Lovande tidiga upptäckter om först-av-sin-typ retinit Pigmentosa-behandling

Retinit pigmentosa är en grupp av bländande ögonsjukdomar orsakade av mer än 150 olika genmutationer, vilket gör effektiva terapier svåra att utveckla. En ny behandling skapad av forskare vid Massachusetts Eye and Ear syftar till att erbjuda bredspektrumsterapi, oavsett genetisk orsak, med lovande tidiga resultat hos djur.

Forskare arbetar hårt för att hitta botemedel mot retinitis pigmentosa— en grupp av sällsynta ögonsjukdomar som leder till permanent synförlust. Många behandlingar under utveckling syftar till att rikta in sig på en av de 150 eller fler genetiska mutationer som är kopplade till denna sjukdom. Men nu kan en ny behandling som utvecklats av forskare vid Mass Eye och Ear en dag hjälpa till att bevara eller återställa syn hos patienter med retinitis pigmentosa, oavsett deras specifika genetik.

Retinitis pigmentosa, som är en del av en klass av tillstånd som kallas ärvda retinal degenerationer, drabbar cirka 1,5 miljoner individer världen över, eller 1 av 4 000 personer. Tillståndet orsakar att fotoreceptorceller i ögats näthinna försämras, vilket leder till allvarlig och permanent synförlust. Hos personer med normal syn fungerar ögats näthinna som en kamera, där fotoreceptorceller fångar ljus och gör det till en hjärnsignal för att möjliggöra syn.

Eftersom så många olika genetiska mutationer är kopplade till retinitis pigmentosa, är människor upplever varierande grader av symtom, vid olika åldrar, vilket gör det svårt att diagnostisera tillståndet. Faktum är att vissa studier tyder på att upp till 40 procent av patienterna med retinitis pigmentosa inte kan få en genetisk diagnos. Det fick ledande forskare Neena B. Haider, doktor, en associerad forskare vid Mass Eye och Ear och hennes team att försöka utveckla en ”bredspektrum” behandlingsmetod som skulle vara effektiv för alla med retinitis pigmentosa oavsett genetisk orsak. .

”Transformativ” genterapi

Den nya behandlingen börjar med en kärnhormonreceptorgen som heter Nr2e3. År 2000 gjorde Dr. Haider den första upptäckten att Nr2e3 var associerad med flera former av ärftlig retinal sjukdom. Mer nyligen, i musmodeller, visade Dr. Haiders laboratorium att kärnhormonreceptorer som Nr2e3 (och Nr1d1) kan rädda retinal degeneration. Hennes lags studier har också visat att Nr2e3 hjälper till att bibehålla ögats normala näthinnans funktion och hälsa. Med tanke på dessa fördelaktiga föreningar ville Dr. Haider och hennes kollegor se om det att ge Nr2e3 till andra typer av musmodeller med retinitis pigmentosa kan bromsa retinal degeneration och förbättra retinal hälsa.

Massa. Öga- och öronforskare under ledning av Dr. Haider utvecklade en behandling som består i att leverera Nr2e3 till målceller i näthinnan med en adenoassocierad viral (AAV) vektor. Tillverkade av ett ofarligt, inaktiverat virus, AAV är leveransfordon som transporterar genetiskt material till en cell. Dr. Haiders team har tidigare publicerat leverans och räddning av retinal degeneration med flera AAV-leveransvektorer, nanopartiklar och till och med bara DNA. Således kan genterapiprodukten vara effektiv oavsett vilken bärare som används för att leverera den, enligt Dr. Haider.

I den nya studien, som publicerades 2 mars i Nature Gene Therapy, testade Dr. Haiders grupp den nya behandlingen i fem musmodeller som har olika former av retinitis pigmentosa. Specifikt hade mössen genetiska former av sjukdomen orsakad av mutationer i: Pde6B (rd1), Rhodopsin (Rho – / – och RhoP23H), cep290 (rd16) och Nr2e3 (rd7).

Varje mus modellen visade förbättringar vid behandling vid födseln före sjukdomsdebut. Anmärkningsvärt, och relevant för patienter som för närvarande lider av retinitis pigmentosa, observerades också förbättring när terapi gavs efter sjukdomsdebut. Dr Haider tillade att terapin minskade retinal degeneration hos dessa möss genom att låta näthinnan återuppta funktion och hälsa till ett mer normalt, stabilt tillstånd. Partiell räddning av fotoreceptorceller inträffade i alla fem musmodeller.

”Det finns inget enskilt behandlings- eller diagnostiskt test för retinitis pigmentosa eftersom det finns mer än 150 gener som orsakar det. Därför är nya terapeutiska metoder viktiga för bevara och återställa syn ”, förklarade Dr. Haider.” Dessa lovande fynd hos möss är oöverträffade och ger oss stort hopp när vi börjar FDA-studier som kommer att leda till och vägleda kliniska prövningar. ”

För närvarande finns det flera andra genterapier för retinitis pigmentosa under utveckling.På samma sätt använder många av dessa behandlingar AAV för att rikta in sig på en viss gen: Ett exempel på en enda genersättningsterapi för en ärftlig retinal sjukdom orsakad av mutationer i genen, RPE65, är Luxturna. År 2018 var Mass.Öga och öra de första som utförde Luxturna-ersättningsterapi i USA i en 13-årig pojke som fick synförlust.

Denna nya terapi kan använda AAV men undvika behovet av att rikta sig en specifik gen som öppnar upp behandlingsmöjligheter för fler former av sjukdomen, påpekar Dr. Haider.

”I landskapet med genterapi är detta transformativt och en spelväxlare i hur vi utformar genterapier som kan potentiellt ha en djupgående inverkan på sjukdomar hos människor ”, säger Dr. Haider.

Dr. Haiders forskning har finansierats av National Institutes of Health konsekvent och utan avbrott sedan projektets start, för nästan 20 år sedan.

Ny behandling som går genom läkemedelsutvecklingsprocessen

År 2017 samarbetade Dr. Haider och hennes team med ett läkemedelsföretag som heter Ocugen för att licensiera hennes forskning för att utveckla och kommersialisera denna behandling, kallades OCU400, som ett läkemedel för oftalmologi.

I september förra året US Food and D rug Administration gav OCU400 en särläkemedelsbeteckning för retinal sjukdom associerad med CEP290-genen, förutom NR3E3-mutationsassocierade retinal degenerationer. Denna beteckning ger incitament för företag att behandla sällsynta sjukdomar som drabbar färre än 200 000 patienter i USA, till exempel skattereduktion för forskningskostnader och annan marknadsföring och försöksexklusivitet.

Teamet hoppas kunna börja kliniska prövningar med denna behandling fram till 2021 med Mass Eye och Ear som en testplats.