Descobertas iniciais promissoras na terapia de retinite pigmentosa inédita

Retinite pigmentosa é um grupo de doenças oculares que causam cegueira, causadas por mais de 150 mutações genéticas diferentes, dificultando o desenvolvimento de terapias eficazes. Um novo tratamento criado por cientistas da Massachusetts Eye and Ear visa fornecer terapia de amplo espectro, independentemente da causa genética, com resultados iniciais promissores em animais.

Os cientistas estão trabalhando duro para encontrar uma cura para a retinite pigmentosa— um grupo de doenças oculares raras que leva à perda permanente da visão. Muitos tratamentos em desenvolvimento têm como alvo uma das 150 ou mais mutações genéticas ligadas a esta doença. Mas agora, um novo tratamento desenvolvido por cientistas da Mass. Eye and Ear pode um dia ajudar a preservar ou restaurar a visão em pacientes com retinite pigmentosa, independentemente de sua genética específica.

Retinite pigmentosa, que faz parte de um Essa classe de doenças denominadas degenerações retinais hereditárias afeta aproximadamente 1,5 milhão de pessoas em todo o mundo, ou 1 em cada 4.000 pessoas. A condição faz com que as células fotorreceptoras na retina do olho se degenerem, levando à perda de visão severa e permanente. Em pessoas com visão normal, a retina do olho atua como uma câmera, onde as células fotorreceptoras captam a luz e a transformam em um sinal cerebral para permitir a visão.

Como tantas mutações genéticas diferentes estão ligadas à retinite pigmentosa, as pessoas apresentam vários graus de sintomas, em diferentes idades de início, o que torna difícil o diagnóstico da doença. Na verdade, alguns estudos sugerem que até 40% dos pacientes com retinite pigmentosa não podem obter um diagnóstico genético. Isso levou a pesquisadora principal Neena B. Haider, PhD, uma cientista associada em Mass. Eye and Ear, e sua equipe a tentar desenvolver uma abordagem de tratamento de “amplo espectro” que fosse eficaz para qualquer pessoa com retinite pigmentosa, independentemente da causa genética .

Terapia genética “transformativa”

O novo tratamento começa com um gene receptor de hormônio nuclear chamado Nr2e3. Em 2000, o Dr. Haider fez a primeira descoberta de que o Nr2e3 estava associado a várias formas de doença retinal hereditária. Mais recentemente, em modelos de camundongos, o laboratório do Dr. Haider mostrou que os receptores de hormônios nucleares, como Nr2e3 (e Nr1d1), podem resgatar a degeneração retinal. Os estudos de sua equipe também descobriram que o Nr2e3 ajuda a manter a função retiniana normal e a saúde do olho. Dadas essas associações benéficas, a Dra. Haider e seus colegas queriam ver se o fornecimento de Nr2e3 a outros tipos de modelos de camundongos com retinite pigmentosa poderia retardar a degeneração retinal e melhorar a saúde retinal.

Massa. Pesquisadores de olhos e ouvidos liderados pelo Dr. Haider desenvolveram um tratamento que consiste em entregar Nr2e3 a células-alvo na retina usando um vetor viral adeno-associado (AAV). Feito de um vírus inofensivo e inativado, os AAVs são veículos de entrega que carregam material genético para uma célula. A equipe do Dr. Haider publicou anteriormente a entrega e resgate da degeneração da retina com vários vetores de entrega AAV, nanopartículas e até mesmo apenas DNA. Assim, o produto da terapia genética pode ser eficaz, independentemente do veículo usado para administrá-lo, de acordo com o Dr. Haider.

No novo estudo, publicado em 2 de março na Nature Gene Therapy, o grupo do Dr. Haider testou o novo tratamento em cinco modelos de camundongos que apresentam diferentes formas de retinite pigmentosa. Especificamente, os camundongos apresentavam formas genéticas da doença causada por mutações em: Pde6B (rd1), rodopsina (Rho – / – e RhoP23H), cep290 (rd16) e Nr2e3 (rd7).

Cada camundongo modelo mostrou melhorias quando administrada a terapia no nascimento, antes do início da doença. Notavelmente, e relevante para pacientes atualmente sofrendo de retinite pigmentosa, a melhora também foi observada quando a terapia foi administrada após o início da doença. O Dr. Haider acrescentou que a terapia reduziu a degeneração retinal nesses camundongos, permitindo que a retina retome a função e a saúde a um estado mais normal e estável. O resgate parcial de células fotorreceptoras ocorreu em todos os cinco modelos de camundongos.

“Não há um único tratamento ou teste de diagnóstico para retinite pigmentosa porque há mais de 150 genes que a causam. Portanto, novas abordagens terapêuticas são essenciais para preservar e restaurar a visão “, explicou o Dr. Haider.” Essas descobertas promissoras em camundongos não têm precedentes e nos dão grande esperança enquanto iniciamos os estudos da FDA que conduzirão e orientarão os ensaios clínicos. ”

Atualmente, existem várias outras terapias genéticas para a retinite pigmentosa em desenvolvimento.Da mesma forma, muitos desses tratamentos usam AAVs para direcionar um determinado gene: Um exemplo de uma terapia de substituição de gene único para uma doença retinal hereditária causada por mutações no gene, RPE65, é Luxturna. Em 2018, Mass. Eye and Ear foi o primeiro a realizar a terapia de substituição Luxturna nos EUA em um menino de 13 anos com perda de visão.

Esta nova terapia pode usar AAV, mas evita a necessidade de direcionar um gene específico, abrindo possibilidades de tratamento para mais formas da doença, ressalta o Dr. Haider.

“No cenário da terapia gênica, isso é transformador e um divisor de águas na maneira como projetamos terapias genéticas que pode ter um impacto profundo nas doenças humanas ”, disse o Dr. Haider.

A pesquisa do Dr. Haider foi financiada pelo National Institutes of Health de forma consistente e sem interrupção desde o início do projeto, há quase 20 anos.

Novo tratamento passando pelo processo de desenvolvimento de medicamentos

Em 2017, a Dra. Haider e sua equipe fizeram parceria com uma empresa farmacêutica chamada Ocugen para licenciar sua pesquisa a fim de desenvolver e comercializar este tratamento, chamado OCU400, como um medicamento oftalmológico.

Em setembro passado, o US Food and D A administração de tapete concedeu ao OCU400 uma designação de medicamento órfão para doença retiniana associada ao gene CEP290, além de degenerações retinianas associadas à mutação NR3E3. Essa designação oferece incentivos para que as empresas tratem doenças raras que afetam menos de 200.000 pacientes nos EUA, como créditos fiscais para custos de pesquisa e outras exclusões de marketing e testes.

A equipe espera iniciar testes clínicos com este tratamento. em 2021 com Mass. Eye and Ear como um local de teste.