandlung im Verlauf des Arzneimittelentwicklungsprozesses

Im Jahr 2017 haben Dr. Haider und ihr Team eine Partnerschaft mit einem Pharmaunternehmen namens Ocugen geschlossen, um ihre Forschung zu lizenzieren, um diese Behandlung zu entwickeln und zu vermarkten. genannt OCU400, als ophthalmologisches Medikament.

Im vergangenen September haben die US Food and D. Die Teppichverwaltung erteilte OCU400 zusätzlich zu den mit der NR3E3-Mutation assoziierten Netzhautdegenerationen eine Orphan Drug Designation für Netzhauterkrankungen, die mit dem CEP290-Gen assoziiert sind. Diese Bezeichnung bietet Anreize für Unternehmen, seltene Krankheiten zu behandeln, von denen weniger als 200.000 Patienten in den USA betroffen sind, z. B. Steuergutschriften für Forschungskosten und andere Marketing- und Studienexklusivität.

Das Team hofft, mit dieser Behandlung klinische Studien beginnen zu können bis 2021 mit Mass. Eye and Ear als Versuchsstandort.