p53 Gen (Norsk)

Definisjon

p53, også kjent som et tumorundertrykkende protein, er et gen som koder for et protein som finnes i kjernen til alle cellene i kroppen som hjelper til med å regulere normal cellevekst og multiplikasjon. Det spiller også en kritisk rolle for å undertrykke svulster ved å hemme delingen og veksten av celler hvis DNA har blitt skadet. Over halvparten av alle kreftformer er forårsaket av et manglende eller skadet p53-gen.

Illustrasjon av forholdet mellom DNA og proteinet p53 av Thomas Splettstoesse. Kilde: Wikipedia.

Viktighet

P53-genet koder for et protein som er sentralt i kroppens naturlige forsvarsmekanisme mot kreft og undertrykkelse av svulstdannelse. Alle aspekter ved kreft, som aggressivitet, respons på behandlingen og dens evne til å spre seg til andre steder i kroppen, er relatert til feil funksjon av p53-genet. Som et resultat er p53 en av de mest studerte molekylene innen bioteknologi. Noen ideer om dens betydning kan måles av det faktum at p53 fremtredende fremtredende i nesten 50 000 publikasjoner oppført på PubMed.

Discovery

The oppdagelse av p53 dukket opp av studier på apeviruset kalt simian virus 40 (SV40) kjent for å forårsake kreft i museceller. Lansert på 1970-tallet var dette arbeidet rettet mot å forstå hvordan tumorvirus forvandler normale celler til kreftceller. Proteinet eksistens ble først antydet på midten av 1970-tallet av Peter Tegtmeyer og hei s kolleger med base ved State University of New York. Basert på noen eksperimenter med SV40 Tegtmeyer-teamet antydet at et viralt protein kan utløse kreftfremkallende forandringer. Rett etter dette, i 1976, startet David Lane sammen med Lionel Crawford ved Imperial Cancer Research Fund forskning for å se om de kunne finne proteinene mistenkt for å utløse kreftendringene knyttet til viruset. I mars 1979 publiserte de en artikkel i Nature som identifiserte et nytt protein med en molekylvekt på 53 kDa som så ut til å fungere som en regulator for visse cellulære funksjoner relatert til vekstkontroll. To måneder senere publiserte Daniel Linzer og Arnold Levine, som jobbet ved Princeton University, uavhengige observasjoner i Cell om et protein som ligner på Lane og Crawfords som hadde en vekt på 54 kDa. I august 1979 hadde ytterligere to artikler blitt publisert av forskere ved National Cancer Institute og Institut de Researches Science i Journal of Virology som rapporterte om eksistensen av et annet lignende protein med en molekylvekt på ca. 55 kDA.
Ytterligere eksperimenter utført i 1979 av Lloyd Old og hans team ved Memorial Sloan-Kettering Cancer Center i New York avslørte at dyr utsatt for SV40-tumorceller rettet en immunrespons mot et protein som veide 53 kDA. Like etter fant Crawford og teamet hans at 9% av humant serum fra brystkreftpasienter inneholdt antistoffer rettet mot et protein med samme vekt. Mens forskere ikke umiddelbart gjenkjente sammenhengen mellom de to funnene, ble det flere år senere erkjent at hvert team hadde sett på det samme proteinet. I 1983 ble proteinet kalt p53 som angir molekylvekten.
Opprinnelig ble p53 antatt å være et produkt av et onkogen, et gen som forårsaker kreft. På slutten av 1980-tallet begynte forskerne imidlertid å innse at p53 i stedet var en tumorundertrykker som ofte muterte i kreft hos mennesker. I løpet av det neste tiåret begynte forskere å avdekke mer informasjon om funksjonen til p53. Dette avslørte at p53 var et molekyl som var avgjørende for å koordinere den komplekse syklusen til en celle i tider med DNA-skade og annet stress.
Selve p53-proteinet holdes i sjakk av MDM2, et annet protein som binder seg til p53 og ødelegger molekylet når det er for mange i cellen. MDM2 er imidlertid ikke i stand til å angripe muterte p53 og kan derfor ikke stoppe oppbyggingen av p53-proteiner som ikke fungerer, hvis vekst hindrer de gjenværende sunne p53 i å gjøre sitt arbeid, noe som er viktig for å hindre svulstdannelse.
I tillegg til dens tilknytning til kreft, har p53 nylig blitt funnet å ha en mye bredere funksjon. Nyere arbeid har vist at p53 spiller en viktig rolle i kvinnelig fruktbarhet, utvikling, stamcelledeling og aldringsprosessen.
I mange år ble p53 antatt å være et unikt protein. I 1997 ble det imidlertid funnet to andre proteiner, p63 og p73, som så ut til å være i slekt. Begge disse proteinene spiller en viktig rolle i utviklingen av hud, nervesystemet og reproduksjon av kvinner, og kan også fungere som tumorundertrykkere i visse situasjoner. Videre har det blitt funnet at genet som koder for p53, TP53, kan produsere ni forskjellige former for proteinet.

Søknad

Innen industri og akademia er p53 et sentralt mål for utvikling av terapi mot kreft.I 2015 utviklet minst 114 selskaper aktivt medisiner rettet mot signalveien p53. Ulike tilnærminger har blitt tatt med p53, alt fra bruk av p53 som en tumorundertrykker til p53-aktiverende medisiner designet for å gjenopprette funksjonen til defekt p53 i svulster. Det har også blitt arbeidet med å utvikle en terapi for å blokkere virkningen av MDM2, og dens relative MDMX, for å øke p53-nivåene. Generelt har den vellykkede utviklingen av terapi vært treg. En del av problemet er at p53 er involvert i så mange cellulære prosesser. Å øke effekten kan for eksempel forårsake uønskede bivirkninger. I tillegg til terapi blir det utviklet blodscreeningsteknikker for å oppdage eventuell utslipp av proteinet før en fullvokst svulst har dukket opp. Dette er en del av en strategi for å redde p53 for å utslette kreft før den kan bli fullt etablert.