Veelbelovende vroege bevindingen over de allereerste retinitis Pigmentosa-therapie

Retinitis pigmentosa is een groep verblindende oogziekten die wordt veroorzaakt door meer dan 150 verschillende genmutaties, waardoor effectieve therapieën moeilijk te ontwikkelen zijn. Een nieuwe behandeling ontwikkeld door wetenschappers van Massachusetts Eye and Ear heeft tot doel breedspectrumtherapie te bieden, ongeacht de genetische oorzaak, met veelbelovende vroege resultaten bij dieren.

Wetenschappers werken hard om een remedie te vinden voor retinitis pigmentosa— een groep zeldzame oogziekten die leiden tot permanent verlies van het gezichtsvermogen. Veel behandelingen in ontwikkeling zijn gericht op een van de 150 of meer genetische mutaties die aan deze ziekte zijn gekoppeld. Maar nu kan een nieuwe behandeling die is ontwikkeld door wetenschappers van Mass. Eye and Ear ooit helpen het gezichtsvermogen te behouden of te herstellen bij patiënten met retinitis pigmentosa, ongeacht hun specifieke genetica.

Retinitis pigmentosa, dat deel uitmaakt van een klasse van aandoeningen die erfelijke retinale degeneraties worden genoemd, treft ongeveer 1,5 miljoen mensen wereldwijd, of 1 op de 4.000 mensen. De aandoening zorgt ervoor dat fotoreceptorcellen in het netvlies van het oog degenereren, wat leidt tot ernstig en permanent verlies van het gezichtsvermogen. Bij mensen met een normaal gezichtsvermogen fungeert het netvlies van het oog als een camera, waar fotoreceptorcellen licht opvangen en omzetten in een hersensignaal om het zicht mogelijk te maken.

Aangezien er zoveel verschillende genetische mutaties verband houden met retinitis pigmentosa, mensen verschillende gradaties van symptomen ervaren, op verschillende leeftijden, waardoor het moeilijk is om de aandoening te diagnosticeren. Sommige onderzoeken suggereren zelfs dat tot 40 procent van de patiënten met retinitis pigmentosa geen genetische diagnose kan krijgen. Dat bracht hoofdonderzoeker Neena B. Haider, PhD, een associate scientist bij Mass. Eye and Ear, en haar team ertoe om te proberen een “breedspectrum” behandelingsaanpak te ontwikkelen die effectief zou zijn voor iedereen met retinitis pigmentosa, ongeacht de genetische oorzaak. .

“Transformatieve” gentherapie

De nieuwe behandeling begint met een nucleair hormoonreceptorgen genaamd Nr2e3. In 2000 deed Dr. Haider de eerste ontdekking dat Nr2e3 in verband werd gebracht met verschillende vormen van erfelijke netvliesaandoeningen. Meer recentelijk toonde het laboratorium van Dr. Haider in muismodellen aan dat nucleaire hormoonreceptoren zoals Nr2e3 (en Nr1d1) retinale degeneratie kunnen redden. Uit de onderzoeken van haar team is ook gebleken dat Nr2e3 helpt om de normale netvliesfunctie en gezondheid van het oog te behouden. Gezien deze gunstige associaties wilden Dr. Haider en haar collegas zien of het verstrekken van Nr2e3 aan andere typen muismodellen met retinitis pigmentosa de degeneratie van het netvlies zou vertragen en de gezondheid van het netvlies zou verbeteren.

Mass. Oog- en ooronderzoekers onder leiding van Dr. Haider ontwikkelden een behandeling die bestaat uit het toedienen van Nr2e3 aan doelcellen in het netvlies met behulp van een adeno-geassocieerde virale (AAV) vector. AAVs zijn gemaakt van een onschadelijk, geïnactiveerd virus en zijn transportvoertuigen die genetisch materiaal naar een cel transporteren. Het team van Dr. Haider heeft eerder de levering en redding van retinale degeneratie gepubliceerd met meerdere AAV-toedieningsvectoren, nanodeeltjes en zelfs alleen DNA. Volgens dr.Haider kan het product voor gentherapie dus effectief zijn, ongeacht welk vehikel wordt gebruikt om het af te geven.

In de nieuwe studie, gepubliceerd op 2 maart in Nature Gentherapy, testte de groep van dr. Haider de nieuwe behandeling in vijf muismodellen met verschillende vormen van retinitis pigmentosa. Specifiek hadden de muizen genetische vormen van de ziekte veroorzaakt door mutaties in: Pde6B (rd1), Rhodopsin (Rho – / – en RhoP23H), cep290 (rd16) en Nr2e3 (rd7).

Elke muis model vertoonde verbeteringen wanneer de therapie bij de geboorte werd gegeven voordat de ziekte begon. Opmerkelijk, en relevant voor patiënten die momenteel lijden aan retinitis pigmentosa, werd ook verbetering waargenomen wanneer therapie werd gegeven na het begin van de ziekte. Dr. Haider voegde eraan toe dat de therapie retinale degeneratie bij deze muizen verminderde door het netvlies de functie en gezondheid te laten hervatten tot een meer normale, stabiele toestand. Gedeeltelijke redding van fotoreceptorcellen vond plaats in alle vijf muismodellen.

“Er is geen enkele behandeling of diagnostische test voor retinitis pigmentosa omdat er meer dan 150 genen zijn die dit veroorzaken. Daarom zijn nieuwe therapeutische benaderingen essentieel voor behoud en herstel van het gezichtsvermogen “, legt Dr. Haider uit.” Deze veelbelovende bevindingen bij muizen zijn ongekend en geven ons grote hoop nu we beginnen met FDA-onderzoeken die zullen leiden tot en begeleiden van klinische proeven. “

Momenteel zijn er verschillende andere gentherapieën voor retinitis pigmentosa in ontwikkeling.Evenzo gebruiken veel van deze behandelingen AAVs om zich op een bepaald gen te richten: een voorbeeld van een vervangingstherapie met één gen voor een erfelijke netvliesziekte veroorzaakt door mutaties in het gen, RPE65, is Luxturna. In 2018 was Mass. Eye and Ear de eerste die Luxturna-vervangingstherapie uitvoerde in de VS bij een 13-jarige jongen met visusverlies.

Deze nieuwe therapie kan AAV gebruiken, maar de noodzaak om te richten vermijden een specifiek gen, waardoor behandelingsmogelijkheden worden geopend voor meer vormen van de ziekte, legt Dr. Haider uit.

“In het landschap van gentherapie is dit transformerend en een gamechanger in hoe we gentherapieën ontwerpen die kan mogelijk een diepgaande invloed hebben op ziekten bij de mens, ”zei Dr. Haider.

Het onderzoek van Dr. Haider is sinds de start van het project, bijna 20 jaar geleden, consequent en zonder onderbreking gefinancierd door de National Institutes of Health.

Nieuwe behandelingen door het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen

In 2017 werkten Dr. Haider en haar team samen met een farmaceutisch bedrijf genaamd Ocugen om licentie te verlenen voor haar onderzoek om deze behandeling te ontwikkelen en op de markt te brengen. genaamd OCU400, als een oogheelkundig medicijn.

Afgelopen september hebben de US Food and D rug Administration verleende OCU400 een weesgeneesmiddelaanduiding voor netvliesziekte geassocieerd met het CEP290-gen, naast NR3E3-mutatie-geassocieerde retinale degeneraties. Deze aanduiding stimuleert bedrijven om zeldzame ziekten te behandelen die minder dan 200.000 patiënten in de VS treffen, zoals belastingvoordelen voor onderzoekskosten en andere marketing- en proefexclusiviteit.

Het team hoopt met deze behandeling klinische proeven te starten. tegen 2021 met Mass. Oog en oor als proeflocatie.